基于胃腸動力調節(jié)與透皮吸收探討中藥外用制劑消脹貼膏治療肝硬化腹水的作用機制

邢　楓　陶艷艷　李　爽　楊　濤　朱春霧　劉成海,3,4

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院/肝病研究所,上海,201203; 2 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院寶山分院脾胃病科,上海,201900; 3 上海高校中醫(yī)內科學E-研究院,上海,201203; 4 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室,上海,201203)

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基于胃腸動力調節(jié)與透皮吸收探討中藥外用制劑消脹貼膏治療肝硬化腹水的作用機制

邢楓1陶艷艷1李爽2楊濤1朱春霧1劉成海1,3,4

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院/肝病研究所,上海,201203; 2 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院寶山分院脾胃病科,上海,201900; 3 上海高校中醫(yī)內科學E-研究院,上海,201203; 4 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室,上海,201203)

基于“消脹貼膏”敷臍促進肝硬化腹水減退的臨床療效,及該藥促進患者排氣與減輕腹脹的作用特點,結合胃腸動力影響肝硬化腹水的研究進展,探討消脹貼膏調節(jié)胃腸動力促進肝硬化腹水消退的作用機制及效應物質。首先觀察藥物敷貼對肝硬化腹水動物胃腸動力、腹內壓、腎血流與腹水量的影響及其相關關系;分析藥物對模型動物胃腸激素、血管活性因子及胃腸動力調節(jié)關鍵細胞-Cajal間質細胞數量與功能的作用。繼之,觀察藥物對離體胃腸組織平滑肌收縮、對Cajal間質細胞SCF/c-kit信號通路等的影響。最后,分析消脹貼膏的整體動物與離體皮膚透皮入血成分,并評價其影響小腸平滑肌收縮的活性。最終驗證“消脹貼膏主要通過促進胃腸動力,從而降低腹內壓,增加腎血流量,促進腹水減退,并且具有透皮吸收的效應成分”的科學假說,部分詮釋中醫(yī)“氣行則水行”的科學內涵,闡明消脹貼膏外用治療肝硬化腹水主要作用原理,提高中醫(yī)藥外治法的基礎研究水平。

消脹貼膏;外治法;肝硬化腹水;胃腸動力;Cajal間質細胞;作用機制;效應成分

肝硬化是多種慢性肝病的終末期病變,腹水則是該病失代償期最常見的臨床癥狀,嚴重影響患者預后及生活質量,常規(guī)西醫(yī)治療效果有限,而中醫(yī)藥“內病外治”敷臍治療“鼓脹”歷史悠久。我們研發(fā)的中藥“消脹貼膏”臍部外敷可起到良好的減輕肝硬化腹水作用,治療初期患者往往出現肛門排氣、排便增多、腹脹減輕及納食增加等胃腸動力改善表現,繼而尿量增加、腹水減少、腹脹進一步減輕。胃腸動力障礙不僅是肝硬化的常見表現,也是肝硬化腹水遷延難愈的重要原因。那么,改善胃腸動力是否為消脹貼膏“行氣利水”以促進腹水減退的主要作用機制？是否存在透皮吸收與調節(jié)胃腸動力的效應物質？為此我們將從肝硬化腹水模型動物胃腸動力、腹內壓、腎血流與腹水量的相關關系入手,分析藥物對胃腸激素、血管活性因子及Cajal間質細胞的作用,觀察藥物對離體胃腸組織平滑肌收縮及對Cajal間質細胞SCF/c-kit信號通路的影響,最后分析消脹貼膏的透皮入血成分,并評價其對小腸平滑肌收縮的影響。以期最終驗證“消脹貼膏主要通過促進胃腸動力,從而降低腹內壓,增加腎血流量,促進腹水減退,并且具有透皮吸收的效應成分”的科學假說。

