早期序貫RFA結(jié)合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者臨床觀察

陳　彬　李德周寧波市第二醫(yī)院肝病科，浙江寧波　315000

早期序貫RFA結(jié)合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者臨床觀察

陳彬李德周
寧波市第二醫(yī)院肝病科，浙江寧波315000

目的探討早期序貫RFA結(jié)合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的效果。 方法選取我院2010年1月～2014年1月在我院就診，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者80例為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，所有患者在保肝止痛的基礎(chǔ)上給予TACE治療，對照組患者治療后10 d內(nèi)完成RFA治療，觀察組患者在行TACE治療后1個月內(nèi)完成序貫RFA治療。檢測CD3+、CD4+和CD8+表達情況，在術(shù)前和術(shù)后6個月進行療效判定，記錄兩組患者的血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能和不適癥狀的發(fā)生情況。結(jié)果觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對照組，但ECOG評分和Chi1d-Pugh分級（A/B）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+/CD8+T比例均升高，CD3+CD8+T比例均下降，但觀察組的改善情況明顯優(yōu)于同期的對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、發(fā)燒，心肌酶升高，轉(zhuǎn)氨酶升高和TBi1升高的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過相應(yīng)治療后，不適癥狀在2周內(nèi)消失。觀察組臨床有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論采用早期序貫RFA結(jié)合TACE是一種針對合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治療措施，可以提高患者腫瘤控制率，延長患者的生存期，值得臨床推廣。

早期序貫；射頻消融術(shù)；肝動脈化療栓塞術(shù)；伴乙型肝炎肝硬化的大肝癌

[Abstract]Objective To exp1ore the effect of ear1y sequentia1 RFA combined with TACE in the treatment of patients with cirrhosis of 1iver cirrhosis.Methods Se1ected 80 patients with hepatitis B cirrhosis 1arge 1iver cancer from January 2010 to January 2014 in our hospita1，this study inc1uded in the standard combination as the research objects，they were random1y divided into contro1 group and observation group.A11 patients treated with TACE treatment on the basis of protecting 1iver pain，within 10 days after the treatment of patients in the contro1 group comp1eted RFA therapy，the observation group patients undergone transcatheter arteria1 chemoembo1ization in the treatment of 1 month after comp1ete RFA.The CD3+，CD4+and CD8+expression in preoperative were detected and postoperative 6 months after treatment to determine efficacy，occurrence of two groups of patients with routine b1ood test，1iver function and rena1 function，b1ood coagu1ation function and symptoms were recorded.Results The 1eve1 of AFP in the observation group was significant1y 1ower than that of the contro1 group，but there was no difference between ECOG and Chi1d-Pugh（A/B），and it was not statistica11y significant（P＞0.05）.The rate of CD3+CD4+T and CD4+/CD8+T of the two groups were increased，the proportion of CD3+CD8+T was decreased，but the change of the observation group was significant1y higher than that of the contro1 group at the same time，the difference was statistica11y significant（P＜0.05）.The two groups of patients with nausea and vomiting，fever，myocardia1 enzymes and TBi1 increased the proportion of patients with no difference （P＞0.05），after the appropriate treatment，symptoms of discomfort disappeared in 2 weeks.The c1inica1 efficiency of the observation group was significant1y higher than that of the contro1 group，the difference was statistica11y significant （P＜0.05）.Conclusion RFA combined with TACE is an effective method for the treatment of 1arge hepatoce11u1ar carcinoma with cirrhosis.It can improve the tumor contro1 rate and pro1ong the surviva1 time of patients.It is worthy of c1inica1 promotion.

