原花色素降血脂機(jī)制研究進(jìn)展

張 妤，李瀾奇，龔 輝，陳士國(guó)，葉興乾*（浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

?

原花色素降血脂機(jī)制研究進(jìn)展

張 妤，李瀾奇，龔 輝，陳士國(guó)，葉興乾*
（浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

摘 要：原花色素是以黃烷-3-醇為基本單元，在自然界中廣泛存在的多酚類物質(zhì)，具有多種生物活性。本文綜述了原花色素如何調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇代謝過程中的關(guān)鍵蛋白從而控制體內(nèi)主要脂類的含量；此外，還總結(jié)了原花色素如何調(diào)節(jié)體質(zhì)量、能量攝入以及通過調(diào)節(jié)AMP依賴蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路影響能量消耗，進(jìn)而綜合調(diào)控體內(nèi)血脂的含量，達(dá)到降低血脂的功能。

關(guān)鍵詞：原花色素；甘油三酯；膽固醇；AMP依賴蛋白激酶；代謝

引文格式：

張妤， 李瀾奇， 龔輝， 等.原花色素降血脂機(jī)制研究進(jìn)展［J］.食品科學(xué)， 2016， 37（13）: 220-225.DOI:10.7506/spkx1002-6630-201613040. http://www.spkx.net.cn

ZHANG Yu， LI Lanqi， GONG Hui， et al.The hypolipidemic mechanism of proanthocyanidins［J］.Food Science， 2016，37（13）: 220-225.（in Chinese with English abstract） DOI:10.7506/spkx1002-6630-201613040. http://www.spkx.net.cn

原花色素（proanthocyanidins）是植物中廣泛存在的具有C6·C3·C6結(jié)構(gòu)的多酚類物質(zhì)，也被稱為縮合單寧。在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家的飲食中，原花色素是繼木質(zhì)素后，第二大類被廣泛食用的天然酚類物質(zhì)［1］。原花色素因其能夠影響生理功能和細(xì)胞代謝，被認(rèn)為是天然的活性物質(zhì)。大量研究結(jié)果表明，原花色素具有抗氧化、抗癌、抗菌以及保護(hù)心血管等生理活性［2-5］。高血脂癥是目前世界上日益增長(zhǎng)的健康問題，它與很多代謝失調(diào)的疾病有關(guān)，如II型糖尿病和心血管類疾病等。本文從原花色素調(diào)控甘油三酯、膽固醇代謝，以及通過AMP依賴蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路調(diào)節(jié)能量代謝角度詳述了原花色素的降血脂機(jī)制。

1 原花色素調(diào)節(jié)體質(zhì)量與能量攝入

原花色素是由黃烷-3-醇為基本單元，如（+）-兒茶素（catechin）、（+）-表兒茶素（epicatechin）、沒食子兒茶素（gallocatechin）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin）及它們的衍生物組成的寡聚體和多聚體［6］。通常，黃烷-3-醇通過C4→C8或C4→C6連接形成B型原花色素，以C2→O7或C2→O5連接形成A型原花色素［7］。常見的富含B型原花色素的植物有蘋果、可可豆、葡萄籽；富含A型的則有堅(jiān)果、李子、蔓越莓等。

Caimari等［8］以倉(cāng)鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停蛊鋽z入葡萄籽原花色素長(zhǎng)達(dá)15 d，發(fā)現(xiàn)高脂倉(cāng)鼠的各部位的白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）的質(zhì)量均明顯下降（下降率約16.6%～18.8%），而正常倉(cāng)鼠的WAT質(zhì)量的下降率也可達(dá)8.8%～10.5%。Dorenkott等［9］以高脂小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，使其攝入混合可可粉原花色素（含單體、寡聚體和多聚體），也發(fā)現(xiàn)小鼠的增重、脂肪量、血糖不耐受和胰島素抗性的現(xiàn)象都得到緩解，而且，寡聚的原花色素在調(diào)節(jié)肥胖小鼠的體質(zhì)量方面效果更明顯。Kimura等［10］通過給小鼠攝入堅(jiān)果籽殼原花色素的飲品，在減輕體質(zhì)量和脂肪組織的質(zhì)量方面，效果明顯。但是，同樣也有文獻(xiàn)報(bào)道，原花色素的攝入對(duì)不同動(dòng)物的體質(zhì)量無顯著影響［11-13］。所以，關(guān)于原花色素對(duì)體質(zhì)量和能量攝入的影響和多種因素有關(guān)，如不同的動(dòng)物模型、劑量、原花色素的種類、來源和聚合度等。