1　腹水是肝硬化失代償期最常見的臨床癥狀,嚴重影響患者的預后及生活質量,中醫(yī)藥在其防治中獨具特色優(yōu)勢

肝硬化是由肝炎病毒、乙醇、膽汁淤積及血吸蟲等多種病因所導致慢性肝病的終末期病變,是導致人類死亡的常見原因。我國是肝病大國,僅乙肝攜帶者就有7.18%[1],其中每年5%～10%的慢乙肝患者發(fā)展為肝硬化。此外,丙型肝炎、脂肪肝及自身免疫性肝病等均可發(fā)展為肝硬化。約一半初診的肝硬化患者10年內出現腹水[2],腹水是肝硬化失代償期最為常見的癥狀。先賢早就認識到腹水的危害性,如清代名醫(yī)陳士鐸在《石室秘錄·遠治法》云:“水鼓之癥,不能越于兩年”。中等以上的腹水嚴重降低患者生活質量,且易并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎或肝腎綜合征等[3-4],威脅患者生命健康。因此,積極防治肝硬化腹水有重要臨床意義。

目前臨床常用治療方法分兩種:一種為藥物治療,包括利尿藥、白蛋白、利水劑等。利尿藥易導致電解質紊亂,人血白蛋白費用高,兩者均對難治性腹水效果較差。近些年研發(fā)的利水藥(Aquaretics)如托伐普坦,是血管加壓素2型受體拮抗劑,具有排水不排鈉的特點,適合肝硬化腹水合并低鈉血癥者患者[5],一度被業(yè)界寄予厚望,但最近臨床試驗發(fā)現該藥可導致少數患者出現嚴重肝損害[6],因此美國FDA2013年4月刪除了該藥的“肝硬化”適應證(鏈接:http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm350062.htm)。另一種為非藥物性治療方法,如腹腔穿刺大量放液、腹水濃縮回輸靜脈或腹腔等,對緩解難治性腹水有一定療效,但易引起感染或循環(huán)功能異常,且腹水濃縮需要特定設備。因此,肝硬化腹水目前仍是臨床難治性疾病之一,積極研發(fā)新的療法對本病患者的綜合治療有重要意義[3]。

肝硬化腹水屬于中醫(yī)學“鼓脹”范疇,屬“風、癆、鼓、膈”四大頑證之一。病機復雜,往往因病變日久、正氣不足,肝、脾、腎三臟俱損,而致體內氣滯、血瘀、水濕等邪實相互壅結,終致虛實夾雜,水停鼓脹。肝硬化腹水(鼓脹)是中醫(yī)藥的優(yōu)勢治療病種[7-8],經過長期實踐探索,中醫(yī)藥相關治療療效確切,經驗豐富,理法方藥齊備,具有相應的臨床診療方案[9-10],迄今臨床中仍普遍應用中醫(yī)藥治療肝硬化腹水。中醫(yī)學認為“氣為津與血之帥,氣滯則水停血瘀,氣行則水行血暢”,因此以行氣為主的中醫(yī)治法在肝硬化腹水的治療中有重要意義。

2　中醫(yī)藥“內病外治”敷臍治療肝硬化腹水歷史悠久,經驗豐富,“消脹貼膏”功能行氣活血、通絡利水,臨床研究證實有良好的減輕肝硬化腹水作用,闡明其作用原理對促進該藥物應用于提高中藥外治法研究水平具有重要意義

口服辨證組方中藥湯劑是中醫(yī)治療鼓脹的常用治法,但不少患者因腹部膨脹、胃容積減少,口服湯劑難以耐受;而中藥敷貼等外治法不會加重腹脹,還可避免患者因口服藥局部刺激誘發(fā)消化道出血等危險。藥物敷臍是中醫(yī)學獨具特色的外治法之一[11-12],早在2 000多年前的《五十二病方》中即有關于肚臍貼藥的記載。近代名醫(yī)如姜春華用甘遂、芒硝;夏德馨用甘遂、肉桂、車前草;亦有其他多家用商陸、甘遂、大戟、防己、桂枝與冰片等組方的報道[11]。單獨外用藥物敷臍或與內服藥物聯(lián)用治療鼓脹可取得較好療效,有《中華臍療大全》等多部專著問世。中藥外敷治療肝硬化腹水依然是目前臨床行之有效的常用方法之一[13]。

