胺碘酮聯(lián)合肉毒素A治療面肌痙攣的臨床療效觀察

馮建欽，張鵬飛

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012;2.巨野縣中醫(yī)院 心內(nèi)科，山東 菏澤 274900)

胺碘酮聯(lián)合肉毒素A治療面肌痙攣的臨床療效觀察

馮建欽1,2，張鵬飛1△

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012;2.巨野縣中醫(yī)院 心內(nèi)科，山東 菏澤 274900)

目的 探討胺碘酮(amiodarone)與肉毒素A(botulinum toxin A)聯(lián)合治療面肌痙攣的臨床療效。方法 65例面肌痙攣患者，隨機(jī)分為胺碘酮組(33例，胺碘酮聯(lián)合肉毒素A治療)和對(duì)照組(32例，單純?nèi)舛舅谹治療)。2組治療前及治療1、4、16、32周時(shí)依據(jù)Cohen痙攣強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行功能分級(jí)及療效判定。結(jié)果 治療4、16、32周時(shí)，胺碘酮組Cohen分級(jí)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療4、16和32周時(shí)，胺碘酮組的完全緩解率均顯著高于對(duì)照組(75.8% vs.43.8%，81.8% vs.12.5%，81.8% vs.6.2%，均P<0.05)。治療16和32周時(shí)，胺碘酮組的總有效率亦顯著高于對(duì)照組(97.0%vs.75.0%，93.9% vs.65.6%,均P<0.05)。治療4周時(shí)，對(duì)照組出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例1例，胺碘酮組無(wú)復(fù)發(fā)病例；16、32周時(shí)，對(duì)照組的復(fù)發(fā)率顯著高于胺碘酮組(56.3% vs.0.0%，65.6% vs.12.1%，均P<0.05)。胺碘酮組與對(duì)照組間不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24.2%vs.18.8%)。結(jié)論 胺碘酮聯(lián)合肉毒素A治療面肌痙攣較單純?nèi)舛舅谹方案具有更好的療效。

面肌痙攣；胺碘酮；肉毒素A；Cohen分級(jí)

面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)亦稱為面肌抽搐，是臨床常見的一種良性、功能性病變，是面神經(jīng)過(guò)度興奮引起的無(wú)痛性、間歇性、非自主、無(wú)規(guī)律的同側(cè)面部肌肉強(qiáng)直或陣攣發(fā)作，初期發(fā)病以眼輪匝肌抽搐為主，呈間歇發(fā)作，隨病情進(jìn)展逐漸累及同側(cè)面部其它肌肉，緊張及情緒激動(dòng)時(shí)可以誘發(fā)抽搐加劇，安靜、入睡時(shí)終止，很少同時(shí)累及兩側(cè)面肌[1]。目前治療存在多種方法，臨床確定有效的方法主要有3種[2-3]：藥物治療、面神經(jīng)微血管減壓手術(shù)及肉毒素A(botulinum toxin A)局部注射治療。藥物治療緩解率較低且復(fù)發(fā)率高，多在初次發(fā)病癥狀較輕時(shí)應(yīng)用；面神經(jīng)微血管減壓術(shù)難度較大，且可出現(xiàn)神經(jīng)損傷等并發(fā)癥；肉毒素A局部注射治療雖有良好的短期療效，但多在4～6月后復(fù)發(fā)，需多次重復(fù)注射，限制了該方法的應(yīng)用。近年，有胺碘酮(amiodarone)用于緩解面肌抽搐的個(gè)案報(bào)道[4]。本研究采用胺碘酮聯(lián)合肉毒素A的方案治療面肌痙攣，取得了理想療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月～2015年6月就診于山東省巨野縣中醫(yī)院內(nèi)科門診的HFS患者，共納入65例。HFS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2012年面肌痙攣診療中國(guó)專家共識(shí)[2]：發(fā)病早期多為眼輪匝肌的間歇性抽搐，后逐漸擴(kuò)散至同側(cè)其它面肌；抽搐程度不等，疲倦、談話及精神緊張等因素可誘發(fā)加劇，入睡后抽搐停止；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查無(wú)其它陽(yáng)性體征。并根據(jù)Cohen制定的痙攣強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[5-6]：0級(jí)-無(wú)痙攣；Ⅰ級(jí)-外部刺激可致瞬目反射增多；Ⅱ級(jí)-出現(xiàn)顫動(dòng)但無(wú)功能障礙；Ⅲ級(jí)-痙攣明顯伴有輕微功能障礙；Ⅳ級(jí)-嚴(yán)重痙攣和功能障礙并影響工作和生活。

