老年人抗凝及抗血小板治療與監(jiān)測

王吉　駱雷鳴

?

老年人抗凝及抗血小板治療與監(jiān)測

王吉駱雷鳴

王吉　教授

中國≥60歲的老年人已達(dá)2.12億,預(yù)測2050年將達(dá)4.8億。老年人多患有動(dòng)脈粥樣硬化,血管舒縮功能不良和凝血機(jī)制障礙?？鼓欠乐戊o脈血栓、老年房顫以及血管介入圍手術(shù)期用藥的首選,而抗血小板則是防治動(dòng)脈血栓的主導(dǎo)[1]。血小板反應(yīng)的多樣性及抗凝、抗血小板藥物的抵抗,加上老年患者常伴有多系統(tǒng)疾病,影響藥物吸收與代謝,導(dǎo)致老年人用藥更為復(fù)雜。因此熟悉老年人常用抗凝抗血小板藥物,對降低心腦血管疾病發(fā)病率及減少并發(fā)癥意義非常重大。

1　抗凝藥物

老年人是心房顫動(dòng)(房顫)及血栓栓塞事件的高危人群,房顫時(shí)伴隨著凝血因子水平升高、血小板活性增高及內(nèi)皮功能損害等高凝狀態(tài),明顯增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn),但口服抗凝藥的同時(shí)能增加出血風(fēng)險(xiǎn),年齡≥75歲更是出血獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,抗凝治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[2-3]?？鼓幬锟珊唵畏殖赡搁g接抑制劑和凝血酶直接抑制劑。

1.1凝血酶間接抑制劑主要通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血酶滅活或抑制凝血酶生成而達(dá)到抗凝作用。包括普通肝素、低分子肝素及華法林等。

1.1.1普通肝素、低分子肝素:普通肝素主要是通過增強(qiáng)血漿中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的活性,進(jìn)而抑制凝血酶及其他凝血因子。常用普通肝素有肝素鈉和肝素鈣2種制劑,直接靜脈注射可立即起效,皮下注射在20～60 min內(nèi)起效,3～4 h后凝血時(shí)間恢復(fù)正常。出血為治療中最常見和最主要的并發(fā)癥,老年、心功能不全、肺功能不良等有一定影響。血小板減少(HIT)常發(fā)生于應(yīng)用普通肝素2 d至2周。腎功能不全患者不需減量,要嚴(yán)密監(jiān)測APTT并保持在正常值2倍左右以及活化凝血時(shí)間(ACT)在480～600 s之間,魚精蛋白中和肝素后,應(yīng)使ACT恢復(fù)到80～120 s,對高危人群應(yīng)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)[1]。

低分子肝素(LMWH)是肝素的有效片段,對凝血因子Ⅹa的抑制作用強(qiáng)于抗凝血酶活性,對血小板聚集功能的影響較普通肝素小,較少發(fā)生出血并發(fā)癥,半衰期長達(dá)3～5 h。依諾肝素通過與ATⅢ結(jié)合,催化滅活凝血因子Ⅱa、Xa、IXa、XIa和XⅡa,其中主要通過抑制Xa發(fā)揮抗凝作用;人工合成的磺達(dá)肝癸鈉,增強(qiáng)了(大約300倍)ATⅢ對因子Xa原來的中和活性,不影響活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、活化凝血時(shí)間(ACT)、凝血酶原時(shí)間(PT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),也不影響出血時(shí)間或纖溶活性。LMWH安全性較好,常無需嚴(yán)密監(jiān)測,用量過大亦導(dǎo)致出血,必要時(shí)監(jiān)測Ⅹa;LMWH主要通過腎臟排泄,老年人應(yīng)在一定程度上監(jiān)測肌酐清除率[4]。

1.1.2香豆素類口服抗凝藥:華法林(warfarin)是維生素K拮抗劑,干擾肝臟合成依賴于維生素 K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,從而抑制血液凝固?？鼓饔脮r(shí)間一般發(fā)生在服藥后24 h內(nèi),抗凝峰值為72～96 h,因而華法林不能單獨(dú)應(yīng)用于急性抗栓治療,停藥后凝血功能的恢復(fù)也需數(shù)日,INR通常維持在2～3之間并穩(wěn)定后每月監(jiān)測1次,老年人INR維持在1.6～2.5較為安全有效[5]。許多食物和藥物對華法林有干擾,個(gè)體差異大,導(dǎo)致華法林“治療窗窄”,西酞普蘭、恩他卡朋和舍曲林等有增強(qiáng)作用,巰唑嘌呤、利巴韋林和曲唑酮等有抑制作用,血小板抑制劑與華法林有協(xié)同作用。

