黃芪膠囊對(duì)橋本氏甲狀腺炎患者自身免疫性抗體的影響

章麗瓊　陸　灝　徐佩英

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海，200021)

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黃芪膠囊對(duì)橋本氏甲狀腺炎患者自身免疫性抗體的影響

章麗瓊陸灝徐佩英

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海，200021)

目的：觀察黃芪膠囊對(duì)橋本氏甲狀腺炎患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的影響。方法：60例確診為橋本氏甲狀腺炎患者隨機(jī)分成治療組30例和對(duì)照組30例；對(duì)照組僅予低碘飲食，治療組在此基礎(chǔ)上加黃芪膠囊治療，療程12周。觀察TPOAb、TgAb、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)的變化，評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：在降低TPOAb、TgAb水平方面,治療組治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療前后比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療前后TPOAb、TgAb的差值比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。且2組治療前后TPOAb、TgAb下降的有效率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。FT3、FT4、TSH2組治療前后變化及差值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：黃芪膠囊能降低橋本氏甲狀腺炎患者TPOAb、TgAb的水平，改善甲狀腺自身免疫反應(yīng)，臨床療效良好，無不良反應(yīng)。

黃芪膠囊；橋本氏甲狀腺炎；甲狀腺過氧化物酶抗體；甲狀腺球蛋白抗體

橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto′s Thyroiditis，HT)是自身免疫性甲狀腺炎(AITD)的一種類型，甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody,TgAb)滴度明顯升高是本病的特征之一[1]。TPOAb和TgAb都能夠通過激活補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)對(duì)甲狀腺造成免疫性損害[2]。持續(xù)增高的甲狀腺自身抗體水平提示甲狀腺功能減低的發(fā)生概率增加[3]?？梢娂谞钕僮陨砜贵w在HT的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本文應(yīng)用黃芪膠囊治療HT患者，觀察其對(duì)甲狀腺功能和自身抗體的影響?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料

1.1病例資料60例HT患者均為2009年6月至2012年5月年我院門診患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組男2例，女28例，平均年齡(38.27±12.05)歲；對(duì)照組男3例，女27例，平均年齡(35.13±8.08)歲。2組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明研究結(jié)果具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)HT的確診符合2008年《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中提出的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，無確診和漏診。2)年齡范圍為年齡18～70周歲，血清TSH在正常水平(0.34～5.6 μIU/mL)。3)患者均在知情同意的情況下接受相關(guān)治療，本研究所涉及的內(nèi)容符合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡年齡在18歲以下或70歲以上，妊娠或哺乳期婦女。2)伴有其他自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退等)，合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病，腫瘤、精神病患者等。3)服用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)作用的中藥，或已接受甲狀腺素替代治療者。4)對(duì)治療方案中相關(guān)藥物過敏、依從性差或中途退出研究的患者。

2　研究方法

2.1治療方法對(duì)照組：常規(guī)藥物治療，配合低碘飲食(避免食用海帶、紫菜、所有海魚等)、注意休息，療程12周。觀察期間禁止服用其他對(duì)免疫功能有影響的中藥。治療組：對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上+黃芪膠囊(由黃芪組成，規(guī)格為0.3 g生藥/粒，曙光醫(yī)院生產(chǎn)，滬藥制字Z04100923，服法：2粒/次，3次/d，口服。療程12周。

2.2指標(biāo)觀察與測(cè)定方法觀察治療前后2組患者甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)及甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)的變化。其中，甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(貝克曼原裝)。甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(貝克曼原裝)。

2.3療效評(píng)價(jià)以治療終點(diǎn)時(shí)患者外周血內(nèi)的TPOAb、TgAb抗體水平較入組前降低40%作為有效標(biāo)準(zhǔn)[5]，判斷2組患者的有效率差異。

2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析使用SPSS 20.0，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)描述，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)描述，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)(Fisher精確概率法)，2組間檢驗(yàn)水平=0.05，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　結(jié)果

3.12組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化治療前2組甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、TPOAb、TgAb比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過12周的隨訪，在降低TPOAb、TgAb水平方面,治療組治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療前后比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療前后TPOAb、TgAb的差值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2組治療前后甲狀腺功能的變化及差值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組治療前后的相關(guān)指標(biāo)變化±s)

