丹參注射液穴位注射輔助依帕司他和甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

段春紅

(湖北省英山縣中醫(yī)院，湖北 英山 438700)

?

丹參注射液穴位注射輔助依帕司他和甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

段春紅

(湖北省英山縣中醫(yī)院，湖北 英山 438700)

[摘要]目的觀察丹參注射液穴位注射輔助依帕司他和甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法將89例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者隨機(jī)分為聯(lián)合組(47例)和西藥組(42例)。2組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療及依帕司他和甲鈷胺口服，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予丹參注射液穴位注射。觀察對比2組治療效果及治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)T-AOC、MDA、SOD水平變化和治療安全性。結(jié)果治療后2組中醫(yī)證候總積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯低于西藥組(P<0.05)；聯(lián)合組總有效率顯著高于西藥組(P<0.05)；治療后2組血清T-AOC和MDA水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，而血清SOD水平顯著升高(P均<0.05)，且聯(lián)合組改善程度明顯優(yōu)于西藥組(P均<0.05)；2組用藥期間均未出現(xiàn)機(jī)體損害，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論丹參注射液足三里、三陰交和太溪穴位注射輔助依帕司他和甲鈷胺可顯著改善療效，減輕氧化應(yīng)激損傷，且安全性良好。

[關(guān)鍵詞]丹參注射液；依帕司他；甲鈷胺；糖尿病周圍神經(jīng)病變；氧化應(yīng)激

糖尿病周圍神經(jīng)病變是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥類型，近年來其發(fā)病率隨著糖尿病患者人數(shù)的不斷增加呈現(xiàn)顯著增長趨勢，給患者造成嚴(yán)重不良影響。該病臨床表現(xiàn)主要有肢體疼痛、發(fā)涼、麻木、蟻行感等，并隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)刀割樣痛、絞痛和刺痛等，甚至有部分患者出現(xiàn)肢體感染、潰爛，并發(fā)糖尿病足[1]。據(jù)宏觀流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國2010年因糖尿病足截肢患者中超過半數(shù)合并有糖尿病周圍神經(jīng)病變，且和糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等均存在明顯相關(guān)性[2]。但是目前糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床常規(guī)治療效果并不理想，甚至有部分患者病情控制不佳導(dǎo)致嚴(yán)重自主神經(jīng)病變，危及生命。丹參注射液具有活血通絡(luò)、行氣化瘀的功效，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參注射液穴位注射不僅可以增強(qiáng)療效，還可明顯改善局部微循環(huán)狀態(tài)，具有單純西醫(yī)治療無法比擬的優(yōu)勢[3]。但是關(guān)于此種治療方案對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者氧化應(yīng)激的影響報道尚少?；诖?，本研究觀察了丹參注射液穴位注射輔助依帕司他和甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者效果及對氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇我院2013年6月—2015年8月收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者89例，西醫(yī)診斷參照2009年中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會《糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范》(草案)[4]：①明確糖尿病史、糖尿病確診后出現(xiàn)神經(jīng)病變、排除其他末梢神經(jīng)損害、合并溫度覺和震動覺異?；蛑w疼痛、發(fā)涼、麻木、蟻行感等臨床癥狀；②神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果顯示有2個以上神經(jīng)傳導(dǎo)速度、潛伏時間和振幅明顯異常；③臨床癥狀上有明確的糖尿病自主神經(jīng)損害。同時符合①②或①③即可確診。中醫(yī)擬定參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》[5]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]：①主癥為四肢疼痛、發(fā)涼、肢體麻木；②次癥為腰膝酸軟、神疲倦怠、夜尿頻多；③舌脈表現(xiàn)為舌體胖大、舌下脈絡(luò)或有怒張、質(zhì)暗淡或紫暗、苔白厚膩或有瘀點(diǎn)、脈沉緊或澀?；颊叱悄虿≈車窠?jīng)病變外，未出現(xiàn)其他相關(guān)并發(fā)癥；且意識清醒，自愿簽署知情同意書。排除合并嚴(yán)重神經(jīng)根壓迫、頸腰椎退行性病變、椎管狹窄等頸腰椎病變者；合并嚴(yán)重腦梗死、急性腦卒中恢復(fù)期、腦動脈瘤等神經(jīng)疾病者；合并嚴(yán)重靜脈血管栓塞、淋巴管炎等動靜脈血管病變者；合并惡性腫瘤或臟器功能不全者；近期內(nèi)接受過可能影響本研究結(jié)果臨床治療，或存在本研究藥物禁忌證者。將患者隨機(jī)分為2組：聯(lián)合組47例，男21例，女26例；年齡42～70(56.71±6.12)歲；病程1～17(9.88±3.09)年；空腹血糖(FBG)8.3～13.4(10.15±1.12)mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)8.9%～11.7%(9.62±0.78)%。西藥組42例，男20例，女22例，年齡42～70(56.68±6.09)歲；病程1～17(9.62±3.12)年；空腹血糖(FBG)8.3～13.4(10.07±1.11)mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)8.9%～11.7%(9.54±0.75)%。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法西藥組給予常規(guī)治療：①飲食運(yùn)動療法、注射胰島素或口服降糖藥物等將血糖控制在理想水平：FBG<7.0 mmol/L、HbA1c<7.0%；②依帕司他(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040012)50 mg/次，3次/d，分別于三餐前溫開水送服；③甲鈷胺(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030812)0.5 mg/次，3次/d，分別于三餐后溫開水送服。上述藥物均持續(xù)治療1個月。聯(lián)合組在西藥組基礎(chǔ)上給予丹參注射液穴位注射治療：取足三里、三陰交和太溪，首先取同側(cè)穴位周圍常規(guī)消毒，采用一次性注射器抽取丹參注射液(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z31020345)3 mL，垂直方向快速進(jìn)針，每個穴位緩慢注入1 mL，若有回血，可將針頭上提，同時調(diào)整進(jìn)針深度、角度和方向，拔針后采用棉球按壓穿刺部位，間隔2 d后行對側(cè)穴位注射，兩側(cè)穴位交替注射藥物，持續(xù)治療1個月。