2 原花色素調(diào)節(jié)甘油三酯代謝

體內(nèi)最常見的脂類是甘油三酯、脂肪酸和膽固醇，它們?cè)隗w內(nèi)的代謝途徑各不相同，所以原花色素會(huì)通過不同途徑調(diào)節(jié)它們的代謝。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高脂小鼠或大鼠通過攝入不同來源的原花色素，如葡萄籽、堅(jiān)果等，血脂各類指標(biāo)均得到改善，如血液中甘油三酯、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、超低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，vLDL）的含量明顯降低；高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的含量顯著提高［10，14-16］。血液中的甘油三酯、TC、LDL和vLDL的含量高，會(huì)導(dǎo)致脂肪在血管內(nèi)膜的累積，造成動(dòng)脈粥樣硬化，形成血栓以及引發(fā)各類心血管疾病［17］，所以控制這些脂肪指數(shù)的含量，是控制肥胖和減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

膳食攝入的脂肪分解后產(chǎn)生甘油三酯，甘油三酯是三分子長(zhǎng)鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，是體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織可以利用甘油三酯的分解產(chǎn)物供給能量。甘油三酯并不能直接被小腸吸收，它需要被脂肪酶水解，釋放出脂肪酸，形成甘油二酯或甘油單酯，才能被小腸細(xì)胞吸收。在小腸細(xì)胞內(nèi)，甘油單酯、甘油二酯和脂肪酸重新酯化后形成的甘油三酯，和磷脂、膽固醇、蛋白質(zhì)結(jié)合，形成乳糜微粒（chylomicron，CM），再?gòu)募?xì)胞內(nèi)排出，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，體內(nèi)很多組織可以捕獲CM，從而利用甘油三酯作為能量［18］。血液中甘油三酯含量過高會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，并引發(fā)各類心血管疾病，所以控制血液中的甘油三酯的含量是預(yù)防各類心血管疾病的關(guān)鍵［19］。

2.1 原花色素調(diào)節(jié)甘油三酯吸收途徑

原花色素可以通過調(diào)節(jié)甘油三酯吸收和分解途徑中的主要控制點(diǎn)來控制其含量。首先，脂肪酶是影響甘油三酯在體內(nèi)吸收關(guān)鍵酶，原花色素可以抑制其活性，從而限制了膳食脂肪的吸收。有文獻(xiàn)報(bào)道，葡萄籽提取物和蘋果原花色素抑制胰腺酶效果顯著，IC50可達(dá)1.4 mg/mL，而且抑制效果和原花色素的聚合度有關(guān)［20］。Wang Shihui等［21］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，原花色素通過減少豬胰腺酶的α-螺旋和增加β-折疊對(duì)其活性結(jié)構(gòu)造成改變，從而抑制其活性，且抑制率可達(dá)34%。而且，A構(gòu)型以及分子質(zhì)量或聚合度越大的原花色素，抑制胰腺酶效果更好。所以，不同類型的原花色素在構(gòu)型、分子質(zhì)量和聚合度上的差異，對(duì)脂肪酶的影響效果不一樣，從而影響甘油三酯的吸收。

甘油三酯被胰腺酶或膽汁水解后，形成脂肪酸和甘油單酯，進(jìn)入腸上皮細(xì)胞后形成CM被運(yùn)輸?shù)狡渌M織中。CM是體內(nèi)運(yùn)輸脂肪的重要脂蛋白之一，其主要作用是運(yùn)輸外源性的甘油三酯，所以控制CM的含量在降低體內(nèi)甘油三酯方面也起著重要作用。原花色素含量豐富的食品，如紅葡萄酒，能夠降低體內(nèi)CM和Apo48（CM的特殊標(biāo)記物）的含量［22］。Naissides等［23-24］的實(shí)驗(yàn)表明，在Caco-2細(xì)胞中，紅酒能夠顯著減少Apo48的分泌，Vidal等［25］從蘋果原花青素提取物也得到類似的結(jié)果，但是從另一種紅酒多酚提取物中效果卻不明顯。此外，有實(shí)驗(yàn)以17 個(gè)高脂女性為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，結(jié)果表明，她們攝入紅葡萄酒提取物后，1 h內(nèi)，Apo48含量明顯降低，但是6 h后效果不明顯；且Naissides等［23］的實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期攝入紅酒酚類物質(zhì)對(duì)Apo48的效果也不顯著。所以，原花色素類物質(zhì)對(duì)CM的影響與其種類來源、純度、劑量和攝入時(shí)間的長(zhǎng)短均有關(guān)系。