1.2凝血酶直接抑制劑(direct thrombin inhibitors,DTIs)DTIs包括直接作用于凝血酶的活性部位以及同時(shí)作用于凝血酶的活性部位和底物識別部位2類藥物。

1.2.1利伐沙班(rivaroxaban):口服吸收好,生物利用度60%～80%,結(jié)合Xa因子的活性部位緊密、可逆、抑制作用強(qiáng),起效時(shí)間2.5～4 h,半衰期5～9 h。對PT、APTT和抗Xa因子試驗(yàn)(Heptest)有劑量依賴性,但不推薦用于評估利伐沙班的藥效,目前尚無校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。利伐沙班經(jīng)肝和腎清除,部分經(jīng)CY3A4代謝,也是P糖蛋白的底物。肌酐清除率為15～29 ml/min時(shí)慎用,<15 ml/min時(shí)禁用。不推薦利伐沙班與其他抗凝劑聯(lián)合應(yīng)用,與抗血小板藥、非甾體抗炎藥物等一起應(yīng)用時(shí)要慎重[6]。

1.2.2達(dá)比加群酯(dabigatran):屬于新型人工合成的非肽類凝血酶抑制劑,酸性環(huán)境吸收后,很快轉(zhuǎn)變成達(dá)比加群,生物利用度僅5%～6%,起效時(shí)間2 h。通過競爭可逆性地與凝血酶特異性位點(diǎn)結(jié)合,抑制纖維蛋白原裂解、血栓形成,抑制游離的、結(jié)合的凝血酶,以及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集,一次給藥半衰期為8 h,連續(xù)給藥達(dá)17 h。達(dá)比加群酯是P糖蛋白的底物,與其他P糖蛋白抑制劑或非甾體抗炎藥物合用時(shí),會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。無需常規(guī)檢測其抗凝作用,必要時(shí)測量APTT和血漿達(dá)比加群水平濃度[7]。主要經(jīng)腎臟原形代謝(80%),糞便排泄6%,注意治療期間的肝損害,中等腎功能損害時(shí)減量,明顯腎功能損害時(shí)禁忌,老年患者(>75歲)或中度腎損害者,至少每年復(fù)查1次腎功能。

1.2.3阿加曲班(argatroban)：是人工合成的直接凝血酶抑制劑,極低濃度時(shí)即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集?？赡妗⑵鹦Э?無需其他輔助因子參與,停藥后很快恢復(fù),即使過量也能很快自然恢復(fù)凝血功能,停藥后APTT在2～4 h內(nèi)恢復(fù)到正常,半衰期39～51 min,不受年齡、性別和腎功能的影響,聯(lián)合用藥不需調(diào)整劑量[8]。不良反應(yīng)常見的有噯氣、嘔吐、食欲減退、腹痛等。主要通過肝臟清除,適用于腎功能損傷及依賴血液透析的終末期腎病患者。阿加曲班因價(jià)格較高影響了它的臨床應(yīng)用。

1.2.4比伐盧定(bivalirudin)：是合成的20肽水蛭素衍生物,與血栓上和游離凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外圍識別位點(diǎn)特異性的結(jié)合,作用短暫且可逆,出血的發(fā)生率較低,半衰期為35～40 min,作用很快消失[9]。比伐盧定可延長劑量和濃度依賴的ACT、APTT、凝血酶時(shí)間(TT)和PT,但不會(huì)影響正常的血小板功能?？砂踩珣?yīng)用于腎功能不全者,能夠顯著降低出血并發(fā)癥。臨床上多用于冠脈介入治療及冠脈介入時(shí)腔內(nèi)治療及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、血栓綜合征的治療等。

2　抗血小板聚集藥物

抗血小板治療有助于減少老年人心腦血管臨床不良事件的發(fā)生?？寡“逅幬锟赏ㄟ^不同途徑阻斷血小板的活化和聚集,臨床常用的主要有環(huán)氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷受體拮抗劑、血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑以及其他幾種新型抗血小板藥物[10]。具體作用機(jī)制已有付士輝[11]另行撰寫專題稿件。

