左室心肌致密化不全的臨床診斷現(xiàn)狀

周紅梅　林雪　丁海艷　趙錫海　方理剛　方全

?

·講座與綜述·

左室心肌致密化不全的臨床診斷現(xiàn)狀

周紅梅林雪丁海艷趙錫海方理剛方全

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction, LVNC)是一種與遺傳相關的心肌病,又稱海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài),通常左心室受累多見,少數(shù)可累及右心室。LVNC的人群發(fā)病率為0.014%～0.3%[1-3]。該疾病可孤立存在,或與其他先天性心臟畸形并存,充血性心力衰竭、心律失常和血栓形成及栓塞事件是三大常見并發(fā)癥,也是主要致死原因。LVNC的誘因及發(fā)病機制不明,臨床癥狀不典型,輕者無癥狀，重者可發(fā)生心源性猝死,治療缺乏特異性,預后個體差異較大。

LVNC的臨床診斷主要依賴于心臟超聲和心臟磁共振(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)的形態(tài)學檢查,其診斷標準仍存在一定的爭議[4],尚缺乏心肌組織學特征的評價以及缺乏基因學、病理學等生物學標記衡量指標。本文從LVNC的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)有診斷原則及診斷爭議進行綜述。

1　LVNC病因及發(fā)病機制

心肌致密化不全的病因及其發(fā)病機制尚不完全清楚,可能涉及胚胎發(fā)育、基因遺傳變異、微循環(huán)障礙以及環(huán)境等多重影響因素[5-10]。本文簡要介紹目前主流的胚胎發(fā)育學說和基因遺傳學的學說。

1.1胚胎發(fā)育異常假說正常人體胚胎發(fā)育至第5～6周時,心室肌開始出現(xiàn)致密化,其致密化過程是從心外膜向心內膜,從基底部向心尖部。若心肌致密化過程減緩或終止出現(xiàn)在胚胎發(fā)育第8周時,將會導致心腔內隱窩持續(xù)存在,肌小梁發(fā)育異常粗大,而相應區(qū)域的致密心肌減少[5]。Koodzińska等[11]給懷孕8.5 d的小鼠注射維甲酸,其子代小鼠則會發(fā)生心肌致密化不全,從而建立LVNC模型。Niederreither等[12]和 Lin等[13]應用基因工程方法,敲除維甲酸合成基因Raldh2,被敲除基因的小鼠懷孕后所生的子代心臟也會出現(xiàn)致密化不全。這表明,維甲酸的量對心臟胚胎發(fā)育進程具有一定的調節(jié)作用,為“LVNC是胚胎發(fā)育異常”假說提供了直接證據(jù)。

1.2遺傳學假說LVNC在人群中可散發(fā)，也可呈家族聚集性,約12%～50%的患者有家族遺傳傾向[5]。在遺傳方式上,LVNC具有顯著的遺傳異質性,X連鎖、常染色體顯性遺傳和母系線粒體遺傳均有報道。研究顯示,與LVNC發(fā)病相關的基因突變有很多,包括MYBPC3、FKBP-12、mtDNA、TAZ/G4 5 DTNA、LMNA、ZASP/LDB3、SCN5A、MYH7、ACTC、TNNT2、11p15、1q43、1p36位點的致病基因、5號染色體長臂(5q)末端缺失等[6-9]。在上述眾多的LVNC相關基因突變中,參與編碼肌節(jié)蛋白相關的基因突變最為常見,而這些突變的基因也見于肥厚型心肌病和擴張型心肌病等[14-15],因此缺乏診斷特異性,這給基于基因學的LVNC診斷帶來一定的困難。

2　臨床表現(xiàn)

LVNC患者臨床癥狀多樣化,從無癥狀到進行性心衰,甚至心源性猝死。男女均可發(fā)病,從胎兒到老年各年齡組均有發(fā)病。早期可以無癥狀持續(xù)多年,Ritter等[16]研究表明從出現(xiàn)癥狀到確診平均需要3.5年。進行性心衰、心律失常及血栓事件是最主要的三大臨床癥狀,也是最主要的就診原因?；颊咧髟V癥狀不典型,如胸悶、胸痛、心悸、乏力等。

心功能不全是最常見臨床癥狀,也是患者最常見的就診原因,>50%患者出現(xiàn)心功能障礙,其中大約84%的患者有左室收縮功能減低[1,5,17]。心功能障礙的原因可能與增多的非致密化心肌、心肌微循環(huán)異常、心肌纖維化有關[1]。