注：*治療組治療前后比較，P<0.01。差值：治療后所測(cè)值與治療前所測(cè)值的差值。負(fù)值表示下降，正值表示上升?！髋c對(duì)照組差值比較，P<0.01。

3.22組TPOAb、TgAb下降的有效率結(jié)果顯示：TPOAb下降有效率，對(duì)照組23.33%，治療組70%，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。TgAb下降有效率，對(duì)照組10%，治療組40%，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2、表3。

表2　2組治療后TPOAb下降有效例數(shù)比較[n(%)]

注：2組比較P<0.01。

表3　2組治療后TgAb下降有效例數(shù)比較[n(%)]

注：2組比較P<0.01。

4　討論

HT是一種慢性的甲狀腺炎癥，是臨床最常見的自身免疫缺陷引起的疾病，也是臨床引起甲狀腺功能減低的最常見原因[6]。本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多與易感基因、環(huán)境因素如電離輻射、碘攝入增加、感染等有關(guān)。高滴度甲狀腺自身抗體成為發(fā)病關(guān)鍵，其作用機(jī)制主要為TPOAb可以結(jié)合補(bǔ)體[7]，甲狀腺內(nèi)補(bǔ)體被激活后，產(chǎn)生可以破壞濾泡細(xì)胞膜的物質(zhì)及免疫復(fù)合物，對(duì)甲狀腺靶細(xì)胞加以破壞，即抗體或補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用；抗體與抗原結(jié)合后介導(dǎo)NK細(xì)胞的毒性作用，從而對(duì)甲狀腺靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用；另外TgAb與Tg結(jié)合位點(diǎn)上存在著酶的催化位點(diǎn)，從而使TgAb具有酶活性導(dǎo)致Tg水解增加，間接影響甲狀腺素的合成；抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)，改變甲狀腺組織細(xì)胞的功能，損傷甲狀腺組織。細(xì)胞因子在HT致病過程中也起非常重要的作用。在HT發(fā)病過程中，抗原特異性自身反應(yīng)輔助T細(xì)胞(Th細(xì)胞)的活化以Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡為主要表現(xiàn)[8]。HT患者甲狀腺組織內(nèi)浸潤(rùn)的Th細(xì)胞主要為Th1細(xì)胞，表現(xiàn)為Th1細(xì)胞因子亢進(jìn)占優(yōu)勢(shì)，并且這些細(xì)胞因子[γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)等]通過多種機(jī)制發(fā)揮著細(xì)胞毒活性作用，使自身免疫反應(yīng)得以擴(kuò)大[9]。

目前臨床對(duì)HT的治療主要是癥狀性治療，臨床主要應(yīng)用左甲狀腺素鈉維持正常的甲狀腺功能。臨床觀察表明：甲狀腺激素的應(yīng)用雖可縮小HT患者的甲狀腺體積，但卻不能改善患者的自身抗體水平[10]。有臨床觀察表明：硒制劑可以降低自身免疫性甲狀腺病患者的甲狀腺自身抗體水平[11]。但最新的臨床薈萃分析表明，硒制劑對(duì)HT的臨床療效仍不肯定，有待進(jìn)一步研究證實(shí)[12]。