近10年來,我們以臨床問題為導向,致力于肝硬化腹水的中醫(yī)藥外治法探索。2004年在國家中醫(yī)藥管理局基金支持下,根據“鼓脹”本虛標實的主要病機,在行氣通絡中藥(人工麝香、丁香等)基礎上,配伍通腑利水中藥(大黃、制甘遂等)或益氣溫陽中藥(黃芪、附子等),分別制成實脹方或虛脹方貼膏劑。在2004—2007年間,采取多中心區(qū)組隨機對照,在基礎治療基礎上,觀察實脹方或虛脹方貼膏劑對肝硬化腹水實證或虛證患者的臨床療效。我們發(fā)現,虛脹方與實脹方貼膏均可改善患者腹脹、排氣、排便及納食等主要癥狀,減少患者體重與腹圍并且增加其尿量[14]。同時也發(fā)現:肝硬化腹水患者虛實夾雜,以“標”實明顯居多;且實脹方作用較虛脹方作用更為明顯。此后,我們聚焦于“實脹方”,在上海市科委新藥基金的支持下,進一步優(yōu)化制劑工藝,將其更名為“消脹貼膏”,并于2008—2009年進行了第2次臨床研究,在限定基礎治療的基礎上,隨機、安慰劑對照觀察消脹貼膏對100例肝硬化腹水患者的影響。結果發(fā)現:消脹貼膏可明顯改善患者腹脹、排氣、大便與納食等癥狀,減少體重、腹圍,增加尿量,其I/Ⅱ級綜合有效率為63.3%,明顯高于對照組(38.0%),證實消脹貼膏敷臍對肝硬化腹水患者有良好的輔助治療作用[15]。目前該藥獲得國家發(fā)明專利授權,并獲得國家SFDA新藥臨床研究批件,正在開展2期臨床研究。

盡管中藥敷臍治療肝硬化腹水源遠流長,包括我們所發(fā)明的“消脹貼膏”等制劑頗有療效,但這些外用制劑如何發(fā)揮作用？對其作用機制及其效應物質等知之甚少的局限性,妨礙了中醫(yī)外治特色技術的臨床推廣應用及水平提高。因此積極探討消脹貼膏治療肝硬化腹水的作用機制與效應物質,以闡明其主要作用原理,對促進該藥臨床應用、促進中醫(yī)外治法的學術發(fā)展等均具有重要意義。

3　肝硬化腹水時Cajal間質細胞(Interstitial cells of Cajal，ICC)的數量、結構和功能與胃腸動力異常,導致腹內壓增加、腎灌注壓下降及RAAS激活,是造成腹水遷延難愈的重要原因;而調節(jié)胃腸動力可能是本藥物促進腹水消退的重要機制

肝硬化腹水形成機制十分復雜。全身性因素主要有:血漿膠體滲透壓降低、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS)激活、抗利尿激素(Antidiuretic Hormone,ADH)增加等。局部因素主要包括:門靜脈壓力增高,肝淋巴液生成過多而從肝表面漏出等。

胃腸動力障礙不僅是肝硬化的常見表現,也是肝硬化腹水遷延難愈的重要原因[16-17]。肝硬化胃腸動力障礙主要表現為胃排空延遲、小腸推進減慢、腹壓增加等[18-19]。胃腸動力障礙影響到腹水的主要機制有:1)高腹內壓影響心功能[20],并可直接壓迫腎血管,引起腎灌注壓與腎皮質血流減少、腎實質損害以致尿量減少[21-23]。2)小腸運動延緩可誘發(fā)小腸細菌過度生長、細菌易位及內毒素血癥,內毒素刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)產生腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha,TNF-α),誘導肝臟細胞釋放一氧化氮(Nitric Oxide,NO),引起外周血管擴張及對內源性血管收縮因子反應性降低,導致高動力循環(huán),繼而激活RAAS及刺激ADH分泌,最終加重水鈉潴留,導致腹水生成增加、難以消退。

平滑肌細胞與ICC是胃腸動力的細胞學基礎,ICC功能受干細胞因子(Stem Cell Factor,SCF)/c-kit信號通路調控,在胃腸動力中發(fā)揮關鍵作用。平滑肌細胞是胃腸運動的基本單位,胃腸激素可直接調節(jié)胃腸平滑肌,如興奮性腦腸肽包括胃動素(Motilin,MTL)、P物質(Substance P，SP)等,對胃腸平滑肌具有收縮作用;抑制性腦腸肽包括血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Polypeptide，VIP)、生長抑素(Somatostatin，SS)等對胃腸平滑肌具有舒張作用。肝硬化時,肝臟生化代謝異?？蓪е挛改c激素等激素滅活障礙,有研究表明VIP與門脈高壓存在正相關[24],可能在一定程度上加劇腹水形成。

