氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及同型半胱氨酸的影響

劉　華，劉翠蘭，陸繼芳，程錦繡，曹艷春，劉圣君

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 張家口 075000)

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·論著·

氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及同型半胱氨酸的影響

劉華，劉翠蘭，陸繼芳，程錦繡，曹艷春，劉圣君

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 張家口 075000)

[摘要]目的觀察氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀治療對(duì)糖尿病腎病腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的影響。方法收集2型糖尿病、糖尿病腎病終末期進(jìn)入持續(xù)不臥床腹膜透析的患者80例，隨機(jī)分為2組。對(duì)照組40例行腹膜透析常規(guī)治療；治療組40例在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氯沙坦鉀 50 mg，每日1次，辛伐他汀20 mg，每晚1次。12周后對(duì)比2組治療前后超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、丙二醛( malondialdehyde,MDA)、Hcy等變化。 結(jié)果治療組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯降低，SOD和 GSH-PX均較透析前明顯升高(P<0.05)；對(duì)照組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯升高，GSH-PX較透析前明顯降低(P<0.05), SOD透析前后差異不大。透析后治療組Hcy和MDA均低于對(duì)照組，SOD和GSH-PX均高于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及Hcy的改善療效確切。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎病；腹膜透析；同型半胱氨酸

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.005

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見(jiàn)微血管并發(fā)癥，是終末期腎衰竭的主要病因之一。DN終末期腎衰竭透析患者心腦血管并發(fā)癥多發(fā)，治療困難，生存期短，預(yù)后差。諸多研究證實(shí)DN患者普遍存在增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激是糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ)，并且影響預(yù)后[1]。與氧化應(yīng)激增強(qiáng)緊密相關(guān)的高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。相關(guān)研究及治療集中在DN早中期患者，而DN終末期進(jìn)入腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及Hcy觀察不多。本研究觀察氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀治療對(duì)DN腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及Hcy的影響,報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2012年8月—2014年8月我院診斷為2型糖尿病腎病終末期新進(jìn)入持續(xù)不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)的患者80例，均符合2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南中的 DN Ⅴ期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除有重度心功能不全(射血分?jǐn)?shù)<35%)、心肌梗死病史、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的病例。隨機(jī)分為：治療組40例，男性18例，女性22例，年齡42～71歲，平均(42.8±0.5)歲；對(duì)照組40例，男性19例，女性21例，年齡45～76歲，平均(46.1±0.7)歲。2組性別、年齡、并發(fā)癥等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均使用百特的雙聯(lián)腹膜透析管路，腹透液2 000 mL/次，3～4 次/d，存腹時(shí)間4～6 h，夜間8 h。由腹透專(zhuān)職護(hù)士和醫(yī)師進(jìn)行門(mén)診隨訪。對(duì)照組給予常規(guī)胰島素治療控制血糖，對(duì)癥降壓、糾正貧血等。治療組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予氯沙坦鉀(緩寧，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司)50 mg，每日1次，辛伐他汀(辛可，廣州南新制藥有限公司生產(chǎn))20 mg，每晚1次。進(jìn)行為期12周的觀察。

1.3標(biāo)本采集及指標(biāo)測(cè)定開(kāi)始CAPD治療前及治療后12周，分別采取2組患者空腹靜脈血測(cè)定并記錄超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、Hcy等指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，透析前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

透析前2組Hcy、SOD、GSH-PX和MDA差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯降低，SOD和 GSH-PX均較透析前明顯升高(P<0.05)；對(duì)照組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯升高，GSH-PX較透析前明顯降低(P<0.05), SOD透析前后差異不大。透析后治療組Hcy和MDA均低于對(duì)照組，SOD和GSH-PX均高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表12組氧化應(yīng)激指標(biāo)及Hcy水平比較

組別Hcy(μmol/L)透析前透析后SOD(kU/L)透析前透析后GSH-PX(U/L)透析前透析后MDA(μmol/L)透析前透析后治療組16.29±0.4612.84±1.27*75.47±0.6591.83±1.22*167.85±18.34201.73±10.69*17.58±0.8312.84±2.21*對(duì)照組16.06±1.3319.46±2.38*75.12±1.4274.45±2.36169.45±14.23143.61±12.78*17.52±1.4220.81±1.54*t1.03415.5221.41741.3710.43622.0650.24518.735P>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01

*P<0.05與透析前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

3　討　　論

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在各種有害刺激下細(xì)胞內(nèi)活性氧簇產(chǎn)生增多和(或)清除減少，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)和抗氧化防御系統(tǒng)失衡，從而產(chǎn)生機(jī)體組織的受損。在DN中普遍存在氧化應(yīng)激增強(qiáng)，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激的亢奮和抗氧化防御能力的減弱。研究證實(shí)氧化應(yīng)激是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，高血糖、氧化應(yīng)激、血管并發(fā)癥三者之間存在緊密的聯(lián)系[3]。而在DN腹膜透析患者，心腦血管并發(fā)癥是嚴(yán)重影響患者生存率及預(yù)后的最主要因素。氧化應(yīng)激指標(biāo)中，MDA是氧化反應(yīng)指標(biāo)，而SOD能夠特異性地清除氧自由基，GSH-PX可對(duì)抗氧化應(yīng)激，后兩者起重要的抗氧化防御作用，延緩DN進(jìn)展[4]。有關(guān)氧化應(yīng)激的觀察及治療多集中在DN早中期，對(duì)于終末期腎衰患者的觀察較少。本研究中進(jìn)入腹膜透析時(shí)2組氧化應(yīng)激狀態(tài)指標(biāo)均異常，SOD、GSH-PX活力降低，血清MDA及Hcy水平升高，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明在DN終末期腎衰竭患者中仍普遍存在著氧化應(yīng)激增強(qiáng)，繼續(xù)推動(dòng)著DN的進(jìn)展，并可能影響其預(yù)后。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，其升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其與動(dòng)脈硬化、腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)[5]。血漿Hcy濃度與頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，早期干預(yù)高Hcy血癥，有可能延緩高血壓動(dòng)脈硬化的進(jìn)展[6]。另有研究證明血漿Hcy的水平與糖尿病及其血管并發(fā)癥關(guān)系密切[7]。血漿Hcy水平升高通過(guò)自氧化或其他酶學(xué)生化機(jī)制導(dǎo)致超氧自由基如羥自由基、過(guò)氧化氫自由基的產(chǎn)生增加，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激加劇[8]，破壞內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能,還可誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡,并激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶,進(jìn)一步激活下游調(diào)控細(xì)胞凋亡基因,最終造成細(xì)胞損傷。氧化應(yīng)激與Hcy兩者互相促進(jìn)互相影響。

