與血脂指南有關(guān)的若干脂質(zhì)新理念

戴閨柱華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管病研究所

與血脂指南有關(guān)的若干脂質(zhì)新理念

戴閨柱
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管病研究所

2013年以來(lái)，國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）、美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)（N L A）、中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）等陸續(xù)發(fā)表了血脂指南和建議。各指南有共同點(diǎn)，也有分歧和爭(zhēng)議。重要的是，由于脂質(zhì)代謝研究的進(jìn)展，各指南均更新了有關(guān)理念。其中，以NLA指南介紹的最為完整、確切和實(shí)用。

一致的核心理念

各指南均有一致的核心理念。最關(guān)鍵的有以下兩點(diǎn)：（1）減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的風(fēng)險(xiǎn)，包括冠心病、卒中、動(dòng)脈粥樣硬化性血管病，是全球死亡的首要病因。（2）降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇，特別突出膽固醇，即所有含載脂蛋白（Apo）B脂蛋白的膽固醇：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）。降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇與降低ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)呈正比。

IAS特別強(qiáng)調(diào)點(diǎn)

1.LDL-C是唯一的能獨(dú)立致ASCVD的脂蛋白，代表＞75%致ASCVD的脂蛋白。其他危險(xiǎn)因素均不能獨(dú)立致病，包括吸煙、高血壓、低HDL-C、糖尿病，僅能促進(jìn)、加重ASCVD。因而，降低LDL-C是重中之重，必須終生干預(yù)。

2.富含甘油三酯（TG）脂蛋白殘粒，如極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒膽固醇，特別是當(dāng)伴有高甘油三酯血癥時(shí)，但致動(dòng)脈粥樣硬化的是膽固醇，而不是TG。

3.乳糜粒顯然不致動(dòng)脈粥樣硬化，但乳糜粒殘粒可能致動(dòng)脈粥樣硬化，這也與殘粒中的膽固醇有關(guān)。

剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)

近年來(lái)，有研究表明，應(yīng)用80mg阿托伐他汀，LDL-C已達(dá)標(biāo)，同時(shí)控制其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子后，仍有約50%的心血管事件發(fā)生。另外，CTT試驗(yàn)對(duì)14個(gè)他汀的臨床試驗(yàn)共90056例進(jìn)行薈萃分析顯示，5年后LDL-C每降低1mmol/L，復(fù)合終點(diǎn)（心肌梗死、冠狀動(dòng)脈疾病死亡、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）僅降低20%。因而，如何控制剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)是近幾年的熱點(diǎn)。其中，在脂質(zhì)方面，非HDL-C及低HDL-C最受關(guān)注。

非HDL-C的重要性

非HDL-C為總膽固醇（TC）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的差值，包括LDL-C、VLDL-C、脂蛋白（a）、中間密度脂蛋白膽固醇，即所有含ApoB的脂蛋白。

2011年，AHA發(fā)表了"TG與心血管疾病的科學(xué)聲明"，指出TG水平是否與心血管病事件獨(dú)立相關(guān)這一爭(zhēng)議自1980年持續(xù)至今。一項(xiàng)納入了68項(xiàng)前瞻性研究（302430例患者）的薈萃分析顯示，校正年齡、性別后，TG水平與心血管病及缺血性卒中呈現(xiàn)強(qiáng)的、逐級(jí)的相關(guān)性，但校正標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因子、HDL-C、非HDL-C后，這一相關(guān)性就不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與非HDL-C、低HDL-C仍顯著相關(guān)。

2006年發(fā)表的Framingham隊(duì)列和后代研究，共入選5794例（男2693例，女3101例）。結(jié)果表明，VLDL-C是冠心病危險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而非HDL-C對(duì)冠心病危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)性更優(yōu)于LDL-C，不論是在全體人群或TG＜2.26mmol/L及TG≥2.26mmol/L亞組，這是因?yàn)榉荋DL-C包括了LDL-C和VLDL-C。

我國(guó)Ren等于2010年發(fā)表了中國(guó)多省、隨訪15年的隊(duì)列研究（CMCS），共入選了30378人。結(jié)果表明：VLDL-C與冠心病危險(xiǎn)顯著相關(guān)；當(dāng)同時(shí)伴有LDL-C升高和其他冠心病危險(xiǎn)因素時(shí)，冠心病危險(xiǎn)則進(jìn)一步增加。當(dāng)VLDL-C達(dá)0.52mmol/L（20mg/dl）時(shí)，冠心病危險(xiǎn)即已顯著增加。當(dāng)75%參與者的VLDL-C達(dá)0.78mmol/L（30mg/dl）時(shí)，他們的LDL-C還在正常范圍［＜3.38mmol/L（130mg/dl）］。VLDL-C、LDL-C對(duì)冠心病危險(xiǎn)的參與貢獻(xiàn)比分別為17.3%和15.7%，以VLDL-C較高。

