從2015ADA/EASD立場(chǎng)聲明看“以患者為中心”的糖尿病血糖管理

蘇杭 周健 賈偉平上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心/上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/上海市糖尿病研究所

從2015ADA/EASD立場(chǎng)聲明看“以患者為中心”的糖尿病血糖管理

蘇杭 周健 賈偉平
上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心/上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/上海市糖尿病研究所

【編者按】2015年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）再次發(fā)布了聯(lián)合聲明，對(duì)2012年版的《2型糖尿病患者高血糖管理聯(lián)合聲明》進(jìn)行了更新。本期臨床指南欄目的第一篇文章就讓我們?cè)谫Z偉平教授等人的帶領(lǐng)下去宏觀地了解一下該聲明相較于上一版做了哪些改變，第二篇文章則由葉山東教授就該聲明的藥物使用尤其是胰島素治療進(jìn)行深入解讀。說(shuō)明：內(nèi)容轉(zhuǎn)自《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》，但對(duì)其中的部分文字做了編輯。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）關(guān)于《2型糖尿病患者高血糖管理：以患者為中心的治療立場(chǎng)聲明》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)本聲明）更新和完善了2012版《2型糖尿病患者高血糖管理立場(chǎng)聲明》，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)對(duì)2型糖尿病患者高血糖進(jìn)行個(gè)體化治療，全文涉及由控制目標(biāo)到干預(yù)措施等五大方面內(nèi)容，本文就每一方面的要點(diǎn)和更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

制訂個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)

良好的血糖控制作為2型糖尿病管理的基石，時(shí)至今日依然錯(cuò)綜復(fù)雜，甚至在某些方面?zhèn)涫軤?zhēng)議。本聲明強(qiáng)調(diào)在血糖控制的同時(shí)，必須關(guān)注減少和治療其他心血管危險(xiǎn)因素，如戒煙、養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣、降壓、調(diào)脂、抗血小板治療等，使血糖控制目標(biāo)在降低多種危險(xiǎn)因素的框架內(nèi)實(shí)現(xiàn)。一系列反映2型糖尿病心血管并發(fā)癥的大型臨床試驗(yàn)，如控制糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（ACCORD）、糖尿病治療和血管保護(hù)行動(dòng)—百普樂(lè)與達(dá)美康緩釋片對(duì)照評(píng)估研究（ADVANCE）、美國(guó)退伍軍人糖尿病試驗(yàn)（VADT）等的結(jié)果表明，強(qiáng)化治療并不是對(duì)每位患者都有益處，故本聲明強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的自然病程、病情、伴發(fā)疾病、年齡和預(yù)期壽命、患者的實(shí)際需要、個(gè)人意愿及耐受性等因素制訂，綜合考量降糖的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，而不是“一刀切”。

為減少糖尿病血管并發(fā)癥，大多數(shù)非妊娠成人2型糖尿病患者合理的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)為＜7%。醫(yī)生可建議特定患者采用更嚴(yán)格的HbA1c目標(biāo)（如＜6.5%），前提是在不引起嚴(yán)重低血糖或其他不良反應(yīng)的情況下達(dá)到該目標(biāo)。這部分患者是指糖尿病病程短、預(yù)期壽命長(zhǎng)、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥、治療積極性高、醫(yī)療資源佳的患者。同樣，對(duì)于部分患者可適當(dāng)放寬HbA1c目標(biāo)（如＜8%），如有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命有限、嚴(yán)重微血管或大血管并發(fā)癥、多種伴發(fā)疾病、糖尿病病程長(zhǎng)、醫(yī)療資源差的患者。對(duì)于即便采取了糖尿病自我管理教育、適當(dāng)血糖監(jiān)測(cè)和聯(lián)用包括胰島素在內(nèi)的多種降糖藥物但仍難以達(dá)標(biāo)的患者，也應(yīng)及時(shí)調(diào)整血糖控制目標(biāo)。

本聲明和2012版聲明的不同之處在于將影響HbA1c控制的因素分為不易改變和可改變兩類(lèi)。不易改變因素包括糖尿病病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥、降糖藥物的不良反應(yīng)等；可改變因素包括患者治療的積極性和依從性、可獲得的醫(yī)療資源和社會(huì)的支持力度等，而通過(guò)加大財(cái)政投入、改善經(jīng)濟(jì)水平、健全醫(yī)療保障體系以及建議患者接受反復(fù)的教育咨詢(xún)，可以有效改善上述影響因素，達(dá)到醫(yī)療決策的醫(yī)患共識(shí)。

