快速輸注羥乙基淀粉130/0.4對(duì)靶控輸注中異丙酚血漿濃度的影響

肖航，孟杰，陳麗

(湖北省孝感市中心醫(yī)院 麻醉科，湖北 孝感 432000)

快速輸注羥乙基淀粉130/0.4對(duì)靶控輸注中異丙酚血漿濃度的影響

肖航Δ，孟杰，陳麗

(湖北省孝感市中心醫(yī)院 麻醉科，湖北 孝感 432000)

目的 探討快速輸注晶體和膠體對(duì)靶控輸注異丙酚血漿濃度(Cp)的影響。方法 36例接受胃腸道外科手術(shù)的患者隨機(jī)分成3組(n=12)，輸注異丙酚至少30 min后，前20 min，羥乙基淀粉溶液組(HES組)給予24 mL/(kg·h)羥乙基淀粉溶液，醋酸鈉林格注射液組(AR組)給予24 mL/(kg·h)醋酸鈉林格注射液，HES組、AR組后20 min、對(duì)照組全程給予2 mL/(kg·h)醋酸鈉林格注射液。每2.5 min測(cè)量1次異丙酚的血漿濃度作為原始數(shù)據(jù)，脈沖染料密度分析儀檢測(cè)心輸出量、血容量及吲哚菁綠清除率，以此計(jì)算有效肝血流量(effective hepatic blood flow,EHBF)。結(jié)果 Cp比率值隨時(shí)間變化中，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示顯著的組(F[2,33]=14.14,P<0.001)及時(shí)間(F[16,528]=10.37,P<0.001)的效應(yīng)，以及明顯的組和時(shí)間的交互作用(F[32,528]=2.82,P<0.001)。當(dāng)比較不同組之間的Cp比率時(shí)，HES組的Cp比率明顯低于AR組(5～40 min)及對(duì)照組(10～40 min)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EHBF值隨時(shí)間變化中，主要組效應(yīng)：F[2,28]=3.68，P=0.038；主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,56]=5.37，P=0.007；組及時(shí)間交互作用：F[4,56]=3.67，P=0.010)。其他組的EHBF值在研究過程中均未觀察到顯著改變。結(jié)論 快速輸注羥乙基淀粉能提高有效肝血流量，從而使靶控輸注異丙酚血漿濃度降低。由于快速輸注羥乙基淀粉能夠降低麻醉深度，故在臨床麻醉中應(yīng)慎用。

異丙酚；靶控輸注；羥乙基淀粉溶液；醋酸鈉林格注射液

異丙酚是一種持續(xù)性輸注用于誘導(dǎo)和維持麻醉的常見麻醉劑。當(dāng)使用靶向控制輸注(target-controlled infusion，TCI)、并按照藥代動(dòng)力學(xué)模型[1-2]計(jì)算出的預(yù)估濃度輸注異丙酚時(shí)，其臨床用藥濃度可維持在一定可接受的范圍內(nèi)[3-4]。然而，如心輸出量[5]、非補(bǔ)償血流量[6]等因素使測(cè)量值和預(yù)估濃度值有較大差異。快速液體輸注是麻醉過程中預(yù)防及處理低血容量最常用的臨床措施。由于血液稀釋作用，理論上快速液體輸注可以快速降低異丙酚的血漿濃度。然而由于異丙酚可以快速分布到血管外間隙(該間隙具有很大的分布空間)，因此容量負(fù)荷對(duì)降低異丙酚濃度幾乎沒有影響[7-8]。

異丙酚是一種高效肝攝取藥物[9]。因此，由于清除率的變化所導(dǎo)致的肝血流量的改變很可能影響了異丙酚的血漿濃度[10]。由于快速膠體輸注可增加肝血流量[11]，當(dāng)利用TCI將預(yù)測(cè)的Cp值維持在恒定值時(shí)，測(cè)量的異丙酚Cp在快速膠體輸注過程中或之后可能會(huì)有所降低。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取43～76歲的24例男性和13例女性患者，被安排在2015年6月30日～2015年7月27日接受胃腸道外科手術(shù)。排除體重指數(shù)大于30 kg/m2、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、近期服用過精神類藥物、嚴(yán)重的心血管疾病、肺部疾患、肝損、腎功能不全以及對(duì)豆制品、蛋類過敏。本研究經(jīng)得本院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者本人書面知情同意。