[Key words]Ear1y sequentia1；Radio frequency ab1ation；Hepatic arteria1 chemoembo1ization；Large 1iver cancer with hepatitis B cirrhosis

原發(fā)性肝癌（primary 1iver cancer，PLC）的發(fā)病率高，惡化速度快，進展迅速，據(jù)相關(guān)資料顯示，2008年全球新增的肝癌患者達到75萬，而死亡率高達93.33%，已嚴(yán)重威脅到人類的生命安全［1］。在我國，超過80%的PLC患者存在肝硬化現(xiàn)象，而約60%的肝硬化患者伴有乙型肝炎，導(dǎo)致75%～80%的患者不能進行手術(shù)切除而失去最佳治療方案。因此非手術(shù)方法受到臨床的廣泛關(guān)注，常規(guī)的放化療對肝癌細胞的損傷率極低，且會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，降低患者的生存質(zhì)量［2，3］。射頻消融術(shù)（radio frequeney ab1ation，RFA）通過區(qū)域、節(jié)段性治療的方式抵抗腫瘤擴散，在小肝癌的治療上可達到與手術(shù)切除相同的根治效果［4］。而肝動脈化療栓塞術(shù)（transarteria1 chemoemboization，TACE）已成熟應(yīng)用于各期肝癌的治療，具有療效好，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少的優(yōu)勢，但其遠期效果不佳［5］。因此，本研究旨在研究早期序貫RFA結(jié)合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2010年1月～2014年1月在我院就診，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌80例患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各40例。所有患者均對本研究知情并自愿參與，對照組年齡（58.62±12.78）歲，男23例，女17例，觀察組年齡（62.46±13.51）歲，男27例，女13例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組一般資料比較（±s）

表1　兩組一般資料比較（±s）

組別　n對照組觀察組t/χ2值P值年齡（歲）　病程（年）　并發(fā)癥［n（%）］高血壓　高血脂　高血糖40 40 58.62±12.78 62.46±13.51 0.5324 0.2980 3.25±1.28 3.49±1.37 0.4616 0.3228 8（20.00）6（15.00）0.3463 0.556 5（12.50）2（5.00）1.4090 0.235 3（7.50）4（10.00）0.1566 0.692

1.2診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者診治均依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部制定的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［6］。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)①合并乙型肝炎肝硬化；②存在5～10 cm之間的大肝癌結(jié)節(jié)；③不適合進行手術(shù)治療；④清楚治療方案，并簽字確認；

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾??；②存在消化道出血癥狀；③進行過手術(shù)切除及近期放化療；④不能定期進行隨訪和復(fù)查；⑤存在RFA和TACE禁忌證；

1.3治療方法

所有患者在進行保肝止痛的基礎(chǔ)上給予治療，對照組患者給予TACE治療，觀察組患者給予TACE治療后，在10 d內(nèi)完成RFA治療。

1.3.1儀器設(shè)備 GE公司Innova血管數(shù)字減影機；GE公司大口徑CT定位機；南京億高公司ECO-100型多功能微波治療儀；

1.3.2TACE治療采用Se1dinger技術(shù)進行肝動脈選擇性造影，以判斷腫瘤的部位和性質(zhì)，供血動脈的情況。經(jīng)動脈DSA檢測后選擇插管，向腫瘤的功血動脈注入化療藥物、超化碘油和明膠顆粒進行栓塞化療。1.3.3 RFA治療在Simens Emotion 16CT機指引下，通過經(jīng)皮途徑，確定病灶部位特點，利用PITA1500型射頻治療儀進行RFA治療，若病灶部位多則需對未消融的部位進行再次RFA治療。

1.4檢測指標(biāo)

采用特異性抗體標(biāo)記的FISH技術(shù)檢測兩組患者的T細胞亞群變化，取50 μL抗凝血加入抗體（CD3+、CD4+、CD8+，美國BD公司產(chǎn)品）混勻之后常溫避光反應(yīng)15 min，加入RIPA細胞裂解液（碧云天公司產(chǎn)品）1.5 mL，混勻室溫避光反應(yīng)15 min，1500 rpm離心5 min，棄去上清液，加1.5 mL PBS，再次混合均勻離心，棄去上清液，進行流式分析。

采用ELISA法測量甲胎蛋白（AFP）水平，ELISA法試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明進行。