2.2 原花色素調(diào)節(jié)甘油三酯分解途徑

被分解的甘油三酯和脂肪酸隨后被肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1 （carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）轉(zhuǎn)移至線粒體經(jīng)歷β-氧化。β-氧化和脂肪酸的合成途徑也有緊密關(guān)系。在肝臟中，乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）催化乙酰輔酶A形成丙二酸單酰輔酶A（malonyl-CoA），這是脂肪酸合成的關(guān)鍵限速步驟，而丙二酸單酰輔酶A能限制CPT1活性，從而脂肪酸的氧化被抑制［26］。所以，上調(diào)脂肪氧化過程和下調(diào)脂肪合成過程中的關(guān)鍵蛋白表達(dá)，是加速脂類消耗和防止其在體內(nèi)累積的重要因素。Ikarashi等［27］的實(shí)驗(yàn)表明，高糖高脂小鼠攝入刺槐原花色素提取物后，肝臟中的ACC水平下調(diào)，同時(shí)肌肉中的CPT1的mRNA表達(dá)上調(diào)，此外，血液中的血糖、胰島素含量和肝臟中的脂肪酸合成酶含量均有所下降。同樣，Casanova等［28］的實(shí)驗(yàn)觀察到大鼠攝入25 mg/kg的葡萄籽原花色素提取物21 d后，AMPKα磷酸化水平增強(qiáng)導(dǎo)致AMPK的活性增強(qiáng)，其下游蛋白CPT1b和脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的表達(dá)上調(diào)；同時(shí)肌肉中的線粒體功能和氧化能力均有所改善。綜上所述，原花色素通過調(diào)節(jié)甘油三酯代謝過程中的關(guān)鍵蛋白來加速甘油三酯的β-氧化以及限制其合成，從而控制體內(nèi)甘油三酯含量。

3 原花色素調(diào)節(jié)膽固醇代謝

膽固醇是一種環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，在腦及神經(jīng)組織中最為豐富，在腎、脾、皮膚、肝和膽汁中含量也高，是體內(nèi)不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸、VD以及甾體激素的原料。體內(nèi)膽固醇代謝失衡導(dǎo)致膽固醇含量過高，易引起各類心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［8］。原花色素可以通過調(diào)節(jié)膽固醇的合成途徑和代謝途徑中的關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)錄因子來控制其含量。

3.1 原花色素調(diào)節(jié)膽固醇合成途徑

在膽固醇的合成途徑中，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA）在HMG-CoA還原酶催化下形成甲羥戊酸，HMG-CoA還原酶是這步反應(yīng)的限速酶，是體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵控制點(diǎn)［19］。大量實(shí)驗(yàn)顯示HMG-CoA還原酶抑制劑，如他汀類藥物能夠降低血液中的膽固醇含量，從而減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［29］。但是，原花色素對(duì)于HMG-CoA還原酶的作用并不顯著，且很多文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致。del Bas等［19，30］的實(shí)驗(yàn)顯示給小鼠急性攝入葡萄籽原花青素能夠降低肝臟中HMG-CoA還原酶以及和其他膽固醇合成相關(guān)酶的表達(dá)。但是，有實(shí)驗(yàn)表明用葡萄籽原花青素培養(yǎng)HepG2肝癌細(xì)胞反而導(dǎo)致HMG-CoA還原酶的mRNA水平上調(diào)，且Quesada等［15］的實(shí)驗(yàn)表明高脂小鼠慢性服用葡萄籽原花青素提取物10 d后，肝臟中的HMG-CoA還原酶的活性并未受到影響。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，原花色素類物質(zhì)通過HMG-CoA還原酶途徑調(diào)節(jié)脂肪代謝會(huì)受到各種實(shí)驗(yàn)因素的影響，如動(dòng)物類型、原花色素種類以及劑量等。