所有的患者術(shù)前均未用藥。進(jìn)入手術(shù)室后，患者均需要接受包括心電監(jiān)護(hù)、無(wú)創(chuàng)血壓、血氧飽和度、腦電圖監(jiān)測(cè)等在內(nèi)的常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，而需要行硬膜外麻醉的患者，在結(jié)束采取血液樣品之前不能有其他任何麻醉及阿片類藥物從硬膜外輸注。經(jīng)氧氣處理后，通過靶控輸注(TCI)泵(TE-371型，日本泰爾茂株式會(huì)社)和阿斯利康公司的TCI系統(tǒng)(日本阿斯利康制藥有限公司)聯(lián)合Marsh藥物動(dòng)力學(xué)模型控制異丙酚誘導(dǎo)和維持麻醉。22-型號(hào)的導(dǎo)管從橈動(dòng)脈對(duì)側(cè)插入至靜脈導(dǎo)管中用于異丙酚的輸注。為了避免異丙酚輸注不穩(wěn)定，不同時(shí)輸注其他液體。當(dāng)效應(yīng)點(diǎn)濃度=目標(biāo)Cp-1時(shí)(例如，當(dāng)目標(biāo)Cp為3 μg/mL時(shí)，效應(yīng)點(diǎn)濃度為2 μg/mL)，若患者有語(yǔ)言應(yīng)答，將目標(biāo)濃度增加0.5 μg/mL。一旦患者停止應(yīng)答，異丙酚的目標(biāo)Cp值則確定并維持至研究終止，接著給予患者0.8 mg/kg的羅庫(kù)溴銨作為麻醉輔助劑，并且氣管插管前在氣管內(nèi)使用4%利多卡因2 mL以減少血液動(dòng)力反應(yīng)。氣管插管后，呼吸機(jī)輔助通氣用于維持終末二氧化碳分壓在30～35 mmHg，氧氣濃度在45%，以及氣體流量在6 L/min。

1.2 方法

1.2.1 液體給藥研究 在異丙酚輸注至少30 min后開始進(jìn)行給藥研究，18-型號(hào)的導(dǎo)管置入足背外周血管中進(jìn)行液體給藥?；颊唠S機(jī)分為3組：羥乙基淀粉溶液組(HES)，醋酸鈉林格注射液組(AR)以及對(duì)照組，根據(jù)排列分組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及患者單盲方式給藥。給予所有患者以下液體40 min：HES組(13例)患者給予8 mL/kg的0.6% HES130/0.4溶液(德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20050106)，前20 min輸注速度為24 mL/(kg·h)，在后20 min予AR溶液輸注2 mL/(kg·h)；②AR組(12例)患者給予8 mL/kg的AR溶液(醋酸鈉林格注射液，湖南康源制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100138)，前20 min輸注速度為24 mL/(kg·h)，在后20 min予AR溶液輸注2 mL/(kg·h)；③對(duì)照組(12例)患者，在40 min內(nèi)均予AR溶液輸注2 mL/(kg·h)，整個(gè)給藥過程使用輸液泵(TE-171型，日本泰爾茂株式會(huì)社)。從異丙酚到HES、AR整個(gè)給藥過程中，均無(wú)其他液體輸注。試驗(yàn)方案見圖1。

圖1 試驗(yàn)方案TCI為靶向控制輸注；HES為羥乙基淀粉；AR為醋酸鈉林格注射液；HR為心率；MAP為平均動(dòng)脈壓；BT為體溫；DDG為脈沖染料密度Fig.1 ProtocolTCI=target-controlled infusion;HES=hydroxyethyl starch;AR=acetated Ringer’s;HR=heart rate;MAP=mean arterial pressure;BT=body temperature;DDG=pulse dye densitogram

1.2.2 樣本獲得及處理 在整個(gè)液體給藥40 min的過程中每2.5 min抽取一次動(dòng)脈血樣本(足動(dòng)脈處抽血10 mL)以檢測(cè)異丙酚的Cp值，用于檢測(cè)Cp值的樣本均需經(jīng)過離心處理，取上層血于-20 ℃保存。其中分別在液體給藥的0、22.5、40 min收集的樣本，用血?dú)夥治鰞x專用試劑包(日本Nova Biomedical公司)檢測(cè)血細(xì)胞壓積。