在術(shù)前和術(shù)后6個月利用超聲、CT等手段檢測腫瘤的縮小、壞死和和血流供應(yīng)情況，并參照《肝癌綜合性介入治療規(guī)范》［7］進行療效判定，主要療效指標(biāo)包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）和疾病穩(wěn)定（SD）。其中完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續(xù)時間＞4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑減?。?0%，持續(xù)時間＞4周；病情穩(wěn)定（SD）：4周后病情無顯著變化；病情進展（PD）：腫瘤直徑增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，分別記錄兩組患者的血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能和不適癥狀的發(fā)生情況。

1.5評價指標(biāo)［8，9］

1.5.1ECOG評分標(biāo)準(zhǔn) ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)0～5分，其中0分表示活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。1分表示能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。2分表示能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。3分表示生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4分表示臥床不起，生活不能自理。5分表示死亡。

1.5.2Child-Pugh分級 A級：5～6分，手術(shù)危險度小，預(yù)后最好，1～2年存活率100%～85%；B級：7～9分，手術(shù)危險度中等，1～2年存活率80%～60%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者的AFP水平、ECOG評分和Child-Pugh分級比較

治療前，兩組患者在AFP水平、ECOG評分和Chi1d-Pugh分級方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對照組，但ECOG評分和Chi1d-Pugh分級（A/B）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組AFP水平、ECOG評分和Chiid-Pugh分級比較

2.2兩組患者的T淋巴細胞亞群的變化情況比較

治療前，兩組患者的CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+T/CD8+T水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2周，兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+T/CD8+T比例均升高，CD3+/CD8+T比例均下降，且觀察組的變化水平明顯大于同期的對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組患者的T淋巴細胞亞群的變化情況比較（±s）

表3　兩組患者的T淋巴細胞亞群的變化情況比較（±s）

指標(biāo)　n對照組觀察組t值P值CD3+CD4+T（%）治療前　治療后2周CD3+CD8+T（%）治療前　治療后2周CD4+/CD8+T治療前　治療后2周40 40 51.37±4.37 50.25±5.26 1.036 0.152 53.42±4.17 57.21±3.69 3.3979 0.001 40.57±3.44 39.39±3.34 1.5565 0.062 30.31±5.95 25.42±4.56 2.4323 0.009 1.29±0.38 1.27±0.36 0.2416 0.405 1.76±0.11 2.25±0.16 2.4114 0.009

2.3兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4兩組患者的不良反應(yīng)情況比較

治療后，兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、低燒、心肌酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和TBi1升高的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過相應(yīng)治療后，不適癥狀在2周左右消失。見表5。

3　討論

隨著人類預(yù)期壽命的延長，老齡化程度的加速，癌癥的治療已成為醫(yī)療衛(wèi)生體系面臨的突出問題，而由此產(chǎn)生的診治和護理消耗給家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。原發(fā)肝癌患者具有生存期短、療效欠佳和存活率低的特點。雖然治療方法層出不窮，但肝癌仍屬于死亡率較高的惡性腫瘤，其在早期即可侵染門靜脈，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，即使進行手術(shù)切除，其復(fù)發(fā)率仍高達80%［9］。而對于合并乙型肝炎肝硬化的患者，其殘余肝內(nèi)發(fā)生原發(fā)腫瘤的機率更高。在臨床中，當(dāng)很多肝癌患者在被診斷為肝癌時，就已失去手術(shù)機會；也有患者全身情況不耐受肝癌切除手術(shù)；運用射頻消融術(shù)（RFA）治療，為不能手術(shù)治療肝癌患者提供新的治療機會。CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療中，針對肝癌患者，由于其生物組織的細胞內(nèi)外液體中，含有大量帶電鈉離子、鉀離子以及氯離子，在交變電場作用下帶電粒子將會產(chǎn)生振動，產(chǎn)生熱量，使癌組織細胞產(chǎn)生熱凝固性變性、壞死，殺滅腫瘤［10，11］。RFA治療肝癌對患者全身影響小，同時可降低并發(fā)癥，提升其機體免疫力，臨床治療安全性高。CT引導(dǎo)下，可以精確定位肝癌病癥，同時行射頻消融術(shù)治療，可以取得近似手術(shù)切除的效果，不僅臨床治療創(chuàng)傷小，患者恢復(fù)快，也較容易為患者接受。