心律失常是LVNC患者普遍出現(xiàn)的臨床癥狀,其中約25%的成年患者出現(xiàn)房顫[2,16-17],47%的患者出現(xiàn)室性心律失常[1],猝死患者中>50%死于惡性室性心律失常[1,16]。其他常見的心律失常有左束支傳導阻滯、右束支傳導阻滯等[18-19]。St?llberger等[1,20]研究發(fā)現(xiàn)約90%的患者出現(xiàn)非特異性心電圖改變。其心律失常的機制可能與肌小梁及其分支呈不規(guī)則分枝狀連接,導致心肌電生理不穩(wěn)定有關[14]。

血栓事件的發(fā)生率,各醫(yī)學中心報道不一致,從0～38%[20-22],心腔內、腦血管、肺血管以及腸系膜血管是常見栓塞部位[1, 18]。血栓形成的機制可能是與左心室腔內有多個深陷隱窩及增多的網(wǎng)格狀肌小梁有關,導致血流速度減慢,容易形成附壁血栓,血栓脫落導致體循環(huán)栓塞[1,18]。

心臟功能不全、心律失常和血栓事件與LVNC患者臨床預后有直接的關聯(lián)。

3　診斷標準

目前,LVNC的診斷主要依賴于心臟超聲和心臟磁共振的形態(tài)學檢查。并主要依據(jù)于LVCN疾病的分層特點[5,16,20],即心內膜面有粗大的肌小梁和交錯的深陷隱窩構成的疏松層為非致密層,和變薄的外層心肌稱為致密層;且非致密層心肌厚度與致密層心肌厚度之比作為診斷標準。

3.1心臟超聲診斷標準由于超聲的無創(chuàng)性及簡便易行,臨床廣泛應用于體檢及多種心臟疾病的診斷[23-24]。但目前超聲診斷LVNC無統(tǒng)一標準,不同的醫(yī)學臨床中心運用不同的方法,主要有4種常用診斷原則[25-28],但以Jenni等[26]提出的診斷原則被認為診斷敏感性較高,目前運用較多。

提出學者診斷標準Vienacriteria舒張期末,左心室不同水平的肌小梁基底部至心外膜的間距與肌小梁頂部至心外膜的間距之比值進行定量分析,X/Y≤0.5(X代表肌小梁基底部到心外膜的距離,Y代表小梁頂部至心外膜的距離)Zurichcriteria典型的兩層不同的心肌結構,外層即致密化層較薄,內層即非致密化層較厚,其間可見深陷隱窩。心室收縮末期內層與外層比值>2.0,幼兒為>1.4;病變區(qū)域主要位于心尖部、左心室側壁和下壁;彩色多普勒血流顯像可探及深陷隱窩之間有血流灌注并與心腔交通,而不與冠狀動脈相通;排除其他心臟畸形。Viennacrite-ria從心尖至乳頭肌水平,如有1個平面見到≥3個不與乳頭肌相延續(xù)的粗大肌小梁(肌小梁定義為與心肌回聲相同且與心室收縮同向運動)突出于左心室壁,且周圍存在充滿血流的小梁間隙,即可診斷。Milwaukeecriteria在心室不同水平多切面評估非致密層和致密層心肌,應用左心室短軸中部和心尖部切面以及心尖兩腔、四腔和心尖左室長軸切面識別非致密層和致密層心肌,在左心室短軸舒張末期測量這兩層心肌的厚度,如厚度比值>2可診斷LVNC,此外并存在心室和心肌功能異常。

3.2心臟磁共振診斷標準心臟磁共振成像以其優(yōu)秀的軟組織分辨能力以及從結構到功能的一站式成像特點,現(xiàn)已成為LVNC診斷的“金標準”。目前LVNC磁共振診斷標準主要參考Petersen等[29]和Jacquier等[30]提出的標準,以前者應用較多。

提出學者診斷標準診斷敏感度診斷特異度Petersen左室舒張末期長軸,非致密層心肌厚度與致密層心肌厚度之比>2.3,則診斷LVNC。86.0%99.0%Jacquier舒張末期測量左室肌小梁質量,如超過左心總質量20%,則診斷LVNC。93.7%93.7%