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為胺碘酮組33例及對(duì)照組32例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；單側(cè)面肌痙攣；首次接受肉毒素A或胺碘酮治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇、癔癥性眼瞼痙攣；習(xí)慣性抽動(dòng)癥；雙側(cè)面肌痙攣;Meige綜合征；甲狀腺功能亢進(jìn)及低下；肝功能異常，肺臟疾??；快慢綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、房顫、急性心梗，心室率<60次/分；使用胺碘酮禁忌癥者，如無(wú)起搏治療的竇性心動(dòng)過(guò)緩和竇房傳導(dǎo)阻滯；無(wú)起搏治療的竇房結(jié)疾病(具有竇性停搏的危險(xiǎn)性)；無(wú)起搏治療的高度房室傳導(dǎo)阻滯；已知對(duì)碘、胺碘酮或其中的賦形劑過(guò)敏者；妊娠期及哺乳期者；排除顱內(nèi)腫瘤等病變。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：以PBS為溶劑，配置濃度為2.5 U/mL的肉毒素A溶液，并經(jīng)胰島素注射器給藥。選取眼輪匝肌、痙攣性肌肉肌內(nèi)或皮下多部位注射。具體注射部位為：上眼瞼的內(nèi)、外1/3處和顳側(cè)下眼瞼距離外眼角5 mm處，每個(gè)注射部位均給予2.5～5 U肉毒素A(蘭州生物制品研究所研制，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037)；面部的中、下部和頰部，每個(gè)注射部位給予2.5～10 U肉毒素A。治療1周后，殘留或復(fù)發(fā)性痙攣患者于原注射部位再次給予1次5 U肉毒素A，2次總劑量不超過(guò)200 U。

1.2.2 胺碘酮組：胺碘酮組的患者除了給予局部注射肉毒素A外，同時(shí)參考吳寧等[7]報(bào)道口服胺碘酮治療房顫方法，給予胺碘酮治療：胺碘酮[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993254]負(fù)荷量每次0.2 g口服，3次/天，服用7 d，其后改為每次0.2 g口服，2次/天，服用14 d；隨后改為維持量每日頓服0.2 g，每周服用5 d，停用2 d，維持量連續(xù)周期性服用90 d。

1.2.3 隨訪觀察：臨床癥狀及體征、Cohen分級(jí)量表評(píng)分，考慮肉毒素A一次局部注射治療后完全緩解及明顯改善的時(shí)間為1～8個(gè)月，于4～6個(gè)月易復(fù)發(fā)[2]，隨訪觀察時(shí)間定為8個(gè)月即32 w，在隨訪觀察期間于治療后1、4、16、32 w分別評(píng)估一次。依據(jù)Shorr[8]療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組療效：Cohen分級(jí)由Ⅱ～Ⅳ級(jí)降為0級(jí)為完全緩解，由Ⅱ～Ⅳ降為Ⅰ～Ⅱ級(jí)為明顯緩解，由Ⅳ級(jí)降為Ⅲ級(jí)為部分緩解，痙攣分級(jí)無(wú)降低為無(wú)效。完全緩解及明顯緩解為總有效。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為Cohen痙攣分級(jí)上升≥1級(jí)。

服藥前后定期復(fù)查肝臟功能、甲狀腺功能和心電圖、胸部透視，并觀察心率、心律及癥狀變化。口服負(fù)荷量期間每周復(fù)查一次心電圖、肝功、甲狀腺功能，維持量期間每月復(fù)查一次心電圖、肝功、甲狀腺功能及胸部透視，停藥1月后再?gòu)?fù)查一次。

治療期間，患者出現(xiàn)不適隨診。如出現(xiàn)肝功、甲狀腺功能、胸透異常、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、靜息心率低于50次/分，停用胺碘酮，終止試驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組患者的年齡、性別、病程及Cohen分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 患者一般資料比較

2.2 臨床效果

2.2.1 Cohen分級(jí)比較：65例患者均順利完成32 w的臨床隨訪。治療1 w時(shí)2組Cohen分級(jí)量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但胺碘酮組在治療4、16、32 w時(shí)的痙攣程度明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者干預(yù)后Cohen分級(jí)比較