1.2.3 給藥過程的測(cè)量 在液體給藥研究開始的0、20、40 min 3個(gè)點(diǎn)，分別記錄平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)及體溫(BT)。使用日本光電DDG-3300K型分析儀肝臟儲(chǔ)備功能定量分析系統(tǒng)(日本Nihon Kohden公司)檢測(cè)心輸出量、血容量及吲哚菁綠清除率。心輸出量(cardiac output，CO)測(cè)量的精準(zhǔn)度利用熱稀釋法驗(yàn)證，通過DDG分析儀和熱稀釋法所得的CO為(4.5±19.6)%。其他DDG測(cè)量值(如血容量、吲哚菁綠清除率)的精準(zhǔn)度分別利用標(biāo)準(zhǔn)放射性同位素方法和測(cè)量的吲哚菁綠濃度確定。為了進(jìn)行DDG測(cè)量，在液體輸注之前、20 min和40 min時(shí)，通過足背外周血管輸注10 mg吲哚菁綠(溶于20 mL0.9%NaCl注射液中)。在液體輸注前迅速完成第一次DDG測(cè)量。有效肝血流量(EHBF)=血容量×吲哚菁綠清除率。

1.2.4 藥物試驗(yàn) 總異丙酚Cp值利用高效液相色譜技術(shù)(RF-20A型熒光檢測(cè)器，CTo-10AS型柱溫箱，LC-10AD型輸液泵，SIL-10AD型自動(dòng)進(jìn)樣器，SCl-10A型液相系統(tǒng)控制器和DGU-14A型在線脫氣機(jī)，日本島津公司)進(jìn)行測(cè)量(激發(fā)光276 nm，發(fā)射光310 nm)。每200 μL的樣品中加入500 μL的洗脫液(乙腈)，并加入1 μg百里香酚作為內(nèi)參。每份樣品均提前進(jìn)行震蕩預(yù)混，并離心10 min，然后取50 μL上清液注射至高效液相色譜管中(25 cm×4.6 mm，Inertsil ODS-3型色譜柱)。該設(shè)備的檢測(cè)限為10 ng/mL，線性范圍為50 ng/mL～-50 μg/mL(r2=0.999 8)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 確定樣本量：為了檢測(cè)出HES和對(duì)照組2者間Cp比率0.3的差異度(Cp為初始結(jié)果測(cè)量值，并利用：[測(cè)量的Cp值]/[0 min時(shí)的Cp值]進(jìn)行計(jì)算)；在以上數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，假設(shè)所有組之間的Cp值的變異度為0.2；功效為0.80，α為0.05。所以每組需要的樣本量為11人。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 1例患者由于低血壓必須使用血管加壓素而被剔除，6例患者因DDG測(cè)量的技術(shù)問題排除于組外：2例患者(1例于AR組，1例于對(duì)照組)缺CO測(cè)量值，5例患者(4例于AR組，1例于HES組)缺血容積及吲哚菁綠清除率數(shù)據(jù)。最終在該研究中納入36例患者(12例/組)?；颊呋举Y料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

血流動(dòng)力學(xué)變化、體溫、DDG測(cè)量值等指標(biāo)見表2。

表1 3組患者基本資料Tab.1 Basic data of patients in three groups

表2 3組血流動(dòng)力學(xué)變化、體溫、DDG測(cè)量值Tab.2 Hemodynamics changes,body temperature changes and DDG measurement in three groups(±s，n=12)

2.2 3組間Cp比率比較 所有患者在異丙酚目標(biāo)Cp值至4.5 μg/mL時(shí)失去言語(yǔ)應(yīng)答。在液體輸注研究過程中的目標(biāo)Cp值為3 μg/mL或3.5 μg/mL(其中有2例AR組患者的目標(biāo)Cp值為4 μg/mL或4.5 μg/mL)。在0 min時(shí)3組之間的測(cè)量濃度間無(wú)顯著差異，其中HES組、AR組、對(duì)照組分別為(5.5±1.9)、(4.9±1.8)、(5.7±1.9)μg/mL(P<0.05)。在整個(gè)麻醉過程中，患者保持無(wú)意識(shí)狀態(tài)。

Cp比率值隨時(shí)間變化如表3所示。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示顯著的組(F[2,33]=14.14,P<0.001)及時(shí)間(F[16,528]=10.37,P<0.001)的主要效應(yīng)，以及明顯的組和時(shí)間的交互作用(F[32,528]=2.82,P<0.001)。HES的快速輸注明顯地降低了異丙酚在10～40 min間的Cp比率(P<0.05)，而在快速和緩慢輸注AR溶液的40 min內(nèi)(AR組或?qū)φ战M)，異丙酚的Cp比率未觀察到明顯下降。當(dāng)比較不同組之間的Cp比率時(shí)，HES組的Cp比率明顯低于AR組(5～40 min)及對(duì)照組(10～40 min)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 異丙酚的血漿濃度比率Tab.3 Plasma concentration ratio of propofol