1.3觀察指標(biāo)觀察治療前后中醫(yī)證候積分及治療效果、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化及安全性。氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)主要包括血清總抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)，采用全自動生化分析儀(型號：7600-120；日本日立公司)和對應(yīng)配套試劑盒分別利用比色法、硫代巴比妥酸化學(xué)比色法和黃嘌呤氧化酶法進(jìn)行檢測；用藥期間每周行肝腎功能、血尿常規(guī)以及心電圖等檢查，監(jiān)測藥物安全性，并記錄不良反應(yīng)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈：治療后中醫(yī)證候總積分降低≥95%；顯效：治療后中醫(yī)證候總積分降低≥75%且<95%；有效：治療后中醫(yī)證候積分降低≥30%且<75%；無效：治療后中醫(yī)證候積分減少<30%。痊愈、顯效、有效之和即為總有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件處理研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用率(%)描述，組間比較采用2檢驗，計量資料用±s描述，分別以配對和獨(dú)立樣本t檢驗分析符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1中醫(yī)證候積分治療前聯(lián)合組和西藥組中醫(yī)證候積分分別為(34.17±3.16)分和(33.89±3.25)分，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后分別為(9.61±1.02)分和(13.54±1.14)分，2組均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組顯著低于西藥組(P<0.05)。

2.2臨床療效聯(lián)合組總有效率明顯高于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療效果比較　例(%)

注：①與西藥組比較，2=2.264,P<0.05。

2.3氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化治療前2組T-AOC、MDA和SOD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組T-AOC和MDA均顯著降低(P均<0.05)，而SOD顯著升高(P<0.05)，且聯(lián)合組各項指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于西藥組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化±s)

2.4安全性2組用藥期間肝腎功能、血尿常規(guī)和心電圖檢查均未見異常。聯(lián)合組有1例出現(xiàn)腹部脹滿，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.13%(1/47)；西藥組有2例腹部脹滿、1例皮膚丘疹、1例周圍性水腫，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%(4/42)。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均未經(jīng)特殊處理，停藥后自行消退。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=1.106，P=0.293)。

3討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是一組以周圍神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)癥狀的慢性疾病，作為糖尿病最為常見的并發(fā)癥類型之一，該病起病隱匿、診斷困難，無特效治療藥物。糖尿病周圍神經(jīng)病變患者主要病理生理改變當(dāng)屬神經(jīng)軸突階段性脫髓鞘和神經(jīng)纖維再生能力減弱，作為非創(chuàng)傷性截肢術(shù)的重要病因，給人類健康和生存質(zhì)量帶來嚴(yán)重威脅。目前關(guān)于該病發(fā)病原因和作用機(jī)制尚未完全闡明，但多數(shù)相關(guān)資料報道顯示，自身免疫、血管性缺血缺氧、遺傳因素、神經(jīng)生長因子缺乏、代謝紊亂以及氧化應(yīng)激等均是導(dǎo)致糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變的重要促進(jìn)因素，其中以氧化應(yīng)激作用最為顯著[7-9]。血清T-AOC是總抗氧化分子和酶含量總和，代表機(jī)體總抗氧化能力水平，在抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷過程中起著重要作用[10]；MDA屬于細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化最終產(chǎn)物之一，能夠加劇膜損傷程度，進(jìn)而導(dǎo)致一系列蛋白質(zhì)、核酸交聯(lián)聚合，形成細(xì)胞毒性[11]；SOD源于生命體，能夠?qū)C(jī)體在正常新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)及時消除，避免造成生理性損傷[12]。但是在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，蛋白非酶糖基化導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，進(jìn)而引發(fā)微循環(huán)缺血缺氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)并逐步加重，最終使得神經(jīng)功能出現(xiàn)障礙。由此可知，臨床治療該病應(yīng)當(dāng)以降低血清T-AOC和MDA水平、改善SOD水平為根本原則，以增強(qiáng)療效，減輕神經(jīng)功能損傷程度。