3.2 原花色素調(diào)節(jié)膽固醇分解途徑

膽固醇的代謝途徑主要是在肝臟中形成膽汁酸，在此過程中，CYP7A1是關(guān)鍵的限速酶［31］。體內(nèi)有多種轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控CYP7A1，當(dāng)膽固醇含量低時(shí)，SREBP抑制CYP7A1，從而阻止膽固醇變成膽汁酸；當(dāng)膽固醇含量高時(shí)，LXR激活CYP7A1，從而使更多的膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔?4］。此外FXR可以通過SHP非直接調(diào)節(jié)CYP7A1的活性［32］。當(dāng)膽汁酸含量過高時(shí)，F(xiàn)XR可以PPAR或視黃醇類X受體（retinoid X receptor，RXR）結(jié)合，負(fù)反饋調(diào)節(jié)膽汁酸的含量，從而控制膽固醇平衡［33］。同時(shí)，這些轉(zhuǎn)錄因子也與其他脂類的代謝密切相關(guān)，如甘油三酯和脂肪酸。所以，在控制脂類的代謝途徑中，這幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子是重要關(guān)鍵控制點(diǎn)。

Osada等［34］的實(shí)驗(yàn)表明含有85%的蘋果寡聚原花青素能夠顯著提高CYP7A1的mRNA的表達(dá)，且降低大鼠中肝臟和血液中的膽固醇含量。大鼠攝入250 mg/kg的葡萄籽原花色素后，血脂指標(biāo)得到了改善，甘油三酯、ApoB、LDL的水平下降，CYP7A1和SHP的表達(dá)上升，血液中更多的膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?。此外，del Bas等［30］對(duì)FXR缺陷型小鼠和正常小鼠攝入葡萄籽原花色素進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)FXR缺陷型小鼠在攝入原花色素后，血液中甘油三酯含量沒有變化；而正常小鼠在攝入葡萄籽原花色素后，血液中甘油三酯含量降低，F(xiàn)XR被激活，且活性與原花色素劑量成正比，其下游的SHP表達(dá)上調(diào)，SREBP1表達(dá)下調(diào)，說明葡萄籽原花色素可通過FXR途徑調(diào)控膽固醇含量。其中，SREBP1的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致FAS的活性減弱［30］，以及其抑制CYP7A1效應(yīng)也減弱，從而達(dá)到減速脂肪酸合成、加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的作用。此外，葡萄籽原花色素可以激活胰島素受體［12］，發(fā)揮類似胰島素的作用，胰島素是調(diào)節(jié)vLDL組裝和分泌重要調(diào)節(jié)因子，所以原花色素的胰島素類似作用以及聯(lián)合激活FXR可抑制vLDL的分泌，從而降低體內(nèi)膽固醇的含量［35］。

PPAR是一類核轉(zhuǎn)錄因子，分為α、β、γ三類，PPARα主要分布于肝臟、腎臟、心、肌肉和脂肪組織中，主要與游離脂肪酸的氧化相關(guān)；PPARβ主要位于大腦和脂肪組織中；而PPARγ主要位于白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中。氯貝特（fibrate）是市面上廣泛使用的降血脂藥物，它作為PPARα的配體與之結(jié)合，隨之增強(qiáng)了與脂肪氧化相關(guān)的基因表達(dá)，從而降低血液和肝臟中的脂類含量［36］。此外，松樹皮中的Flavangenol，主要含寡聚原花色素，能夠發(fā)揮類似氯貝特的作用，顯著提高脂肪酸氧化酶，如PPARα、?；o酶A氧化酶（acyl-CoA oxidase，ACO）和肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1-α 的mRNA的表達(dá)，而且抑制了SREBP1的表達(dá)［37］，所以加速了脂肪酸的氧化，抑制了膽固醇的合成，從而達(dá)到了降脂的效果。

4 原花色素調(diào)節(jié)能量消耗

AMPK即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子和研究肥胖及其他慢性病的核心。AMPK 由3 個(gè)亞基組成，包括一個(gè)α-催化亞基、一個(gè)β-調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)γ-調(diào)節(jié)亞基，并在大腦、肝臟和肌肉等多個(gè)器官組織中表達(dá)。α-亞基的磷酸化能夠激活A(yù)MPK，活化了的AMPK能夠抑制合成反應(yīng)，促進(jìn)分解代謝反應(yīng)［38］。