目前，對于伴有乙型肝炎肝硬化的肝癌患者其最佳的治療方式即是介入療法［12］。RFA是在CT引導(dǎo)下，選擇性的作用于肝臟病變部位，利用高溫將該處脫水和凝固，使其形成液化灶。對于＜3～5 cm的肝癌單次RFA后病灶部位的壞死率在80%～90%，＞5 cm組織壞死率在48%左右，尤其對于伴有乙型肝炎肝硬化的患者，其肝臟顯微組織增多，癌組織周圍被致密的，導(dǎo)電差的纖維組織包裹，散發(fā)能力減弱，可以產(chǎn)生烤箱效應(yīng)，增加細胞的壞死率［13-15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐、低燒、轉(zhuǎn)氨酶升高和TBi1升高不良反應(yīng)癥狀的比例低于對照組，但是兩組比較并無顯著性差異（P＞0.05）。而TACE已成為公認的有效治療方法，并成為進行二期手術(shù)患者的有效輔助手段。相關(guān)研究表明，TACE術(shù)后正常肝臟的功血減少34%，而肝癌組織的血供降低92%～95%。由于不同治療方法均存在各自的優(yōu)缺點，聯(lián)合治療可以彌補相互的不足，達到加和的作用效果，但對于在什么時間聯(lián)合才會達到理想效果已成為臨床研究的熱點問題［16］。

表4　兩組臨床療效比較［n（%）］

表5　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

近幾年，TACE介入治療聯(lián)合射頻消融治療逐漸廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床治療中，該治療方法能夠使藥物直接進入患者肝癌病灶區(qū)域，使瘤體的藥物濃度在較長的時間內(nèi)比其他部位的藥物濃度高出十幾倍，從而提高治療效果，減少化療藥物的使用，同時降低化療藥物的毒副作用，從而起到較好的治療效果。肝癌主要通過人體支氣管動脈汲取營養(yǎng)物質(zhì)，所以在臨床治療的過程中，如果能夠把患者的病灶血管阻斷，能夠切斷患者肝癌氧氣、營養(yǎng)等物質(zhì)的供給，以便能夠達到抑制腫瘤細胞的作用［17，18］。TACE加AFP治療就是通過這種作用機理對肝癌細胞進行阻斷，從而起到較好的縮小瘤體作用，進而阻斷動脈瘤體的形成，這種治療方式能夠避免肝癌治療中熱消融過程中出現(xiàn)的血流動力學(xué)對患者產(chǎn)生的熱量損失的影響，提高治療效果［19］。

本組結(jié)果顯示治療后患者的腫瘤明顯減少，提示這種治療方法能夠破壞腫瘤供血管，從而起到控制腫瘤細胞擴散、轉(zhuǎn)移的目的；本研究結(jié)果表明，觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對照組，但ECOG評分和Chi1d-Pugh分級（A/B）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+/CD8+T比例均升高，CD3+CD8+T比例下降，觀察組的改變水平明顯大于同期的對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

進行射頻微波治療后會刺激機體的免疫應(yīng)答，促進病灶部位免疫細胞增殖，免疫反應(yīng)增強。而TACE治療后血液循環(huán)速度變慢，短時間內(nèi)T淋巴細胞亞群的比例不會發(fā)生顯著的改變［20］。兩組患者表現(xiàn)出的不良反應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)治療后，不適癥狀均在2周左右消失或緩解。但觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，采用早期序貫RFA結(jié)合TACE是一種針對合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治療措施，可以提高患者腫瘤控制率，改善患者的免疫抑制狀態(tài)，值得臨床推廣。

［1］Gao J，Xie L，Yang WS，et a1.Risk factors of hepatoce11u-1ar carcinomacurrent status and perspectives［J］.Asian Pac J Prev，2012，13（22）：743-752.