目前臨床針對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療措施主要有控制血糖和血壓基礎(chǔ)治療以及擴(kuò)張血管、營養(yǎng)神經(jīng)和自由基清除劑等常規(guī)藥物，但是治療效果均不理想，往往無法阻斷糖基化和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得部分患者病情進(jìn)展加重，引發(fā)糖尿病足，甚至造成更為嚴(yán)重的后果。依帕司他屬于一種醛糖還原酶抑制劑，可以抑制相關(guān)多元醇代謝，降低患者血糖水平，使得各類糖尿病性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險也顯著降低。另一方面，該藥物可以和葡萄糖作用產(chǎn)生山梨醇醛糖還原酶，進(jìn)而改善神經(jīng)細(xì)胞功能[13]。甲鈷胺屬于一種內(nèi)源性輔酶，能夠通過對轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程起作用改善神經(jīng)功能和應(yīng)激反應(yīng)，常作為糖尿病周圍神經(jīng)病變患者代表藥物在臨床中廣泛應(yīng)用。據(jù)有關(guān)研究資料指出[14]，依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者不僅可以改善神經(jīng)細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)療效，還可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低血清T-AOC和MDA水平，升高M(jìn)OD水平，從而減輕神經(jīng)功能損傷。但是此種治療方法仍存在明顯不足：①不良反應(yīng)較多，容易產(chǎn)生腹部脹滿、皮膚丘疹、周圍性水腫等，影響治療進(jìn)程；②可能會使患者血糖水平顯著降低，甚至產(chǎn)生低血糖癥狀。故而積極探索安全有效療法仍是困擾臨床醫(yī)生的難題和挑戰(zhàn)。 糖尿病周圍神經(jīng)病變在祖國醫(yī)學(xué)資料中并無記錄，但是關(guān)于消渴病久，乃發(fā)“痹證”“手足麻木”以及“痿癥”等文獻(xiàn)資料由來已久?！吨胁亟?jīng)·論痹》中有語曰“痹病或痛癢、或麻、或急、或緩……種種諸癥，皆出于痹也”，可知肢體麻木、痛癢以及活動障礙等均是該病常見臨床表現(xiàn)，且皆因“痹癥”引發(fā)；巢元方指出“臟衰而生諸病”，可知臟腑衰弱、陰陽氣血損耗、可致血行瘀滯，引發(fā)脈絡(luò)痹阻，終成“痹證”[15]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家多認(rèn)為陰津虧耗、燥熱偏盛是該病基本病機(jī)，病久則損耗陽氣而致氣陰兩虛、痰瘀血絡(luò)，使得四肢脈絡(luò)失去濡養(yǎng)，而生痹癥[16]。關(guān)于消渴痹癥，素來有“血不榮則木”“氣不至則麻”“氣血失充則痿”，可知?dú)怅幪澨撌窍时园Y發(fā)病根本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)、相互為因、錯綜復(fù)雜，乃發(fā)該病。因此應(yīng)當(dāng)以活血化瘀、補(bǔ)中益氣、行氣通脈為治療基本原則，以增強(qiáng)療效。