在肌肉組織、WAT和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）中，AMPK能夠影響葡萄糖的攝入、加速脂肪酸的氧化和線粒體的生物合成。其中，關(guān)于BAT的研究是近年來的熱點(diǎn)，BAT是哺乳動(dòng)物體內(nèi)非顫栗產(chǎn)熱的主要來源，對(duì)于維持動(dòng)物的體溫和能量平衡起重要作用，它主要分布在肩胛間區(qū)、腹部大血管、肌肉、頸部血管、胸部動(dòng)脈和下腔靜脈周圍的組織區(qū)域［39］。BAT燃燒葡萄糖和甘油三酯衍生的脂肪酸并通過一種特殊的解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein，UCP）來聚集熱量。UCP是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，它能消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜質(zhì)子濃度差，解除了部分正常呼吸鏈中應(yīng)有的電子傳遞與磷酸化兩者之間偶聯(lián)關(guān)系，從而使氧化磷酸化過程減慢，阻礙了三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的正常產(chǎn)生［38］。

Yamashita等［40］的實(shí)驗(yàn)表明，高脂小鼠服用含原花色素的可可汁13 周后，肝臟、肌肉和WAT中的AMPKα均被激活，導(dǎo)致了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter type 4，GLUT4）移位至細(xì)胞膜上，使更多的血糖轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，從而使血糖含量降低。此外，BAT中的UCP1和肌肉中的UCP3表達(dá)都上調(diào)。Pajuelo等［41］給小鼠急性注射葡萄籽原花色素提取物，在BAT中，UCP1 和UCP3的表達(dá)上升，同時(shí)過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator，PGC）1α和CPT1α的表達(dá)也上升。PGC1α是調(diào)節(jié)能量代謝過程中的基因的轉(zhuǎn)錄激活劑，是調(diào)節(jié)線粒體再生和功能的重要調(diào)節(jié)因子［42］；而CPT1則與脂肪酸的氧化密切相關(guān)，所以，原花色素的攝入提高了小鼠的線粒體功能和加速了脂肪酸的氧化分解。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，大鼠攝入25 mg/kg的葡萄籽原花色素提取物21 d后，AMPKα磷酸化激活，且UCP2、CD36、LPL和CPT1b的表達(dá)均上調(diào)。此外，原花色素可以與其他活性物質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同降血脂效應(yīng)，如葡萄籽原花色素與DHA的協(xié)同效應(yīng)對(duì)于大鼠的降血脂和加強(qiáng)線粒體功能的作用更顯著［28］。

5 結(jié) 語

本文詳述了原花色素如何通過調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇代謝途徑中的關(guān)鍵蛋白，以及如何調(diào)節(jié)能量消耗，來綜合闡述其降血脂機(jī)制。但是，原花色素來源廣泛、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同聚合度、來源和構(gòu)型的原花色素在體內(nèi)的代謝途徑不一樣，從而調(diào)節(jié)脂類代謝和能量消耗過程中的信號(hào)通路也不一樣。所以，不同類型和來源的原花色素如何調(diào)節(jié)血脂，更值得進(jìn)一步地研究。其次，原花色素單體和二聚體在體內(nèi)可以被吸收利用，而原花色素高聚體由于它們分子質(zhì)量和聚合度較高，不能直接被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，而是進(jìn)入腸道與腸道微生物作用。腸道微生態(tài)和疾病的關(guān)系也是近年來研究的熱點(diǎn)，多聚原花色素與其相互作用的關(guān)系，以及腸道菌群對(duì)原花色素的代謝產(chǎn)物與疾病的關(guān)系值得探索。

參考文獻(xiàn)：

［1］ HE F， PAN Q H， SHI Y， et al.Biosynthesis and genetic regulation of proanthocyanidins in plants［J］.Molecules， 2008， 13（10）: 2674-2703.DOI:10.3390/molecules13102674.

［2］ ARON P M， KENNEDY J A.Flavan-3-ols: nature， occurrence and biological activity［J］.Molecular Nutrition & Food Research， 2008，52（1）: 79-104.DOI:10.1002/mnfr.200700137.

［3］ GHOSH D ， SCHEEPENS A.Vascular action of polyphenols［J］.Molecular Nutrition & Food Research， 2009， 53（3）: 322-331.DOI:10.1002/mnfr.200800182.