ICC廣泛分布于胃腸道內,與平滑肌細胞間隙連接,是胃腸節(jié)律運動的發(fā)起者與節(jié)律電位的傳播者,對胃腸動力具有重要調控作用,是胃腸動力障礙的關鍵細胞學基礎[25]。ICC對乙酰膽堿、一氧化氮、舒血管腸肽、三磷酸腺苷、P物質等腸神經遞質均有反應性。但是ICC具有特異標志性的c-kit受體,該受體是一種Ⅲ型酪氨酸激酶受體,其配體主要為SCF,由平滑肌細胞分泌。SCF與c-kit受體結合、信號跨膜后,在胞內信號途徑主要有3條:PI3K/AKT、RAS/ERK和JAK/STAT,通過激活胞內信號分子,而發(fā)揮其調控胃腸動力等的效應。有研究發(fā)現肝硬化時胃腸道ICC數量減少與微觀結構改變改變,腸道傳輸減弱,胃腸動力異常[26-31]。

總之,肝硬化可引起胃腸激素、平滑肌細胞與ICC細胞功能異常,導致胃腸動力障礙,致腹內壓增加、腎灌注壓下降,尿量減少,腹水難以排出;同時誘發(fā)小腸細菌過度生長及易位、內毒素血癥,進一步激活RAAS,從而使腹水生成增加、遷延難治。因此,改善胃腸動力障礙與腎血流可能是促進腹水消退的重要策略之一,也可能是本藥物的重要作用機制。

4　透皮吸收是外用制劑的重要作用機制,消脹貼膏可能存在透皮入血的效應成分,該成分透皮吸收是消脹貼膏輔助治療肝硬化腹水的重要物質基礎與作用機制

消脹貼膏采用臍部敷貼方式給藥,而臍在中醫(yī)學中為神闕穴,神闕穴屬于任脈,具有調節(jié)氣血運行之功效,消脹貼膏臍敷可能是通過藥物刺激穴位,從而起到調節(jié)氣血、行氣活血之效。臍部的生理解剖特點是表皮菲薄、皮下脂肪組織少及周圍毛細血管豐富,這些特點均有利于藥物透皮吸收。而在肝硬化門脈高壓的病理狀態(tài)下,隨著門脈壓力的增高,門脈系統(tǒng)側枝循環(huán)逐漸形成,臍靜脈可開放,通過腹壁靜脈與上、下腔靜脈間形成通道,更利于藥物透皮吸收。因此消脹貼膏臍敷治療肝硬化腹水的作用機制,不僅有藥物的直接穴位刺激效應,另外更重要的可能是有效物質通過臍部透皮入血而發(fā)揮作用。

中藥成分只有經過皮膚吸收入血才能達到局部或全身的作用。因而藥物敷臍后,能夠進入血清的部分才是真正起作用的有效物質,這些入血的中藥成分如果針對胃腸動力等肝硬化腹水等病理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用,才可能是中藥外用的體內效應成分。消脹貼膏方由大黃、甘遂、萊菔子、人工麝香、丁香、沉香、冰片7味藥組成,前期已經有較多的臨床觀察研究,但是尚無體內效應成分研究,這正是中藥現代化研究必須直面且解決的問題。消脹貼膏由多味生藥提取組成,成分復雜、性質不一,因而分析其透皮入血成分并其對平滑肌細胞的活性作用,對于了解消脹貼膏外用促進肝硬化腹水消退的物質基礎及其作用機制具有重要意義。

5　科學假說與主要研究內容思路

臨床應用消脹貼膏治療肝硬化腹水時,我們注意到:治療初期患者往往出現排氣、排便增多、腹脹減輕、納食增加等胃腸動力增加反應,繼而尿量增加、腹水減少、腹脹進一步減輕。而胃腸動力障礙與肝硬化腹水密切相關,那么,改善胃腸動力是否為消脹貼膏“行氣利水”以促進腹水減退的主要作用機制？是否存在透皮吸收與調節(jié)胃腸動力的效應物質？