足三里、三陰交和太溪穴位注射是現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家常用治療手段，可以疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)臟腑，同時融入針刺刺激，最大程度減輕肢體癥狀。丹參注射液主要成分為丹參提取物，具有通脈養(yǎng)心、活血化瘀、行氣止痛功效。丹參注射液足三里穴位注射可以健運(yùn)脾胃、化生氣血、濡養(yǎng)四肢和筋脈，從而消除痿痹[17]；三陰交穴位注射可祛痰化濕、補(bǔ)肝益腎，暢通三精之氣、補(bǔ)益氣血、濡養(yǎng)筋脈；太溪穴位注射可以滋補(bǔ)腎臟陰陽之氣，穩(wěn)固呵護(hù)后天之本，又可兼除下肢麻木、活動障礙之癥[18]。故而丹參注射液足三里、三陰交和太溪穴位注射兼具滋陰壯陽、行氣止痛、活血化瘀、濡養(yǎng)四肢和筋脈之良效，在去除消渴痹癥活動障礙和下肢麻木癥狀中療效顯著，三穴位相互配合，調(diào)控陰陽平衡，標(biāo)本兼施，從根本上解決病因?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，中藥材丹參中含有豐富的丹參素，不僅能夠顯著促進(jìn)纖維蛋白溶解，還可改善血液黏稠度和動力學(xué)指標(biāo)，在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中應(yīng)用同時具有改善微循環(huán)，清除自由基，降低血清T-AOC、MDA水平，促進(jìn)MOD合成分泌，減輕炎癥反應(yīng)作用[19]，提示該藥物在減輕氧化應(yīng)激損傷、改善病變神經(jīng)組織局部微循環(huán)方面作用顯著。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總體治療效果顯著優(yōu)于對照組，且氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)前者改善更為明顯，提示丹參注射液穴位注射輔助依帕司他和甲鈷胺不僅可以增強(qiáng)治療效果，還可通過降低血清T-AOC和MDA水平、改善MOD水平減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，消除周圍神經(jīng)病變癥狀。

綜上所述，此種治療方案安全高效，具有推廣應(yīng)用價值。但是此種治療方案禁忌證以及對神經(jīng)傳導(dǎo)速度、遠(yuǎn)期相關(guān)并發(fā)癥的影響尚未完全明確，仍需積極探索求證。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張雪揚(yáng),盧陽,白然,等. 2007-2012年住院糖尿病患者臨床資料調(diào)查分析[J]. 大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,35(5):481-482；508

[2]彭聰. 住院2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥的流行病學(xué)調(diào)查[C]. 第九屆海峽兩岸中醫(yī)藥發(fā)展與合作研討會、第十五次全國中醫(yī)糖尿病大會暨中國針灸學(xué)會砭石與刮痧專業(yè)委員會年會,2014

[3]李文俊. 穴位注射聯(lián)合硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者主覺癥狀及MDA、SOD、hs-CRP的影響[J]. 西南軍醫(yī),2015,17(2):159-161

[4]中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范(草案)[S]. 2009

[5]龐國明,閆鏞,朱璞,等. 糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2010，25(2):260-264

[6]國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 2002:136

[7]Heschl S,Hallmann B,Zilke T,et al. Diabetic neuropathy increases stimulation threshold during popliteal sciatic nerve block[J]. Br J Anaesth,2016,116(4):538-545

[8]李沁,陳登科. 老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病因素分析[J]. 包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,31(2):28-29

[9]Ozaki K,Hamano H,Matsuura T,et al. Effect of deoxycorticosterone acetate-salt-induced hypertension on diabetic peripheral neuropathy in alloxan-induced diabetic WBN/Kob rats[J]. J Toxicol Pathol,2016,29(1):1-6

[10] 彭忠意. 糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清鐵蛋白與氧化應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)性探討[J]. 世界臨床醫(yī)學(xué),2015,9(12):96

[11] 王艷秋. 血清脂聯(lián)素與丙二醛及超氧化物歧化酶在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的相關(guān)性研究[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(2):21-22

[12] 張雪利. TNF-α、PARP及施萬細(xì)胞凋亡在糖尿病痛性周圍神經(jīng)病變中的作用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2015,21(23):4317-4319

[13] 孫冰. 糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)病機(jī)探討[J]. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,36(1):14-17

[14] 黃翠玲. 依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果[J]. 中國醫(yī)藥,2015,10(9):1315-1318

[15] 林瑤,景璟. 淺談糖尿病周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)認(rèn)識及治療[J]. 國醫(yī)論壇,2012,27(1):52

[16] 鄭美華,葉婷,梅晨健,等. 糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)證型與神經(jīng)傳導(dǎo)速度關(guān)系的研究[J]. 中醫(yī)藥信息,2015,22(4):39-41

[17] 李文俊. 穴位注射聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J]. 保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐,2015,12(1):68-69；73

[18] 趙慧玲,關(guān)紅雨,李新艷,等. 丹參注射液穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變33例[J]. 世界中醫(yī)藥,2009,4(4):220-221

[19] 田霖. 丹參素及其類似物的全合成與活性研究[D]. 福州：福建中醫(yī)藥大學(xué),2015

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.034

[中圖分類號]R587.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)22-2486-03

[收稿日期]2016-01-22