［4］ SERRANO J， PUUPPONEN-PIMIA R， DAUER A， et al.Tannins: current knowledge of food sources， intake， bioavailability and biological effects［J］.Molecular Nutrition & Food Research， 2009，53（Suppl 2）: 310-329.DOI:10.1002/mnfr.200900039.

［5］ TERRA X， MONTAGUT G， BUTOS M， et al.Grape-seed procyanidins prevent low-grade inflammation by modulating cytokine expression in rats fed a high-fat diet［J］.Journal of Nutritional Biochemistry， 2009， 20（3）: 210-218.DOI:10.1016/ j.jnutbio.2008.02.005.

［6］ ZHAO C F， LEI D J， SONG G H， et al.Characterisation of watersoluble proanthocyanidins of Pyracantha fortuneana fruit and their improvement in cell bioavailable antioxidant activity of quercetin［J］.Food Chemistry， 2015， 169: 484-491.DOI:10.1016/ j.foodchem.2014.07.091.

［7］ FU Y， QIAO L P， CAO Y M， et al.Structural elucidation and antioxidant activities of proanthocyanidins from Chinese bayberry （Myrica rubra Sieb.et Zucc.） leaves［J］.PLoS ONE， 2014， 9（5）: e96162.DOI:10.1371/journal.pone.0096162.

［8］ CAIMARI A， del BAS J M， CRESCENTI A， et al.Low doses of grape seed procyanidins reduce adiposity and improve the plasma lipid profile in hamsters［J］.International Journal of Obesity， 2013， 37（4）: 576-583.DOI:10.1038/ijo.2012.75.

［9］ DORENKOTT M R， GRIFFIN L E， GOODRICH K M， et al.Oligomeric cocoa procyanidins possess enhanced bioactivity compared to monomeric and polymeric cocoa procyanidins for preventing the development of obesity， insulin resistance， and impaired glucose tolerance during high-fat feeding［J］.Journal of Agricultural and Food Chemistry， 2014， 62（10）: 2216-2227.DOI:10.1021/jf500333y.

［10］ KIMURA H， OGAWA S， SUGIYAMA A， et al.Anti-obesity effects of highly polymeric proanthocyanidins from seed shells of Japanese horse chestnut （Aesculus turbinata Blume）［J］.Food Research International，2011， 44（1）: 121-126.DOI:10.1016/j.foodres.2010.10.052.

［11］ PALLARES V， FERNANDEZ-IGLESIAS A， CEDO L， et al.Grape seed procyanidin extract reduces the endotoxic effects induced by lipopolysaccharide in rats［J］.Free Radical Biology Medicine， 2013，60: 107-114.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.007.

［12］ MONTAGUT G， ONNOCKX S， VAQUE M， et al.Oligomers of grape-seed procyanidin extract activate the insulin receptor and key targets of the insulin signaling pathway differently from insulin［J］.Journal of Nutritional Biochemistry， 2010， 21（6）: 476-481.DOI:10.1016/j.jnutbio.2009.02.003.

［13］ AGOUNI A， LAGRUE-LAK-HAL A H， MOSTEFAI H A， et al.Red wine polyphenols prevent metabolic and cardiovascular alterations associated with obesity in Zucker fatty rats （Fa/Fa）［J］.PLoS ONE，2009， 4（5）: e5557.DOI:10.1371/journal.pone.0005557.

［14］ del BAS J M， FERNANDEZ-LARREA J， BLAY M， et al.Grape seed procyanidins improve atherosclerotic risk index and induce liver CYP7A1 and SHP expression in healthy rats［J］.The FASEB Journal，2005， 19（3）: 479-481.DOI:10.1096/fj.04-3095fje.

［15］ QUESADA H， del BAS J M， PAJUELO D， et al.Grape seed proanthocyanidins correct dyslipidemia associated with a high-fat diet in rats and repress genes controlling lipogenesis and VLDL assembling in liver［J］.International Journal of Obesity， 2009， 33（9）: 1007-1012.DOI:10.1038/ijo.2009.136.

［16］ QUESADA H， DIAZ S， PAJUELO D， et al.The lipid-lowering effect of dietary proanthocyanidins in rats involves both chylomicron-rich and VLDL-rich fractions［J］.British Journal of Nutrition， 2012， 108（2）: 208-217.DOI:10.1017/S0007114511005472.