2.2.2 治療1 w時(shí)療效比較：治療1 w時(shí)，胺碘酮組較對(duì)照組的完全緩解率(42.4% vs.31.2%)、總有效率(90.9% vs.90.6%)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者治療1 w時(shí)療效比較[n(%)]

2.2.3 治療4 w時(shí)療效比較：治療4 w時(shí)，胺碘酮組的完全緩解率達(dá)到75.8%，顯著高于對(duì)照組的43.8%(P=0.009)；胺碘酮組的總有效率為97.0%，但與對(duì)照組的87.5%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.155)。此時(shí)，對(duì)照組已開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，胺碘酮組尚無(wú)復(fù)發(fā)病例。見表4。

表4 2組患者治療4 w時(shí)療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2.4 治療16 w時(shí)療效比較：治療16 w時(shí)，胺碘酮組的完全緩解率為81.8%，總有效率為97.0%；而對(duì)照組完全緩解率和總有效率分別為12.5%和75.0%，均顯著低于胺碘酮組(均P<0.05)。對(duì)照組復(fù)發(fā)病例明顯增多，復(fù)發(fā)率56.3%，顯著高于胺碘酮組的0.0%(P<0.001)。見表5。

表5 2組患者治療16 w時(shí)療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2.5 治療32 w時(shí)療效比較：治療32 w時(shí)，胺碘酮組完全緩解率為81.8%，總有效率為93.9%，均顯著優(yōu)于對(duì)照組(完全緩解率6.25%、總有效率65.6%)(均P<0.05)。胺碘酮組有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率僅為12.1%，顯著低于對(duì)照組的65.6%(P<0.001)。見表6。

表6 2組患者治療32 w時(shí)療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 不良事件 胺碘酮組有3例發(fā)生上眼瞼下垂，3例眼瞼部分閉合，1例閉合扭曲，這些癥狀均于繼續(xù)治療后2～4 w消除。另有1例應(yīng)用胺碘酮后5 w時(shí)出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，最慢心率56次/分，患者無(wú)明顯不適，隨即調(diào)整劑量，給予胺碘酮減量100 mg/每天，5天/周，3天后恢復(fù)正常竇性心律至63次/分，以后未再出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，未剔除。治療組中未發(fā)現(xiàn)與胺碘酮相關(guān)的其他毒副作用。對(duì)照組中，2例出現(xiàn)上眼瞼下垂，4例眼瞼部分閉合，這些癥狀均于治療結(jié)束后2～4 w消除。胺碘酮組不良反應(yīng)發(fā)生率8/33(24.2%)，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率6/32(18.8%)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

面肌痙攣是一種臨床常見的病癥，病因及發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，其治療方案仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。肉毒素A是由肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，其功能是抑制周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的突觸前膜釋放乙酰膽堿，后者可以引起肌肉痙攣[9]。肉毒素局部注射治療是根治面肌痙攣的一種重要方法，且易于操作。1984年，F(xiàn)ruch等首次應(yīng)用肉毒素A注射治療面肌痙攣獲得良好效果，并被外科醫(yī)生所接受[10]。但是，由于其短期的療效，復(fù)發(fā)率高，而需要重復(fù)注射給藥，連亞軍等[11]報(bào)道注射肉毒毒素治療面肌痙攣效果好，但持續(xù)時(shí)間較短(4～6個(gè)月)，隨著時(shí)神經(jīng)突觸末梢的重新生長(zhǎng)，再次復(fù)發(fā)，而且因A型肉毒毒素可麻痹面部的神經(jīng)造成人為的面癱。由于患者年齡、性別和痙攣范圍不同，臨床很難選擇合適的注射部位及劑量；其還具有高毒性，過(guò)量的肉毒素A可能引起意想不到的副作用。因此，需要一種更有效的治療方法，以提高面肌痙攣的臨床療效。