4　診斷爭議

隨著臨床研究的深入,現(xiàn)有的LVNC的診斷標準面臨一定的挑戰(zhàn)。甚至有報道在健康人群中約6%的受檢者磁共振表現(xiàn)符合目前的LVNC診斷標準[33]。而關于LVNC真正的流行病學發(fā)病率并不清楚,關于發(fā)病率的報道從2000年的0.014%[1],到2007年的0.15%[2],再到2013年的0.3%[3],這種發(fā)病率“快速上升”的勢頭是否真實反映該疾病的流行病學趨勢,還是過度診斷所致,備受爭議。爭議的焦點主要圍繞診斷依據(jù)的成像層面、非致密層心肌厚度與致密層心肌厚度之比的確定、以及如何評價非致密層心肌分布的范圍、全心的累及程度,以及結構改變對功能的影響等[4]。因此,需要重新審視現(xiàn)有的診斷標準。

目前的診斷原則,僅僅是基于心臟超聲和心臟磁共振的形態(tài)學,無心肌組織特征,無心肌運動功能,無生物學診斷內容。Kohli等[31]研究發(fā)現(xiàn),在無心臟疾病的受試者中有8%的人群滿足目前LVNC的超聲診斷標準,因此,提出目前診斷標準過于敏感。在超聲診斷中,關于采集圖像時期,選擇舒張期末還是收縮期末沒有統(tǒng)一標準[25-26]。關于采集圖像的層面,究竟是運用長軸還是短軸,運用兩腔、三腔還是四腔均無固定的標準。這些因素均可引起診斷的不準確性。除這些因素外,在CMR診斷中,關于非致密化心肌的節(jié)段數(shù)量問題尚需完善,Kawel等[32]研究發(fā)現(xiàn)，約43%無心臟疾病受試者有1個節(jié)段滿足LVNC目前CMR標準,而有2個節(jié)段滿足LVNC的CMR診斷標準僅有6%,表明目前的診斷標準有些敏感。

Paterick等[4]分析認為,目前LVNC臨床確診困難的原因包括:(1)欲準確診斷LVNC,需要醫(yī)生對于這一疾病有深刻的理解,且在進行圖像分析前,需要充分理解圖像本身能夠反映的生物學內涵;(2)判斷心肌肌小梁增多的閾值不明確;(3)對非致密化不全形態(tài)學改變與 LVNC心肌病本身之間的聯(lián)系缺乏清晰的認識。同時Paterick等[4]還指出,無論非致密層與致密層的比例是多少,只要心臟結構、收縮和舒張功能正常,就不能被診斷為LVNC。但這些觀點沒有考慮LVNC的基因學、遺傳學、病理學的研究結果,診斷依據(jù)并不完善。

目前,關于LVNC的結構與功能改變的研究越來越多。Frischknecht等[33]研究顯示,LVNC同時存在如下3種特征,即心肌分層(致密層和非致密化層)、有深陷的隱窩、局限性的收縮功能異常,而擴張型心肌病、肥厚型心肌病等其他類型心肌病不同時表現(xiàn)上述3種特征。Peters等[34]發(fā)現(xiàn),當LVNC患者左心室收縮功能正常時,其舒張功能可能已經(jīng)開始下降。Stacey等[35]研究表明,LVNC患者的右室心尖部出現(xiàn)肌小梁增多,被認為與右室功能障礙以及與LVNC的不良事件關系密切。這些研究表明,LVNC除形態(tài)學上區(qū)別于其它心肌疾病的一個顯著特征之外,心肌運動功能也有特征性改變。

LVNC除了結構與功能上特征性改變之外,心肌組織特征也有很多改變,心肌纖維化不同程度的存在,心肌延遲強化(late gadolinium enhancement,LGE)被很多研究用于評價心肌纖維化,且被認為具有預后意義的可靠指標。 Dellegrottaglie等[36]報道一組LVNC數(shù)據(jù)表明,其中44%的研究病例出現(xiàn)LGE,以心室中段的室間隔多見,部分患者心內膜下為彌漫性LGE;Wan等[37]報道顯示40%的LVNC出現(xiàn)LGE,但分布呈多樣性,心內膜、心外膜、心肌間、心肌透壁的大片狀均有;聶明等[38]報道89%的患者出現(xiàn)LGE,以心尖部及室間隔多見。從上述研究可以看出,LVNC病例發(fā)生LGE的比例及部位均無一致性,可能與樣本量太小,檢查時心功能狀態(tài)不一致有關,因此,對LVNC的LGE研究尚需要進一步的深入。

5　臨床預后

LVNC患者臨床預后差異較大,不同的研究有不同的結果,死亡率為1.8%～35.3%[1,23,39-41],心臟移植率為0～13.8%[1,40-41]。研究結果的差異之大,可能與入選的病例樣本量、病情的嚴重程度、有無積極治療等有關。目前,Lofiego等[40]研究發(fā)現(xiàn)紐約心功能Ⅲ/Ⅳ級、持續(xù)性室速、左房擴大是預后的獨立危險因素。