目前認(rèn)為TG水平可代表LDL-C，亦代表致動(dòng)脈粥樣硬化性富含膽固醇的脂蛋白水平。但TG水平不能代表致動(dòng)脈粥樣硬化性富含TG的脂蛋白，而VLDL殘粒膽固醇代表致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白。必須再次強(qiáng)調(diào)致動(dòng)脈粥樣硬化的是膽固醇，而不是TG。

高甘油三酯血癥與脂質(zhì)交換

非HDL-C（主要為VLDL殘粒膽固醇）為何如此重要，這與脂質(zhì)代謝中的脂質(zhì)交換有關(guān)。正常時(shí)，血液內(nèi)各類脂蛋白通過(guò)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）進(jìn)行脂質(zhì)交換，亦即富含TG的VLDL、乳糜微粒（CM）脂蛋白將其中的TG轉(zhuǎn)運(yùn)至富含膽固醇的脂蛋白LDL、HDL，而后者則將其中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至VLDL、CM脂蛋白。各類脂蛋白在血液中運(yùn)行時(shí)，其所含的TG不斷地被脂蛋白脂肪酶（LPL）水解，最后形成：（1）富含膽固醇酯（CE）的VLDL殘粒，其具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用；（2）膽固醇酯含量少的小而密的LDL，也具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，但因測(cè)定方法繁復(fù)，不易推廣，有效控制非HDL-C即可；（3）膽固醇酯含量少的HDL3，也與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

非HDL-C中還包括了脂蛋白（a）。IAS指南認(rèn)為目前尚缺乏降低脂蛋白（a）的有效藥物，僅煙酸有微弱作用，因而不推薦這一參數(shù)。

通過(guò)脂質(zhì)交換后的VLDL殘粒和LDL最后均被肝臟LDL受體吞噬，其中膽固醇被降解成膽汁酸，排泄到腸道。因而，通過(guò)CETP的脂質(zhì)交換實(shí)質(zhì)上是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的一部分。

當(dāng)有高甘油三酯血癥時(shí)，脂質(zhì)交換加強(qiáng)，導(dǎo)致非HDL-C（主要是VLDL殘粒膽固醇）增加。所以，當(dāng)TG升高時(shí)，致動(dòng)脈粥樣硬化的不是TG本身，而是膽固醇。

降脂治療的靶目標(biāo)：致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇

目前的指南，特別是NLA指南明確指出，治療的主要目標(biāo)應(yīng)是致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇即非HDL-C 和LDL-C，前者的預(yù)測(cè)性更強(qiáng)，且測(cè)定簡(jiǎn)便，不必空腹，已在全球廣泛應(yīng)用。TG本身不必作為降脂治療的靶目標(biāo)，重點(diǎn)控制非HDL-C，更能簡(jiǎn)化高甘油三酯血癥的治療。

可根據(jù)T G水平分級(jí)，以控制非H D L-C為治療目標(biāo)：（1）邊緣性高甘油三酯血癥（T G 1.70～2.25mmol/L），VLDL-C的含量并不增加，應(yīng)以降低LDL-C為唯一的治療目標(biāo)。（2）高甘油三酯血癥（TG 2.26～5.64mmol/L），絕大多數(shù)膽固醇包含于較小的VLDL殘粒中，應(yīng)同時(shí)控制非HDL-C 和LDL-C。治療藥物首選他汀類，必要時(shí)加用貝特類。（3）極高甘油三酯血癥（TG≥5.65mmol/L），主要危險(xiǎn)為急性胰腺炎，應(yīng)首先控制TG，然后再降LDL-C，可用貝特類。應(yīng)注意排除繼發(fā)性高甘油三酯血癥，特別是雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素類的應(yīng)用。

根據(jù)中國(guó)國(guó)情，必須建立LDL-C、非HDL-C的目標(biāo)水平，根據(jù)不同危險(xiǎn)分層，確立不同的目標(biāo)水平。非HDL-C的目標(biāo)值是LDL-C的目標(biāo)值+0.78mmol/L。