由于氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生發(fā)展中所起的重要作用，腎臟作為氧化應(yīng)激的靶器官之一，易受氧化應(yīng)激損傷，近年針對(duì)DN的抗氧化治療因其腎保護(hù)作用成為了研究熱點(diǎn)。研究報(bào)道血管緊張素受體拮抗劑能通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧集簇，發(fā)揮抗炎抗氧化作用，保護(hù)腎臟減少損傷，成為常用的抗氧化應(yīng)激治療藥物[9]。他汀類(lèi)藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methy glutaryl coenzyme A reductase,HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶阻斷膽固醇的合成。除了其經(jīng)典的降脂作用外，他汀類(lèi)藥物的非降脂作用越來(lái)越多地引起關(guān)注，包括提高一氧化氮生物利用度、改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制細(xì)胞外基質(zhì)聚積、降低血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、免疫調(diào)節(jié)等。他汀類(lèi)藥物能顯著減少心肌細(xì)胞中由于氧化應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體功能紊亂，進(jìn)一步減少自由基的產(chǎn)生，提高機(jī)體的抗氧化能力[10]，并可以降低Hcy[11]。有研究顯示高劑量瑞舒伐他汀對(duì)高Hcy性動(dòng)脈粥樣硬化的療效更佳，可達(dá)到更好的過(guò)氧化抑制作用[12]。本研究中治療組通過(guò)氯沙坦鉀與辛伐他汀2種藥物的聯(lián)合抗氧化治療，機(jī)體抗氧化能力得到一定程度恢復(fù)，有效降低了氧化應(yīng)激水平，可望降低氧化應(yīng)激造成的機(jī)體組織損傷。而未經(jīng)抗氧化治療的對(duì)照組則氧化應(yīng)激及Hcy情況均進(jìn)一步惡化。提示氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀的治療對(duì)改善腹透DN患者氧化應(yīng)激指標(biāo)切實(shí)有效，為終末期腹透DN患者減少并發(fā)癥、改善預(yù)后提供了新的治療途徑。

綜上所述，CAPD患者仍存在增強(qiáng)的氧化應(yīng)激，氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀的抗氧化治療可拮抗增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的危害，減少Hcy增高導(dǎo)致的血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善CAPD患者的預(yù)后，且價(jià)格低廉，服用方便安全。今后可進(jìn)一步擴(kuò)大觀察樣本量及延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以獲得對(duì)DN腹膜透析患者終點(diǎn)事件影響的更多數(shù)據(jù)。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2015-12-31；[修回日期]2016-01-14

[作者簡(jiǎn)介]劉華(1971-)，女，河北豐南人，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事腎內(nèi)科疾病診治研究。

[中圖分類(lèi)號(hào)]R587.24

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)07-0761-03

Effect of losartan potassium combined with simvastatin on oxidative stress and homocysteine in diabetic patients with peritoneal dialysis

LIU Hua, LIU Cui-lan, LU Ji-fang, CHENG Jin-xiu, CAO Yan-chun, LIU Sheng-jun

(Department of Nephroligy, the First Affiliated Hospited of Hebei North Universty,Hebei Province, Zhanggjiakou 075000, China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effects of losartan potassium and simvastatin treatment on oxidative stress index and the same type of cysteine of diabetic nephropathy patients in peritoneal dialysis. MethodsEighty type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy end stage into the continuous ambulatory peritoneal dialysis were randomly divided into 2 groups. In control group, 40 cases were treated with peritoneal dialysis. Forty cases in the treatment group were given losartan potassium 50 mg, 1 times a day, simvastatin 20 mg, 1 times a night. After 12 weeks, the changes of superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase(GSH-PX), malondialdehyde(MDA)and Hcy were compared in the 2 groups before and after treatment. ResultsAfter dialysis, Hcy and MDA in treatment group were significantly lower than before dialysis(P<0.05). SOD and GSH-PX were significantly higher than before dialysis(P<0.05). Hcy and MDA in control group were significantly higher than before dialysis(P<0.05). GSH-PX was significantly lower than before dialysis(P<0.05). SOD difference was not significant before and after dialysis(P<0.05). After dialysis, Hcy and MDA in treatment group were lower than those in control group. SOD and GSH-PX were higher than the control group(P<0.01). ConclusionEffect of losartan potassium combined simvastatin on oxidative stress index and Hcy in diabetic patients with peritoneal dialysis was reliable.

[Key words]diabetic nephropathies； peritoneal dialysis； homocysteine