3　抗凝、抗血小板藥物的安全性監(jiān)測

隨著抗凝、抗血小板藥物的廣泛應(yīng)用和聯(lián)合用藥,不良反應(yīng)隨之增加,最常見的是出血。臨床常檢測APTT、PT、TT、FIB、vWF、Anti-Xa、Anti-Ⅱa、TFPI、PLT、Hb、Fbg、D-D等分析機(jī)體凝血功能。服用新型口服抗凝藥均需每年評估腎功能,中度以上腎功能不全的患者應(yīng)更為頻繁,不推薦用于嚴(yán)重腎功能不全的患者[12-19]。針對血小板基因多態(tài)性CYP2C19基因型檢測有一定局限性,可對存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者聯(lián)合進(jìn)行傳統(tǒng)光電比濁法和新型快速血小板功能檢測。血栓彈力圖(TEG)在預(yù)示出血傾向中的精確率(87%)高于活化的凝血時(shí)間(30%)和凝血圖(51%),其結(jié)果受血小板功能、凝血因子、天然抗凝因子和纖溶影響[20]。VerifyNow快速血小板功能分析儀敏感性及特異性較好,獲得結(jié)果快(1 min),可床旁監(jiān)測。測量血小板收縮力(PCF)提供了纖維蛋白/細(xì)胞網(wǎng)物理結(jié)構(gòu)的一個(gè)量度[21]。由于各種檢測方法均存在一定缺陷,而老年人疾病多,藥品使用繁多，因此更需要在遵循指南和了解循證依據(jù)的基礎(chǔ)上,充分做好藥物療效和安全性的綜合評價(jià),實(shí)施個(gè)體化的治療方案,獲得最大化的臨床獲益。

[1]黃從新,張澍,黃德嘉,等. 心房顫動(dòng):目前的認(rèn)識和治療建議-2015[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2015,29(5):377-434.

[2]Camm AJ, Pinto FJ, Hankey GJ, et al.Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and atrial fibrillation guidelines in practice: barriers to and strategies for optimal implementation [J].Europace,2015,17(7):1007-1017.

[3]惠杰,劉丹. 老年快速性房性心律失常處理原則[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2014,28(12):977-980.

[4]Jolly SS,Faxon DP,Fox KA,et al.Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes treated with glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors or thienopyridines: results from the OASIS 5(Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) trial[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(5):468-476.

[5]胡大一,郭藝芳.心房顫動(dòng)抗凝治療中國專家共識[J].心腦血管病防治,2012,12(3):173-177.

[6]Ramos-Esquivel A.Monitoring anticoagulant therapy with new oral agents [J].World J Methodol,2015,5(4):212-215.

[7]Vílchez JA, Gallego P, Lip GY.Safety of new oral anticoagulant drugs: a perspective [J].Ther Adv Drug Saf, 2014,5(1):8-20.

[8]Rssig L,Genth-Zotz S,Rau M,et al.Argatroban for elective percutaneous coronary intervention: the ARG E04 multi-center study[J].Int J Cardiol, 2011,148:214-219.

[9]Singh D, Gupta K, Vacek JL.Anticoagulation and antiplatelet therapy in acute coronary syndromes [J].Cleve Clin J Med,2014,81(2):103-114.

[10]中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志,2011,39:579-616.

[11]付士輝.老年冠心病患者抗血小板藥物治療進(jìn)展[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2016，30(3):184-188

[12]Augereau C, Couaillac JP, Fonfrède M, et al.Evaluation of the AFSSAPS clinical practice guidelines on prevention and treatment of thrombo-embolic disease in medicine (2009),in comparison with those of the American College of Chest Physicians (ACCP 2008) with the help of the AGREE tool[J].Ann Biol Clin (Paris),2011,69(3):357-362.

[13]Davì G, Santilli F, Vazzana N. Thromboxane receptors antagonists and/or synthase inhibitors[J].Handb Exp Pharmacol, 2012,210:261-286.

[14]王姣,張雅慧,焦波,等. P2Y1嘌呤受體在心血管系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].生命的化學(xué)，2014,34(1):115-118.

[15]Pandit A, Aryal MR, Aryal Pandit A,et al.Cangrelor versus clopidogrel in percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis [J].Euro Intervention，2014,9(11):1350-1358.

[16]Parodi G, Storey RF.Dyspnoea management in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor [J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2015,4(6):555-560.

[17]John J, Koshy SK.Current oral antiplatelets: focus update on prasugrel[J].J Am Board Fam Med, 2012,25(3):343-349.

[18]El-Ajouz S,Ray D, Allsopp RC,et al.Molecular basis of selective antagonism of the P2X1 receptor for ATP by NF449 and suramin: contribution of basic amino acids in the cysteine-rich loop [J].Br J Pharmacol,2012,165(2):390-400.

[19]Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E,et al.Efficacy and safety of vorapaxar as approved for clinical use in the United States[J].J Am Heart Assoc,2015,4(3):e001505.

[20]陳冠伊, 歐陽錫林,吳靖輝,等. 血栓彈力圖與常規(guī)凝血四項(xiàng)評價(jià)臨床患者凝血功能的對比研究[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2015,23(2):546-551.

[21]王婧,袁晉青.血小板功能檢測與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展, 2012,33(6):709-713.

100048北京市,中國人民解放軍海軍總醫(yī)院干部保健科

R 543.31

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.005

2016-01-15)