JACC 2009的薈萃分析觀察了降低非HDL-C與降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。共入選14項(xiàng)他汀試驗(yàn)（n =100827），7項(xiàng)貝特類試驗(yàn)（n=21647）和6項(xiàng)煙酸與他汀聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)（n=4445）。結(jié)果顯示，非HDL-C和LDL-C一樣，是預(yù)防冠心病的重要靶目標(biāo)。而對(duì)降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)，他汀和貝特類相似。煙酸類由于樣本量不足，未能得出結(jié)論。

治療靶目標(biāo)：ApoB

載脂蛋白的功能之一是識(shí)別受體。含ApoB的脂蛋白可識(shí)別肝臟的LDL受體，而被吞入肝臟內(nèi)。這些含ApoB的脂蛋白內(nèi)的膽固醇在肝內(nèi)被降解成為膽汁酸，排泄到腸道，參與腸肝循環(huán)。這是膽固醇在體內(nèi)唯一的排泄途徑。非HDL-C（均含ApoB）經(jīng)肝表面的LDL受體進(jìn)入肝臟，參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。

NLA指南認(rèn)為，ApoB作為可選的、第2位的治療目標(biāo)，其對(duì)ASCVD的預(yù)測(cè)性較LDL-C更強(qiáng)，但不一定優(yōu)于非HDL-C。某些患者LDL-C和非HDL-C雖已達(dá)標(biāo)，但ApoB仍然升高，這可能與剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防Apo-B的目標(biāo)值分別為＜0.9g/L和＜0.8g/L。

HDL和HDL-C

流行病學(xué)研究已有足夠的證據(jù)表明，低HDL-C血癥與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān)。TNT研究的結(jié)果顯示，即使LDL-C達(dá)標(biāo)（＜1.82mmol/L），低HDL-C仍提高5年心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。NHANESⅢ調(diào)查，1/3美國(guó)成人HDL-C低，冠心病患者HDL-C低者達(dá)50%，因而前幾年引發(fā)了研究HDL-C的高潮，包括：（1）HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究，重點(diǎn)是對(duì)血管壁的作用和HDL與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）功能紊亂的HDL的發(fā)現(xiàn)；（3）升高HDL-C藥物的研究。以下的新理念最值得關(guān)注。

HDL和HDL-C并非同義語(yǔ)

HDL是指負(fù)責(zé)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的脂蛋白，HDL-C僅指包含在HDL脂蛋白中膽固醇的含量。而HDL-C水平的高低，并不能反映HDL逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的功能。

正常和功能紊亂的HDL

1.正常HDL具有兩大功能：（1）促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) CE從細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）外流并轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。（2）調(diào)節(jié)炎癥：抗炎作用。還有與此相關(guān)的抗氧化、抗凋亡、抗血栓形成、抗感染作用等。

2.功能紊亂的HDL：全身性炎癥時(shí)（包括動(dòng)脈粥樣硬化），HDL從抗炎變?yōu)榇傺准垂δ芪蓙y的HDL，同時(shí)喪失膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

HDL代謝與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)

巨噬細(xì)胞和外周細(xì)胞內(nèi)的CE經(jīng)卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）轉(zhuǎn)變成游離膽固醇（FC）至細(xì)胞表面，然后通過(guò)ABC-A1和ABC-G1載體，分別進(jìn)入新生的和成熟的HDL；FC再經(jīng)LCAT轉(zhuǎn)變成CE，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。成熟HDL中的CE最后通過(guò)肝臟表面的SR-B1受體進(jìn)入肝臟內(nèi)，完成了膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。

另一部分HDL中的CE在脂質(zhì)交換時(shí)，交給了VLDL。后者和LDL一起被肝臟表面的LDL受體所吞噬。這也是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的一部分。膽固醇在肝內(nèi)被降解成為膽汁酸，排泄到腸道，參與腸肝循環(huán)，這是膽固醇在體內(nèi)唯一的排泄途徑。近年來(lái)特別強(qiáng)調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的重要性，因其與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定和消退密切相關(guān)。而HDL的抗炎作用與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的功能密切相關(guān)，但與HDL-C水平無(wú)關(guān)。近年來(lái)，有應(yīng)用HDL炎癥指數(shù)等來(lái)判斷HDL功能的報(bào)道。有報(bào)道，27例血管造影確診的冠心病患者及31名配對(duì)者，血脂正常，HDL-C無(wú)差別。二者的HDL在一定量LDL存在下，加入培養(yǎng)的人血管壁細(xì)胞中，結(jié)果表明冠心病者的HDL增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化活性，即促炎作用。