在具體臨床實(shí)踐過(guò)程中，還需臨床醫(yī)師整合當(dāng)前的臨床證據(jù)，充分考慮患者的個(gè)體差異。由于循證醫(yī)學(xué)主要依賴(lài)于臨床證據(jù)，在提供這些證據(jù)的臨床試驗(yàn)中，患者經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格篩選，干預(yù)方案也是嚴(yán)格限定的。因此即使試驗(yàn)證實(shí)了某些證據(jù)的存在，但相應(yīng)的數(shù)據(jù)也只是顯示其總體情況，并未探討哪些治療方案對(duì)特定患者有效以及為什么有效。以患者為中心的治療是對(duì)患者偏好、需求和價(jià)值的尊重

和回應(yīng)，應(yīng)成為所有慢性病治療的總原則?；谥委煼桨傅亩鄻有院椭委熃Y(jié)果的不確定性，這一原則在2型糖尿病治療過(guò)程中尤其需要注意，最終目的是考慮患者的真實(shí)生活環(huán)境，在經(jīng)濟(jì)能力（個(gè)人和公共）可承受的范圍內(nèi)，根據(jù)自身的生活方式和治療藥物的種類(lèi)作出最后的治療決策。

選擇適宜的降糖藥物

與2012版聲明類(lèi)似，本聲明具體討論了各種口服降糖藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-l）受體激動(dòng)劑及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的臨床應(yīng)用、療效和利弊?？刂聘哐堑哪康氖菫榱吮苊飧哐羌毙园Y狀，避免長(zhǎng)時(shí)間的血糖不穩(wěn)定，防止、延緩糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，并且盡量不影響患者的生活質(zhì)量。因此總的治療原則應(yīng)為：所有治療均應(yīng)結(jié)合降糖藥物的療效、不良反應(yīng)、附加優(yōu)點(diǎn)、費(fèi)用、其他因素（如用藥劑量及頻次、所要求的血糖監(jiān)測(cè)）等各方面綜合分析。血糖控制的預(yù)期值和所選擇的治療藥物均應(yīng)在治療策略的合理性和患者的期望值之間尋求平衡，并與患者共同作出決策。

與2012版聲明相比，本聲明更新了一些新的降糖藥物的研究進(jìn)展，本文總結(jié)如下。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑

作為近年來(lái)熱門(mén)的新型降糖藥物，SGLT2抑制劑通過(guò)選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，阻止葡萄糖重吸收并排出過(guò)量的葡萄糖（可達(dá)80g/d），達(dá)到降低血糖的目的。有研究表明SGLT2抑制劑降低HbA1c約0.5%～1.0%，并且由于其使用不受胰島素影響，可用于糖尿病治療的任何階段，包括胰島功能?chē)?yán)重受損時(shí)期。此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個(gè)月保持穩(wěn)定）、降壓（同時(shí)降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優(yōu)點(diǎn)，在降低血尿酸水平和尿蛋白排泄率方面也表現(xiàn)出積極作用。SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染率，并且在一些臨床試驗(yàn)中觀察到其使血肌酐升高（可逆性）、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白輕度升高（～5%，意義尚不明確），故在老年、使用利尿劑、血容量不足的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。由于SGLT2抑制劑的療效與腎功能狀態(tài)關(guān)系密切，目前認(rèn)為對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率＜45～60ml/（min·1.73m2）的患者，該藥的療效降低。未來(lái)研究還需關(guān)注其療效隨時(shí)間的變化和對(duì)血管并發(fā)癥的改善作用及其心血管安全性。

噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）藥物

和以往有所不同的是，本聲明指出，有新的證據(jù)表明TZDs藥物，尤其是吡格列酮導(dǎo)致膀胱癌的作用有限，吡格列酮目前已成為可仿制藥物，成本和費(fèi)用大大降低。

TZDs藥物的不良反應(yīng)包括體重增加、液體潴留可致水腫和心力衰竭以及骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

腸促胰島素類(lèi)藥物

腸促胰島素類(lèi)藥物是目前的研究熱點(diǎn)。主要包括兩類(lèi)藥物—注射用GLP-l受體激動(dòng)劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑可模擬內(nèi)源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴(lài)的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成；DPP-4抑制劑可增加血液循環(huán)中活性GLP-l和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌。本聲明首次明確了這兩種藥物的胰腺安全性（包括胰腺炎和胰腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)）。目前處方提醒有胰腺炎病史者應(yīng)慎用，但最近更多的大型臨床試驗(yàn)表明用藥后胰腺疾病的發(fā)生率并無(wú)顯著變化。對(duì)于DPP-4抑制劑的心血管安全性目前尚無(wú)定論，近年來(lái)一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)表明DPP-4抑制劑沙格列汀在長(zhǎng)期看來(lái)對(duì)心血管事件并無(wú)額外的風(fēng)險(xiǎn)或收益，然而試驗(yàn)組患者的心力衰竭住院率確有輕微升高（3.5% vs 2.8%，P= 0.007）。一些相關(guān)臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，本聲明建議有心力衰竭病史的患者應(yīng)慎用DPP-4 抑制劑。