［17］ LI H， HORKE S， FORSTERMANN U， et al.Vascular oxidative stress，nitric oxide and atherosclerosis［J］.Atherosclerosis， 2014.237（1）: 208-219.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2014.09.001.

［18］ HUSSAIN M M.A proposed model for the assembly of chylomicrons［J］.Atherosclerosis， 2000， 148（1）: 1-15.DOI:10.1016/ S0021-9150（99）00397-4.

［19］ del BAS J M， RICKETTS M L， BAIGES I， et al.Dietary procyanidins lower triglyceride levels signaling through the nuclear receptor small heterodimer partner［J］.Molecular Nutrition & Food Research， 2008，52（10）: 1172-1181.DOI:10.1002/mnfr.200900476.

［20］ BLADE C L， AROLA L， SALVADO M J， Hypolipidemic effects of proanthocyanidins and their underlying biochemical and molecular mechanisms［J］.Molecular Nutrition & Food Research， 2010， 54（1）: 37-59.DOI:10.1002/mnfr.200900476.

［21］ WANG S， DONG S， ZHANG R， et al.Effects of proanthocyanidins on porcine pancreatic lipase: conformation， activity， kinetics and thermodynamics［J］.Process Biochemistry， 2014， 49（2）: 237-243.DOI:10.1016/j.procbio.2013.10.018.

［22］ PAL S， NAISSIDES M， MAMO J C L.Polyphenolics and fat absorption［J］.International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders， 2004， 28（2）: 324-326.DOI:10.1038/sj.ijo.0802577.

［23］ NAISSIDES M， MAMO J C L， JAMES A P， et al.The effect of chronic consumption of red wine on cardiovascular disease risk factors in postmenopausal women［J］.Atherosclerosis， 2006， 185（2）: 438-445.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2005.06.027.

［24］ NAISSIDES M， MAMO J C L， JAMES A P， et al.The effect of acute red wine polyphenol consumption on postprandial lipaemia in postmenopausal women［J］.Atherosclerosis， 2004， 177（2）: 401-408.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2004.07.025.

［25］ VIDAL R， HERNANDEZ-VALLEJO S， PAUQUAI T， et al.Apple procyanidins decrease cholesterol esterification and lipoprotein secretion in Caco-2/TC7 enterocytes［J］.The Journal of Lipid Research，2005， 46（2）: 258-268.DOI:10.1194/jlr.M400209-JLR200.

［26］ RAMSAY R R， GANDOUR R D， van der LEIJ F R.Molecular enzymology of carnitine transfer and transport［J］.Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Protein Structure and Molecular Enzymology，2001， 1546（1）: 21-43.DOI:10.1016/S0167-4838（01）00147-9.

［27］ IKARASHI N， TODA T， OKANIWA T， et al.Anti-obesity and antidiabetic effects of acacia polyphenol in obese diabetic KKAy mice fed high-fat diet［J］.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine， 2011， 2011: 952031.DOI:10.1093/ecam/nep241.

［28］ CASANOVA E， BASELGA-ESCUDERO L， RIBAS-LATRE A， et al.Chronic intake of proanthocyanidins and docosahexaenoic acid improves skeletal muscle oxidative capacity in diet-obese rats［J］.Journal of Nutritional Biochemistry， 2014， 25（10）: 1003-1010.DOI:10.1016/j.jnutbio.2014.05.003.

［29］ CHEN Z Y， MA K Y， LIANG Y， et al.Role and classification of cholesterol-lowering functional foods［J］.Journal of Functional Foods，2011， 3（2）: 61-69.DOI:10.1016/j.jff.2011.02.003.

［30］ del BAS J M， RICKETTS M L， VAQUE M， et al.Dietary procyanidins enhance transcriptional activity of bile acid-activated FXR in vitro and reduce triglyceridemia in vivo in a FXR-dependent manner［J］.Molecular Nutrition & Food Research， 2009， 53（7）: 805-814.DOI:10.1016/j.jff.2011.02.003.

［31］ JIAO R， ZHANG Z， YU H， et al.Hypocholesterolemic activity of grape seed proanthocyanidin is mediated by enhancement of bile acid excretion and up-regulation of CYP7A1［J］.Journal of Nutritional Biochemistry， 2010， 21（11）: 1134-1139.DOI:10.1016/ j.jnutbio.2009.10.007.