升高HDL-C是否作為治療目標(biāo)

其爭(zhēng)議在于HDL-C升高不等于HDL功能的改善。CETP抑制劑臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：HDL-C升高不伴有心血管事件的降低。抑制CETP對(duì)人和動(dòng)物的影響不一。喂食高膽固醇的兔子，給予CETP抑制劑后，主動(dòng)脈內(nèi)膽固醇下降70%，動(dòng)脈粥樣硬化停止發(fā)展并消退。而大鼠缺乏CETP活性，結(jié)果很混雜。人類CETP活性與心血管事件的關(guān)系報(bào)道不一致。2009年前瞻性的Framingham調(diào)查表明，CETP活性低的人群較之CETP活性高者，心血管危險(xiǎn)性反增高。CETP抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，可能原因有：（1）藥物不良反應(yīng)；（2）HDL-C升高不伴有HDL功能的改善；（3）抑制脂質(zhì)交換，從而干擾了膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。

他汀類試驗(yàn)表明：HDL-C升高伴有心血管事件的降低和斑塊消退。有證據(jù)表明，他汀升高HDL-C后，HDL的功能亦有改善。ASTEROID試驗(yàn)的事后分析，只有HDL升高＞7.5%者方可看到斑塊消退，可證明HDL的作用是主要的。

HDL-C不作為治療目標(biāo)，是各個(gè)指南一致的意見。然而HDL-C水平是很重要的評(píng)估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

降低膽固醇的治療

NLA指南強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化常發(fā)生于生命早期，可經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，才發(fā)生致命的ASCVD事件，因此必須盡早干預(yù)。改變生活方式是治療的基礎(chǔ)。各個(gè)指南一致推薦藥物治療首選他汀類。他汀類抑制肝內(nèi)膽固醇合成，反饋性地增加肝表面的LDL受體，從而降低血膽固醇，故作用最強(qiáng)。且大量資料已證實(shí)其高度有效性和安全性。其他調(diào)脂藥物僅作為不能耐受他汀類藥物時(shí)的替代，或單用他汀類藥物后非HDL-C和LDL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí)的聯(lián)合治療。根據(jù)"6%法則"，宜應(yīng)用強(qiáng)效他汀。不建議用大劑量他汀，因劑量翻倍，療效只增加6%，而不良反應(yīng)卻隨之增加。所以應(yīng)選擇初始劑量即有強(qiáng)效的他?。ㄈ缛鹗娣ニ『桶⑼蟹ニ。?，從中等劑量開始。必須強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)效他汀不等于大劑量他汀。我國(guó)專家一致認(rèn)為我國(guó)患者不適于應(yīng)用大劑量他汀。

上述理念，臨床醫(yī)師均須掌握。特別是以下關(guān)鍵幾點(diǎn)：

1.核心理念是降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇即LDL-C和非HDL-C。特別強(qiáng)調(diào)膽固醇。LDL-C是唯一的能獨(dú)立致ASCVD的脂蛋白，其他危險(xiǎn)因素均不能。因而，降低LDL-C是重中之重，必須終生降低。

2.降膽固醇的主要治療目標(biāo)是L D L-C和非HDL-C。高甘油三酯血癥時(shí)，致動(dòng)脈粥樣硬化的是VLDL殘粒膽固醇，不是TG。故TG本身不必作為治療目標(biāo)，只需控制非HDL-C。如TG＞5.65mmol/L，主要危險(xiǎn)是急性胰腺炎，應(yīng)先降低TG。

3.關(guān)于HDL的新理念：（1）HDL和HDL-C并非同義語(yǔ)。HDL是指負(fù)責(zé)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的脂蛋白，HDL-C僅是指包含在HDL脂蛋白中膽固醇的含量。（2）正常和功能紊亂的HDL。正常HDL具有兩大功能，即促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)炎癥—抗炎作用。功能紊亂的HDL：全身性炎癥時(shí)（包括動(dòng)脈粥樣硬化），HDL從抗炎變?yōu)榇傺准垂δ芪蓙y的HDL，同時(shí)喪失膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能。而HDL的抗炎作用與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的功能密切相關(guān)，但與HDL-C水平無(wú)關(guān)。（3）HDL-C雖是ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子，但現(xiàn)有證據(jù)顯示HDL-C升高并不伴有HDL功能的改善，各國(guó)指南均不推薦其作為治療目標(biāo)。

（原文刊登于《中華心血管病雜志》 徐赫男 編輯）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.03.005