續(xù)表

2.3 3組平均動(dòng)脈壓、心率、紅細(xì)胞壓積、CO、血容量以及EHBf值的比較 平均動(dòng)脈壓、心率、紅細(xì)胞壓積、CO、血容量以及EHBf值的比率見圖2。3組間的平均動(dòng)脈壓無(wú)顯著差異(主要組效應(yīng)：F[2,33]=0.48,P=0.624;主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,66]=0.31,P=0.732;組及時(shí)間交互作用：F[4,66]=1.85,P=0.130)。

圖2 平均動(dòng)脈壓，心率，紅細(xì)胞壓積，心輸出量與有效肝血流量的變化Fig.2 The changes of mean arterial pressure(MAP),heart rate,hematokrit,cardiac output and effective hepatic blood flow(HBF)

20 min及40 min時(shí)的心率明顯低于0 min時(shí)的心率：HES組分別降低了14%和19%，AR組分別降低了12%和12%，對(duì)照組分別降低了9%和10%，3組心率比較差異顯著(P<0.001，主要組效應(yīng)：F[2,33]=3.53，P=0.041；主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,66]=86.2，P<0.001；組及時(shí)間交互作用：F[4,66]=2.87，P=0.030)。HES組在40 min時(shí)的心率顯著低于AR組的心率(P=0.021)，低于對(duì)照組(P=0.001)。

HES和AR快速輸注過程中的紅細(xì)胞壓積均明顯降低：HES組在22.5 min時(shí)降低13%，40 min時(shí)降低12%；Ar組在22.5 min時(shí)降低10%，40 min時(shí)降低8%(P<0.001，主要組效應(yīng)：F[2,33]=13.68，P<0.001；主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,66]=47.62，P<0.001；組及時(shí)間交互作用：F[4,66]=10.04，P<0.001)。

對(duì)照組的CO值與0 min時(shí)相比明顯降低，20 min時(shí)降低18%(P=0.001)，40 min時(shí)降低15%(P=0.009；主要組效應(yīng)：F[2,31]=1.71，P=0.197；主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,62]=6.03，P=0.004；組及時(shí)間交互作用：F[4,62]=1.68，P=0.167)。而其他組的CO值在40 min內(nèi)均無(wú)顯著改變。

預(yù)估的血容量值在觀察期間無(wú)明顯變化(主要組效應(yīng)：F[2,28]=0.93，P=0.406；主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,56]=0.18，P=0.834；組及時(shí)間交互作用：F[4,56]=0.89，P=0.475)。

HES快速輸注過程中，與0 min相比，在20 min時(shí)EHBF值升高27%(P<0.001)，在40 min時(shí)升高26%(P<0.001；主要組效應(yīng)：F[2,28]=3.68，P=0.038；主要時(shí)間效應(yīng)：F[2,56]=5.37，P=0.007；組及時(shí)間交互作用：F[4,56]=3.67，P=0.010)。其他組的HBF值在研究過程中均未觀察到顯著改變。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)快速輸注6% HES 70/0.5而不是AR(8 mL/kg)20 min能夠降低異丙酚的Cp至基礎(chǔ)值的63%(表3)。而且，快速輸注HES能顯著增加約25%的HBf。比較HES和AR組的結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，在快速輸注HES時(shí)，異丙酚的Cp降低、EHBF升高，而在快速輸注AR溶液時(shí)并無(wú)此趨勢(shì)(表3)，在所有組中，液體輸注過程血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血漿濃度的降低均是相似的。根據(jù)傳統(tǒng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論，高效肝攝取藥物的清除率受HBf改變的影響[12]。Otsuki等[13]報(bào)道，為了抵抗30 min過程中取血導(dǎo)致血細(xì)胞壓積降低的15%，用6%HES 200/0.5 1:1替代使系統(tǒng)血管阻力指數(shù)減少至47%，而用乳酸林格氏液3:1替代(1 mL血液用3 mL溶液替代)使之減少至61%。本研究為避免容量負(fù)荷沒有輸注晶體而輸注了膠體，然而過多的膠體可能增加HBF值。