6　總結

目前LVNC的診斷標準的缺點在于主要依賴病變心肌形態(tài)學特征的評價,缺少心肌組織特征、運動功能特點、病理和基因學等影像形態(tài)學之外的相關證據(jù)。造成上述診斷標準上的爭論的根本原因在于對LVNC發(fā)病誘因、發(fā)病機制、病理生理過程、病程發(fā)展規(guī)律以及外在影響因素的認識不足,對心肌的結構和功能本身在LVNC的疾病發(fā)展中的動態(tài)變化信息缺乏了解。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學技術的發(fā)展,對于LVNC全方位的研究,將不斷得到完善,促進對LVNC疾病本身的認識,以便進一步推動預防措施,提高診斷及治療水平。

[1]Oechslin EN, Attenhofer Jost CH, Rojas JR, et al. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis[J]. J Am Coll Cardiol, 2000,36(2):493-500.

[2]St?llberger C, Krugluger W, Winkler-Dworak M, et al. AB0 system and D(Rh o) antigen frequencies in left ventricular hypertrabeculation/noncompaction in relation to cardiac and neuromuscular findings [J]. Int J Cardiol, 2008,130(1):84-86.

[3]Agarwal A, Khandheria BK, Paterick TE, et al. Left ventricular noncompaction in patients with bicuspid aortic valve [J]. J Am Soc Echocardiogr, 2013,26(11):1306-1313.

[4]Paterick TE, Tajik AJ. Left ventricular noncompaction: a diagnostically challenging cardiomyopathy [J]. Circ J, 2012,76(7):1556-1562.

[5]Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM. Noncompaction of the ventricular myocardium [J]. Circulation, 2004,109(24):2965-2971.

[6]Ichida F, Tsubata S, Bowles KR, et al.Novel gene mutations in patients with left ventrieular noneompaction or Barth syndrome [J]. Circulation, 2001,103(9):1256-1263.

[7]Xing Y, Ichida F, Matsuoka T, et al.Genetic analysis in patients with left ventrieular noncompaction and evidence for genetic heterogeneity [J]. Mol Genet Metab, 2006,88(1):71-77.

[8]Sasse-Klaassen S, Probst S, Gerull B, et al.Novel gene locus for autosomal dominant left ventricular noncompaction maps to chromosome 11p15 [J].Circulation, 2004,109(22):2720-2723.

[9]Kanemcto N, Horigome H, Nakayama J, et al.Interstitial 1q43Ⅱ43 deletion with left ventricular noncompaction myocardium [J].Eur J Med Genet,2006,49(3):247-253.

[10]Jenni R, Wyss CA, Oechslin EN, et al. Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction [J]. J Am Coll Cardiol, 2002,39(3):450-454.

[12]Niederreither K, Vermot J, Messaddeq N,et al. Embryonic retinoic acid synthesis is essential for heart morphogenesis in the mouse [J]. Development, 2001,130(11): 1019-1031.

[13]Lin SC, Dollé P, Ryckebüsch L, et al. Endogenous retinoic acid regulates cardiac progenitor differentiation [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010,107(20):9234-9239.

[14]Moric-Janiszewska E, Markiewicz-Loskot G. Genetic heterogeneity of left ventricular noncompaction cardiomyopathy [J]. Clin Cardiol, 2008,31(5):201-204.

[15]Finsterer J. Cardiogenetics, neurogenetics, and pathogenetics of left ventricular hypertrabeculation/noncompaction [J]. Pediatr Cardiol, 2009,30(5):659-681.

[16]Ritter M, Oechslin E, Stitsch G, et al.Isolated noncompaction of the myocardium in adults [J]. Mayo Clin Proc, 1997,72(1):26-31.

[17]Habib G, Charron P, Eicher JC, et al. Isolated left ventricular non-compaction in adults: clinical and echocardiographic features in 105 patients.Results from a French registry [J]. Eur J Heart Fail, 2011,13(2):177-185.

[18]丁仲如,黃國明,王洪,等. 高致死性心肌致密化不全一家系報道[J]. 中華心血管病雜志, 2012,40(4):323-326.

[19]冀晉,方理剛. 心肌致密化不全研究進展[J]. 中國心血管雜志, 2013,18(1):69-72.