［32］ WATANABE M， HOUTEN S M， WANG L， et al.Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR， SHP， and SREBP-1c［J］.Journal of Clinical Investigation， 2004， 113（10）: 1408-1418.DOI:10.1172/JCI21025.

［33］ JIAO Y， LU Y， LI X Y， Farnesoid X receptor: a master regulator of hepatic triglyceride and glucose homeostasis［J］.Acta Pharmacol Sin，2015， 36（1）: 44-50.DOI:10.1038/aps.2014.116.

［34］ OSADA K， SUZUKI T， KAWAKAMI Y， et al.Dose-dependent hypocholesterolemic actions of dietary apple polyphenol in rats fed cholesterol［J］.Lipids， 2006， 41（2）: 133-139.DOI:10.1007/s11745-006-5081-y.

［35］ AVRAMOGLU R K， BASCIANO H， ADELI K.Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states［J］.Clinica Chimica Acta， 2006，368（1/2）: 1-19.DOI:10.1016/j.cca.2005.12.026.

［36］ STAELS B， MAES M， ZAMBON A.Fibrates and future PPAR［alpha］agonists in the treatment of cardiovascular disease［J］.Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine Journal， 2008， 5（9）: 542-553.DOI:10.1038/ncpcardio1278.

［37］ SHIMADA T， TOKUHARA D， TSUBATA M， et al.Flavangenol （pine bark extract） and its major component procyanidin B1 enhance fatty acid oxidation in fat-loaded models［J］.European Journal of Pharmacology， 2012， 677（1/3）: 147-153.DOI:10.1016/ j.ejphar.2011.12.034.

［38］ van DAM A D， KOOIJMAN S， SCHILPEROORT M， et al.Regulation of brown fat by AMP-activated protein kinase［J］.Trends in Molecular Medicine， 2015， 21（9）: 571-579.DOI:10.1016/j.molmed.2015.07.003.

［39］ CELI F S.Brown adipose tissue: when it pays to be inefficient［J］.The New England Journal of Medicine， 2009， 360（15）: 1553-1556.DOI:10.1056/NEJMe0900466.

［40］ YAMASHITA Y， OKABE M， NATSUME M， et al.Prevention mechanisms of glucose intolerance and obesity by cacao liquor procyanidin extract in high-fat diet-fed C57BL/6 mice［J］.Archives of Biochemistry and Biophysics， 2012， 527（2）: 95-104.DOI:10.1016/ j.abb.2012.03.018.

［41］ PAJUELO D， DIAZ S， QUESADA H， et al.Acute administration of grape seed proanthocyanidin extract modulates energetic metabolism in skeletal muscle and BAT mitochondria［J］.Journal of Agricultural and Food Chemistry， 2011， 59（8）: 4279-4287.DOI:10.1021/ jf200322x.

［42］ WU Z， PUIGSERVER P， ANDERSSON U， et al.Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1［J］.Cell， 1999， 98（1）: 115-124.DOI:10.1016/S0092-8674（00）80611-X.

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201613040

中圖分類號(hào)：TS201.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-6630（2016）13-0220-06

收稿日期：2016-02-16

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（C200501）

作者簡(jiǎn)介：張妤（1991—），女，博士研究生，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物。E-mail：11513031@zju.edu.cn

*通信作者：葉興乾（1962—），男，教授，博士，研究方向?yàn)楣呒庸?。E-mail：psu@zju.edu.cn

The Hypolipidemic Mechanism of Proanthocyanidins

ZHANG Yu， LI Lanqi， GONG Hui， CHEN Shiguo， YE Xingqian*
（College of Biosystems Engineering and Food Science， Zhejiang University， Hangzhou 310058， China）

Abstract:Proanthocyanidins are a class of polyphenols that consist of flavan-3-ols as their basic unit and exist in various types of plants.In this review， the regulation of proanthocyanidins on the key proteins of the metabolism pathways of triglycerides and cholesterol is summarized.Also， how proanthocyanidins regulate body weight， energy intake and energy expenditure through adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase （AMPK） pathway to exert their hypolipidemic effects is demonstrated with details as well.

Key words:proanthocyanidins； triglyceride； cholesterol； adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase （AMPK）； metabolism