與AR組相比，對(duì)照組20 min和40 min CO值低了近20%。對(duì)照組中異丙酚值有可能是因?yàn)槊黠@的CO值減少而升高。當(dāng)考慮到對(duì)照組一過性和再循環(huán)的異丙酚Cp值時(shí)，一過性Cp值可能因?yàn)镃O值的降低而增加。由于異丙酚Cp值在此過程中并無(wú)改變，因此再循環(huán)Cp值可能因?yàn)榉植记宄实脑黾佣荋BF值降低所致的代謝清除率的增加而減少(無(wú)顯著性差異)。

血液稀釋并不改變異丙酚的濃度。盡管AR組的血細(xì)胞容積減少，而對(duì)照組不減少。動(dòng)脈壓均值在液體輸注的研究過程中保持穩(wěn)定，而心率在0～20 min逐漸降低。CO值在研究開始后的0～20 min內(nèi)也下降。這符合我們之前的預(yù)期，因?yàn)檠軆?nèi)異丙酚快速地分布到更大的血管外空間[8]，需要大約50 min時(shí)間來(lái)得到一個(gè)穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。

目前研究過程中的一個(gè)限制是：由于研究開始后時(shí)間有限，本試驗(yàn)只能在快速輸注后的20 min內(nèi)完成采血。另外的一個(gè)限制是：輸注體積、輸注速度或者液體種類可能對(duì)測(cè)量的Cp值有影響。測(cè)量的異丙酚Cp值的分布可能限制了它的臨床相關(guān)性，因?yàn)? min時(shí)測(cè)量的Cp值只在一個(gè)HES組患者和一個(gè)AR組患者中少于3 μg/mL。今后進(jìn)一步的研究對(duì)于確定其濃度的限度值將十分必要。

總之，快速輸注6%HES 20 min，可減少在血漿TCI過程中的異丙酚的Cp值，使之固定在一個(gè)目標(biāo)濃度值。應(yīng)當(dāng)注意到，適當(dāng)?shù)脑黾觿┝靠赡芤驗(yàn)槟挲g不同有所差異(年齡可影響異丙酚的藥代動(dòng)力學(xué))[14]。HES輸注誘導(dǎo)的EHBF值的增加被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致測(cè)量異丙酚Cp值減少。在目前的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，血液動(dòng)力學(xué)的改變，包括CO值、心率的變化，并不影響異丙酚Cp值。今后對(duì)快速HES輸注過程中的藥物動(dòng)力學(xué)變化作進(jìn)一步的檢測(cè)將十分必要。

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(編校：王儼儼)

Effect of a rapid infusion of hydroxyethyl starch 130/0.4 on plasma concentration of propofol in target-controlled infusion

XIAO HangΔ, MENG Jie,CHEN Li

(Department of Anesthesia, Hubei Xiaogan Central Hospital, Xiaogan 432000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of rapid colloid and crystalloid infusions on the plasma concentration of propofol(Cp)during target-controlled infusion.MethodsThirty-six patients were randomly assigned to three interventions(12 patients per group).At least 30 min after the start of propofol infusion,the hydroxyethyl starch solution group(HES)

HES of 24 mL/(kg·h),on the former 20 min,the sodium acetate Ringer’s injection group(AR)received AR of 24 mL/(kg·h),while HES group and AR group of later 20 min and the control group of whole course received AR of 2 mL/(kg·h).The plasma concentrations of propofol were recorded per 2 min and a half.The cardiac outputting,blood volume and clearance of indocyanine green were measured by pulsed dye density analyzer,the effective hepatic blood flow(EHBF)were obtained.ResultsThe varying of Cp with time showed a significant treatment factor(F[2,33]= 14.14,P<0.001)and time factor(F[16,528]=10.37,P<0.001)and interaction between the above factors(F[32,528]=2.82,P<0.001)by ANOVA for repeated measurement;the difference of Cp among each group,Cp in HES group was significantly lower than AR group(5-40 min)or control group(10-40 min),with significant difference(P<0.05).The varying of EHBF with time showed a significant treatment factor(F[2,28]=3.68，P=0.038)and time factor(F[2,56]=5.37，P=0.007)and interaction between the above factors(F[4,56]=3.67，P=0.010);while there was no significant difference in other groups.ConclusionRapid HES infusion increases the effective hepatic blood flow,resulting in a decrease of propofol concentration during target-controlled infusion.Rapid HES infusion should be used cautiously as it may decrease the depth of anesthesia.

propofol;target-controlled infusion;hydroxyethyl starch;acetate Ringer’s solution

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.033

肖航，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：急危重癥，E-mail: 2530329152@qq.com。

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