［2］周澤健，莊文行，李偉科，等.動脈栓塞化療聯(lián)合微波消融治療肝癌的臨床研究［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，30（11）：2543-2545.

［3］孟慶雯，李勇，胡寶山，等.經(jīng)肝動脈化療栓塞與射頻消融和無水乙醇注入對大肝癌的療效評價及預(yù)后分析［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22（3）：646-649.

［4］Liu C，Liang P，Liu F，et a1.MWA combinend with TACE as a combined therapy for unresectab1e 1arge-sized hepotoce11uar carcinoma［J］.Int J Hyperthermia，2011，27（7）：654-662.

［5］胡元清.經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［D］.吉林大學(xué)，2011.

［6］中華人民共和國衛(wèi)生部（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2011］121號）.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（10）：929-946.

［7］Sanchez H，Van Sonnernberg ED，Agostine H，et a1.Percutaneoustissue ab1ation by radiofrequency therm a1energy as apre1iminary to tumor ab1ation［J］.Minitn Invasive Ther，1993，2（5）：299-305.

［8］李仕來.肝細胞癌根治性切除術(shù)后TACE治療的臨床價值及其相關(guān)因素分析［D］.廣西醫(yī)科大學(xué)，2014.

［9］Gunay Y，Gu1er N，Akyyi1diz M，et a1.Management of patients with recurrent hepatoce11u1ar carcinoma fo11owing 1iving donor 1iver transp1antation：A sing1e center experience［J］.Gu1f J Onco1og，2014，1（15）：12-18.

［10］孫巍，丁曉燕，陳京龍，等.肝動脈化療栓塞術(shù)早期序貫經(jīng)皮射頻消融術(shù)在合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌中的療效和安全性分析［J］.中國肝臟病雜志，2014，6 （4）：32-38.

［11］賀淑嬌.肝動脈栓塞聯(lián)合經(jīng)皮微波消融治療干細胞癌的研究［D］.南京醫(yī)科大學(xué)，2014.

［12］王瑜，馬寬生，陳健，等.RFA聯(lián)合TACE治療合并肝硬化的早期肝細胞肝癌的療效研究［J］.局解手術(shù)學(xué)雜志，2015，20（3）：273-276.

［13］羅小軍，鄧和軍，沈艾，等.射頻消融聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2016，11（4）：72-73.

［14］王占龍.TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的安全性和臨床療效研究［J］.中外醫(yī)療，2016，35（1）：126-127，130.

［15］宋來成，張連業(yè)，苗秀英，等.健脾化痰法聯(lián)合肝動脈導(dǎo)管化療栓塞序貫射頻消融治療大肝癌的臨床研究［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，15（6）：634-637.

［16］倪嘉延，劉姍姍，許林鋒，等.原發(fā)性肝癌TACE與RFA聯(lián)合治療臨床研究的Meta分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2013，20（18）：1441-1445.

［17］徐永茂，徐冬云，張南征，等.TACE聯(lián)合PMCT序貫自身腫瘤疫苗與免疫效應(yīng)細胞治療大肝癌臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2013，20（24）：1928-1932.

［18］陳付文，鄭春生，黃柿兵，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療大肝癌的臨床觀察［J］.介入放射學(xué)雜志，2015，24（8）：684-687.

［19］崔海濤，趙紅梅，吳艷萍，等.TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌的臨床效果觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2015，5（19）：130-131.

［20］左新華，高萍.DC-CIK免疫療法聯(lián)合TACE、RFA治療原發(fā)性肝癌的療效評估［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22 （4）：385-388，391.

Clinical observation of early sequential RFA combined with TACE in the treatment of large liver cancer patients with hepatitis B cirrhosis

CHEN Bin LI Dezhou
Department of Liver Disease，the Second Hospita1 of Ningbo City，Ningbo315000，China

R735.7

B

1673-9701（2016）16-0088-04

浙江省寧波市自然科學(xué)基金（2012A610247）

2016-02-25）