確定科學(xué)的降糖方案

初始藥物治療

在無(wú)禁忌證和可耐受的情況下，二甲雙胍被廣泛認(rèn)為是首選的、性?xún)r(jià)比最高的一線用藥。應(yīng)在確診時(shí)首選使用，尤其是對(duì)于生活方式干預(yù)后HbA1c仍不能達(dá)標(biāo)的患者。由于二甲雙胍經(jīng)腎臟排泄，本聲明重點(diǎn)討論了二甲雙胍在腎損傷患者中的使用。目前指南遵循的切點(diǎn)是：男性血清肌酐≥133μmol/L（≥1.5mg/d1）、女性血清肌酐≥124μmol/L（≥1.4mg/d1）禁用二甲雙胍。許多專(zhuān)家呼吁放寬這一指標(biāo)以使更多穩(wěn)定的輕中度慢性腎損傷患者可以使用二甲雙胍。有標(biāo)準(zhǔn)提出禁用二甲雙胍的切點(diǎn)應(yīng)為估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2），在eGFR＜45～60ml/ （min·1.73m2）時(shí)使用二甲雙胍應(yīng)減量，并加強(qiáng)隨訪。

若患者不能使用二甲雙胍，則應(yīng)考慮一種二線藥物，但患者腎功能不全時(shí)選擇受限，此時(shí)考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)，磺脲類(lèi)藥物（特別是格列本脲）常不被使用，DPP-4抑制劑在相應(yīng)的劑量調(diào)整后可能是一種較好的選擇。

2種或3種藥物聯(lián)合治療

如果單藥治療3個(gè)月后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，則需加用另外一種口服藥物、GLP-l 受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（圖1）。本聲明在此處主要有兩點(diǎn)更新：①新增加了有關(guān)SGLT2抑制劑聯(lián)合用藥的推薦，以其目前所表現(xiàn)出的療效，SGLT2抑制劑被認(rèn)為是一種合適的二、三線用藥，可與二甲雙胍或其他藥物聯(lián)合使用。但尚無(wú)充分證據(jù)推薦與GLP-1 受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用。② 2012版聲明指出初始二甲雙胍和二線藥物的聯(lián)合治療較序貫治療可使HbA1c更快達(dá)標(biāo)，本聲明認(rèn)為這一情況發(fā)生在HbA1c水平遠(yuǎn)高于目標(biāo)值（如HbA1c≥9%）、單獨(dú)用藥很難使血糖達(dá)標(biāo)的患者中。

聯(lián)合注射治療

大多數(shù)患者不愿接受注射治療，但對(duì)于病程長(zhǎng)、胰島功能差、聯(lián)合3 種口服降糖藥物治療仍然無(wú)法使HbA1c達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)考慮啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療，并常與二甲雙胍聯(lián)合使用。其后若空腹血糖達(dá)標(biāo)、但在治療后3～6個(gè)月HbA1c仍未達(dá)標(biāo)者，可在基礎(chǔ)胰島素治療的基礎(chǔ)上，每天加用1～3次短效或速效胰島素類(lèi)似物；另外一種更方便但靈活性稍差的選擇是在特定患者中使用預(yù)混胰島素，由中效胰島素和短效胰島素/速效胰島素類(lèi)似物按一定比例組成，早餐前和晚餐前注射。而在過(guò)去的3年，已有研究表明GLP-1受體激動(dòng)劑（包括短效和最新的周制劑）與餐時(shí)胰島素相比具有同等甚至略微更佳的治療效果，還可以降低體重，具有較低的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故在上述情況下，本聲明將建議更新為GLP-1受體激動(dòng)劑和餐時(shí)胰島素都是應(yīng)對(duì)這種狀況的合理治療選擇，且前者風(fēng)險(xiǎn)更小，并在肥胖和無(wú)法操作復(fù)雜胰島素注射的患者中顯得更為優(yōu)越。對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑反應(yīng)不佳的患者，需采用“基礎(chǔ)—餐前”胰島素方案，即在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上于三餐前追加短效胰島素或速效胰島素類(lèi)似物。與2012版聲明相比，本聲明明確了各個(gè)胰島素方案的推薦劑量，并在包括餐前短效胰島素或速效胰島素類(lèi)似物和預(yù)混胰島素在內(nèi)的各個(gè)胰島素治療策略方面均有所更新（圖2）。

本聲明同時(shí)推薦了兩種途徑以減少胰島素用量，提高血糖管理水平。

（1）聯(lián)用新興的SGLT2抑制劑，在肥胖、胰島素抵抗明顯的患者中尤為適用；

（2）聯(lián)用TZDs類(lèi)藥物，同樣可以減少胰島素用量并降低HbAlc水平，但其有體重增加、水腫和心力衰竭的不良反應(yīng)，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)減量并注意監(jiān)測(cè)。