[20]Ichida F, Hamamichi Y, Miyawaki T, et al. Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium: long-term clinical course, hemodynamic properties, and genetic background [J]. J Am Coll Cardiol, 1999,34(1):233-240.

[21]Pignatelli RH, McMahon CJ, Dreyer WJ, et al. Clinical characterization of left ventricular noncompaction in children: a relatively common form of cardiomyopathy [J]. Circulation, 2003,108(21):2672-2678.

[22]Stanton C, Bruce C, Connolly H, et al. Isolated left ventricular noncompaction syndrome [J]. Am J Cardiol, 2009,104(8):1135-1138.

[23]王嵐,丁林鋒,趙堅,等. 105例85歲以上高血壓老年人超聲心動圖分析[J]. 實用老年醫(yī)學, 2014,28(8):649-654.

[24]侯傳舉,胡斌,鄧東安,等. 彩色多普勒超聲心動圖在中老年動脈導管未閉介入治療中的價值[J]. 實用老年醫(yī)學, 2012,26(6):456-459.

[25]Chin TK, Perloff JK, Williams RG, et al. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium: A study of eight cases [J]. Circulation, 1990, 82(2):507-513.

[26]Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy [J]. Heart, 2001,86(6): 666-671.

[27]Stollberger C, Finsterer J. Left ventricularhypertrabeculation/noncompaction [J].J Am Soc Echocardiogr, 2004,17(1):91-100.

[28]Paterick TE, Umland MM, Jan MF, et al. Left ventricular noncompaction: A 25-year odyssey [J]. J Am Soc Echocardiogr, 2012, 25(4):363-375.

[29]Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: Insights from cardiovascular magnetic resonance imaging [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(1): 101-105.

[30]Jacquier A, Thuny F, Jop B, et al.Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction [J]. Eur Heart J, 2010,31(9):1098-1104.

[31]Kohli SK, Pantazis AA, Shah JS, et al. Diagnosis of left-ventricular non-compaction in patients with left-ventricular systolic dysfunction: time for a reappraisal of diagnostic criteria? [J]. Eur Heart J, 2008,29(1):89-95.

[32]Kawel N, Nacif M, Arai AE, et al. Trabeculated (noncompacted) and compact myocardium in adults: the multi-ethnic study of atherosclerosis [J]. Circ Cardiovasc Imaging, 2012,5(3):357-366.

[33]Frischknecht BS, Attenhofer Jost CH, Oechslin EN, et al. Validation of noncompaction criteria in dilated cardiomyopathy and valvular and hypertensive heart disease [J]. J Am Soc Echocardiogr, 2005,18(8):865-872.

[34]Peters F, Dos Santos C, Essop R. Isolated left ventricular non-compaction with normal ejection fraction [J]. Cardiovasc J Afr, 2011,22(2):90-93.

[35]Stacey RB, Andersen M, Haag J, et al. Right ventricular morphology and systolic function in left ventricular noncompaction cardiomyopathy [J]. Am J Cardiol, 2014, 113(6):1018-1023.

[36]Dellegrottaglie S, Pedrott P, Roghi A, et al. Regional and global ventricular systolic function in isolated ventricular non-compaction:pathophysiological insights from magnetic resonance imaging [J]. Int J Cardiol, 2012,158(3):394-399.

[37]Wan J, Zhao S, Cheng H, et al. Varied distributions of late gadolinium enhancement found among patients meeting cardiovascular magnetic resonance criteria for isolated left ventricular non-compaction [J]. J Cardiovasc Magn Reson, 2013,15(1):20-25.

[38]聶明. 臨床特點和影像學分析[D]. 武漢:華中科技大學醫(yī)學院，2010:1-39.

[39]Murphy RT, Thaman R, Blanes JG, et al. Natural history and familial characteristics of isolated left ventricular non-compaction [J]. Eur Heart J, 2005,26(2):187-192.

[40]Lofiego C, Biagini E, Pasquale F, et al. Wide spectrum of presentation and variable outcomes of isolated left ventricular non-compaction [J]. Heart, 2007, 93(1):65-71.

[41]Aras D, Tufekcioglu O, Ergun K, et al. Clinical features of isolated ventricular noncompaction in adults long-term clinical course, echocardiographic properties, and predictors of left ventricular failure [J]. J Card Fail, 2006,12(9):726-733.

100730北京市,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院心內科(周紅梅,林雪,方理剛,方全);100084北京市,清華大學生物醫(yī)學影像中心(丁海艷,趙錫海)

方全,Emial:quanfang_doctor@yahoo.com

R 542.2

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.018

2015-11-29)