胺碘酮是目前常用的抗心律失常藥物之一，是以Ⅲ類藥物作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用[12]，對(duì)房顫有良好的治療效果。面肌痙攣發(fā)病機(jī)制中“核性”學(xué)說(shuō)認(rèn)為面神經(jīng)出腦干區(qū)(root exit zone,REZ)受血管壓迫而產(chǎn)生逆向沖動(dòng)傳導(dǎo)，面神經(jīng)核團(tuán)被“點(diǎn)燃”，興奮性增加，引起面肌痙攣。該學(xué)說(shuō)得到多數(shù)學(xué)者認(rèn)可[3]，其發(fā)病機(jī)理類似于房顫局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)[13]。但胺碘酮應(yīng)用于面肌痙攣的研究?jī)H有個(gè)案報(bào)道，胺碘酮聯(lián)合肉毒素A的治療方案更鮮有報(bào)道。本研究中，嘗試采用口服胺碘酮聯(lián)合肉毒素A局部注射治療面肌痙攣，隨訪研究發(fā)現(xiàn)，治療4、16、32周時(shí)，聯(lián)合治療組的完全緩解率和總有效率顯著優(yōu)于單純?nèi)舛舅谹治療組(P<0.05)。隨訪8個(gè)月，聯(lián)合治療組的完全緩解率及總有效率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加，與單純?nèi)舛舅谹治療相比，療效持久、復(fù)發(fā)率明顯減少(P<0.05)，并有良好的安全性。既往有文章報(bào)道，胺碘酮對(duì)貝類神經(jīng)元的跨膜鈉、鈣和鉀離子電流具有可逆性影響，其可以減緩鈣離子電流的失活并加速鉀離子電流的失活[14]。本研究推測(cè)胺碘酮治療面肌痙攣可能涉及如下機(jī)制：胺碘酮可能抑制神經(jīng)細(xì)胞的鈉、鈣通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制高頻放電，阻滯突觸傳遞，從而達(dá)到對(duì)面肌痙攣的良好治療效果，這些均需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

在臨床應(yīng)用過(guò)程中，胺碘酮除可以導(dǎo)致肝毒性、肺毒性、甲狀腺毒性外，既往還有胺碘酮引起神經(jīng)毒性的相關(guān)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮可以導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低、軸突損傷、節(jié)段性脫髓鞘病變等，這可能與胺碘酮的治療劑量及療程有關(guān)[15](胺碘酮700 mg/d)。在本研究中，采用胺碘酮負(fù)荷量后改維持量治療面肌痙攣，并未出現(xiàn)胺碘酮相關(guān)的不良反應(yīng)。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合肉毒素A局部注射治療面肌痙攣操作簡(jiǎn)單、安全，復(fù)發(fā)率低，易于被患者接受，并且長(zhǎng)期臨床效果顯著，是治療面肌痙攣的一種較理想的新方法。

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(編校：王儼儼)

Clinical efficacy of amiodarone combined with botulinum toxin Ain hemifacial spasm

FENG Jian-qin1，2, ZHANG Peng-fei1Δ

(1.Department of Cardiology, Qilu Hospital of Shandong University, Ji’nan 250012, China; 2. Department of Cardiology The Juye Hospital of Tradational Chinese Medicine, Heze 274900, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of amiodarone combined with botulinum toxin A in the treatment of hemifacial spasm.MethodsSixty-five patients with hemifacial spasm were randomly divided into amiodarone(n=33)and control(n=32)group.In the amiodarone group,oral amiodarone and local intramuscular injection of botulinum toxin A were administered.In the control group,only local intramuscular injections of botulinum toxin A was performed.The clinical efficacy was evaluated according to the Cohen rating on the 1st,4th,16th,32ndweek.ResultsThe Cohen rating in amiodarone group was significantly better than control group on 4th,16th,32ndweek(P<0.05).The complete remission in amiodarone group was significantly higher than control group on 4th,16th,32ndweek(75.8% vs.43.8%，81.8% vs.12.5%，81.8% vs.6.2%，allP<0.05).The total effective rate in amiodarone group was significantly higher than control group on 16th,32ndweek(97.0%vs.75.0%，93.9% vs.65.6%,allP<0.05).There was one case of recurrence in control group on 4thweek,while there was no recurrence in amiodarone group.The recurrence in control group on 16th,32ndweek was higher than amiodarone group(56.3 % vs.0.0 %，65.6% vs.12.1%，allP<0.05).There was no signigicant difference in adverse reactions between amiodarone group and control group(24.2%vs.18.8%).ConclusionCombination of amiodarone and botulinum toxin A is more effective than botulinum toxin A alone in the treatment of hemifacial spasm.

hemifacial spasm;amiodarone;botulinum toxin A;Cohen rating

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.031

山東省自然科學(xué)基金(ZR2014HM084)

馮建欽，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：心血管病，E-mail：843128753@qq.com；張鵬飛，通信作者，男，博士，副主任醫(yī)師、副教授，研究方向：心血管病，E-mail：pengf-zhang@163.com。

R746.9

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