另外，對(duì)于胰島素使用劑量很高的患者也可以選擇濃縮胰島素（常規(guī)劑量U-500），可以減少注射量，但需慎用，并向患者和藥劑師仔細(xì)講明給藥劑量。

對(duì)于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物不良反應(yīng)均應(yīng)成為醫(yī)師考慮的因素。重度低血糖危害甚大，輕度低血糖也會(huì)導(dǎo)致患者不適。某些患者不能耐受胃腸道反應(yīng)，某些患者用藥后發(fā)生水腫，對(duì)于絕經(jīng)期女性還應(yīng)注意有無(wú)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療費(fèi)用也是影響治療策略的關(guān)鍵因素，在資源有限的情況下應(yīng)選擇更為廉價(jià)的藥物，避免過(guò)于復(fù)雜的方案帶來(lái)的沉重開(kāi)銷(xiāo)。同時(shí)，不良反應(yīng)和必要的監(jiān)測(cè)所產(chǎn)生的費(fèi)用也應(yīng)考慮在內(nèi)。復(fù)雜的降糖方案仍然無(wú)法使血糖很好地達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整控制目標(biāo)或采取其他手段，如肥胖患者采取代謝性手術(shù)等。

營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)和自我管理教育是貫穿于糖尿病病程各階段的重要內(nèi)容，通過(guò)有效的咨詢(xún)和教育確?；颊攉@取相應(yīng)的降糖方案以及安全監(jiān)測(cè)信息，從而控制血糖水平。同時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)警惕成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），患者多通過(guò)檢測(cè)GAD65抗體而確診，臨床表現(xiàn)并不典型，其代謝改變類(lèi)似1型糖尿病，疾病進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于2型糖尿病。雖然短期內(nèi)口服降糖藥物可以控制血糖水平，但最終將發(fā)展至胰島素治療，最好采用“基礎(chǔ)—餐前”方案或胰島素泵治療。

其他方面的考慮

與2012版聲明相同，本聲明繼續(xù)強(qiáng)調(diào)對(duì)2型糖尿病患者采取任何治療措施都要同時(shí)考慮影響疾病的其他控制因素，其中年齡是尤為重要的因素，此外還有常見(jiàn)的并發(fā)癥，如冠心病、心力衰竭、肝/腎功能異常、老年癡呆和高/低血糖風(fēng)險(xiǎn)（以及由此引發(fā)的更嚴(yán)重不良反應(yīng)）等，體重、性別、種族、遺傳學(xué)差異等也都應(yīng)納入決策的考慮范疇。另外，本聲明提到一些熱點(diǎn)問(wèn)題也值得關(guān)注，如上文所述DPP-4抑制劑與心力衰竭的關(guān)系、SGLT2抑制劑與腎功能的關(guān)系等。本聲明再次重申費(fèi)用是醫(yī)療決策中需要考慮的非常重要的因素，新藥往往帶來(lái)高昂的醫(yī)療費(fèi)用，臨床醫(yī)師可能需要采用更為廉價(jià)的仿制藥來(lái)適應(yīng)患者的經(jīng)濟(jì)能力和個(gè)人意愿。

未來(lái)的研究方向

本聲明最后提及目前正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)將在未來(lái)1～3年內(nèi)提供更多關(guān)于降糖治療對(duì)心血管疾病影響的數(shù)據(jù)，這些都將協(xié)助醫(yī)師進(jìn)一步優(yōu)化臨床決策。另外一項(xiàng)美國(guó)大型臨床對(duì)照試驗(yàn)將于2020年后提供有關(guān)二甲雙胍單藥治療后多種藥物療效的長(zhǎng)期比較數(shù)據(jù)，所以本聲明在未來(lái)幾年仍需進(jìn)一步更新。

與2012版聲明最大的不同在于本聲明區(qū)分了影響HbA1c控制的因素、更新了備選的降糖治療藥物，細(xì)化了胰島素治療方案。本聲明的指令性成分更少，更為靈活，目的是促使醫(yī)師對(duì)2型糖尿病復(fù)雜的、進(jìn)行性發(fā)展的本質(zhì)的領(lǐng)會(huì)，增進(jìn)醫(yī)師了解臨床決策中的藥物、患者和疾病因素所發(fā)揮的特定作用，深化醫(yī)師對(duì)年齡及并發(fā)癥對(duì)治療方案的制約性的認(rèn)識(shí)。本聲明的核心思想是2型糖尿病以患者為中心進(jìn)行治療，即提供一種“尊重患者，適宜患者個(gè)體偏好、需求和價(jià)值觀，確保患者利益，指導(dǎo)所有臨床決策”的診斷治療方法。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.03.002