本病屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”“石癭”及“氣癭”范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病病因是先天稟賦不足，腎氣虧虛或后天調(diào)養(yǎng)不當(dāng)，脾氣虛弱，或感受外邪等有關(guān)。所謂“正氣存內(nèi)、邪不可干”。正氣虧虛，衛(wèi)外不固，外感邪毒，致氣痰瘀壅結(jié)頸前而發(fā)病。可見“正氣內(nèi)虛”為本病之本。我們?cè)诙嗄甑呐R床發(fā)現(xiàn)HT患者在早期功能尚未減退階段多有少氣懶言，頸前腫大之癥。在“治未病”的理論指導(dǎo)下，多年來我科應(yīng)用“黃芪膠囊”對(duì)早期甲功正常的HT患者的自身抗體進(jìn)行干預(yù)，取得了較好的療效。黃芪應(yīng)用歷史迄今已有2 000多年，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，明《本草綱目》記載“耆長(zhǎng)也，黃芪色黃，為補(bǔ)老之長(zhǎng)故名”[13]。黃芪為常用補(bǔ)氣藥，有“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”之稱，性溫，入脾、肺二經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表等功效。近年現(xiàn)代中藥藥理研究表明，黃芪的主要活性成分為黃芪多糖(Astragalus Polysaccharide，APS)類、黃酮類、皂苷類、氨基酸及硒、硅、鈷、鉬等微量元素，而APS則是黃芪中含量最多并且免疫活性最強(qiáng)的一類物質(zhì)[14-16]。APS有免疫功能的調(diào)節(jié)作用，不僅能夠增強(qiáng)免疫器官和細(xì)胞的功能，還能刺激細(xì)胞因子的釋放，影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)相關(guān)基因的合成和表達(dá)[17]。APS能使抗體分泌細(xì)胞及T、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能明顯增強(qiáng)[18]。APS在免疫調(diào)節(jié)方面還能活化B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、刺激NK細(xì)胞殖、增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的功能，并對(duì)細(xì)胞因子有一定調(diào)節(jié)作用[19]。在對(duì)兒童變應(yīng)性鼻炎的研究中發(fā)現(xiàn)黃芪能使IL-4、IL-10水平明顯下降,IL-2、IFN-γ水平明顯升高；提示黃芪能糾正變應(yīng)性鼻炎患兒體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡狀態(tài)[20]。因此，黃芪的補(bǔ)氣之長(zhǎng)及其免疫調(diào)節(jié)的藥理作用，為黃芪膠囊對(duì)HT自身抗體的影響提供了一定的理論依據(jù)。且臨床觀察未見有不良反應(yīng)發(fā)生。

目前中醫(yī)治療HT缺乏大樣本量的臨床研究，因此，通過對(duì)中藥調(diào)節(jié)HT患者自身免疫作用機(jī)制的研究，靈活應(yīng)用于臨床，可進(jìn)一步促進(jìn)臨床療效的提高。本研究結(jié)果顯示：治療組TPOAb、TgAb治療后均有明顯下降，且下降的有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。提示：黃芪膠囊可以降低HT患者的甲狀腺自身抗體水平，尤其以TPOAb滴度下降最為明顯，從而減緩HT發(fā)展為甲減的進(jìn)程。根據(jù)黃芪對(duì)人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用及對(duì)細(xì)胞因子的影響，推測(cè)它可能是作用于細(xì)胞免疫應(yīng)答的某一個(gè)環(huán)節(jié)來阻斷TPOAb的產(chǎn)生。但具體機(jī)制還有待免疫學(xué)和細(xì)胞學(xué)等試驗(yàn)的進(jìn)一步研究證實(shí)。

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(2015-11-16收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Effect of Huangqi Capsule on the Level of Autoimmune Antibodies in Patients with Hashimoto′s Thyroiditis

Zhang Liqiong,Lu Hao,Xu Peiying

(DepartmentofEndocrinology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200021,China)

Objective:To observe the effect of Huangqi capsule on serum thyroid peroxidase antibody (TPOAb) and thyroglobulin antibody (TgAb) in patients with Hashimoto′s thyroiditis.Methods:Sixty patients with Hasimoto′s thyroiditis were randomly divided into treatment group (30 cases) and control group (30 cases).The control group only received a low iodine diet,and the treatment group accept Huangqi capsule on the basis of low iodine.The duration of treatment was 12 weeks.The change of TPOAb,TgAb,serum free triiodothyronine (FT3),free thyroxine(FT4) and thyroid stimulatting hormone (TSH) were observed after treatment.Results:After treatment,the TPOAb and TgAb level were reduced significantly in treatment group (P<0.01),but there is no difference in the control group.There was no significant difference in FT3,FT4 and TSH in both groups before and after treatment (P>0.05).Conclusion:Huangqi capsule can reduce the TPOAb and TgAb levels of HT patients,and improve the thyroid autoimmune reaction with a favorable clinical effect,with no adverse reactions.

Huangqi capsule; Hashimoto′s thyroiditis; Thyroid peroxidase antibody; Thyroglobulin antibody

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：13401903200)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：14401930600)

章麗瓊(1979.10—)，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)防治甲狀腺疾病和糖尿病，E-mail：z_mjp@163.com

徐佩英(1965.07—)，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治分泌代謝疾病，E-mail：xupy4615@163.com

R242；R581.4

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.033