基于消脹貼膏敷臍治療后患者出現排氣、排便增加、腹脹減輕,隨后出現尿量增加、腹水減少的治療反應與中醫(yī)“氣行則水行”理論和“行氣活血利水”治則具有相似性,以及肝硬化與胃腸動力障礙的相互影響,我們提出如下科學假說:消脹貼膏主要通過促進胃腸動力,從而降低腹內壓,增加腎血流量,最終促進腹水減退;并且具有相應的透皮吸收效應成分。

針對這一假說,通過觀察消脹貼膏外用敷貼對2種不同病理生理特點模型大鼠腹水的消退作用,以具有促胃腸動力作用的莫沙比利為對照,檢測消脹貼膏外敷后模型動物胃腸動力、腹內壓、腎血流等的變化,同時觀察其對模型動物胃腸激素、血管緊張素等血管活性因子、胃腸動力調節(jié)關鍵細胞-Cajal間質細胞數量與功能。繼之,觀察藥物對離體胃腸組織平滑肌收縮,尤其是對培養(yǎng)Cajal間質細胞SCF/c-kit信號通路主要信號分子表達與功能等的影響。最后,分析消脹貼膏的整體動物與離體皮膚透皮入血成分,并評價其影響小腸平滑肌收縮的活性。從而驗證以上科學假說,闡明消脹貼膏改善胃腸動力以促進肝硬化腹水消退的主要作用機制與透皮吸收的主要效應成分。促進消脹貼膏作為新藥的的臨床應用及肝硬化腹水的研究發(fā)展。部分詮釋中醫(yī)“行氣活血利水”內病外治的科學內涵,提高中醫(yī)藥外治法的基礎研究水平。

圖1　研究內容示意圖

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(2015-03-27收稿責任編輯：王明)

Discussion on Mechanism of Chinese herbal cataplasm Xiaozhangtie in Treating Cirrhotic Ascites Based on Gastrointestinal Motility and Transdermal Absorbtion

Xing Feng1, Tao Yanyan1, Li Shuang2, Yang Tao1, Zhu Chunwu1, Liu Chenghai1,3,4

(1InstituteofLiverDiseases,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2DepartmentofSpleen-StomachDisease,ShuguangHospitalBaoshanBranch,Shanghai201900,China; 3E-instituteofShanghaiMunicipalEducationCommittee,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 4KeyLaboratoryofLiverandKidneyDiseasesofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Chinese herbal cataplasm Xiaozhang Tie showed good adjuvant effect on patients of cirrhotic ascites by means of promoting the gas passing and releasing abdominal distension. This study will focus on the mechanism of Xiaozhang Tie on cirrhotic ascites and its active components based on the gastrointestinal motility. Firstly we will observe the effect of Xiaozhang Tie on gastrointestinal motility, abdominal pressure, renal blood flow and ascites as well as their relationships in rats with cirrhotic ascites. Secondly we will assess their gastrointestinal hormones, rennin and angiotensin, in particular, viability and functions of Cajal interstitial cell relating to stem cell factor (SCF)/c-kit signal pathway will be investigated. At last, the active components in the blood by transdermal absorption will be detected. The scientific hypotheses of Xiaozhang Tie serving good acceleration effect on cirrhotic ascites by means of promoting gastrointestinal motility to release abdominal distension and raise renal blood flow as well as its main active components by percutaneous absorption will be verified. Furthermore, Xiaozhang Tie′s action mechanism will be clerified and the basic research levels of TCM extrenal treatment would be improved.

Xiaozhang Tie; Cirrhotic ascites; Gastrointestinal motility; Cajal interstitial cell; Action mechanism; Active transdermal components

國家自然科學基金項目(編號:81473479);上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金項目(編號:2010L025A)

邢楓(1978.11—),男,碩士研究生,副主任醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結合防治慢性肝病,E-mail：fxing@outlook.com

劉成海(1965.02—),男,博士,教授、上海中醫(yī)藥大學肝病研究所所長,研究方向:中西醫(yī)結合防治慢性肝病,E-mail：chenghailiu@hotmail.com

R256.4

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.054