益母草對藥物流產(chǎn)引起的子宮異常出血患者蛻膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶水平的影響

林秀芝，楊賽敏，馮澤蛟

(1.溫州蒼南婦幼保健院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325800；2.溫州蒼南血站，浙江 溫州 325800；3.溫州市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000)

益母草對藥物流產(chǎn)引起的子宮異常出血患者蛻膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶水平的影響

林秀芝1Δ，楊賽敏2，馮澤蛟3

(1.溫州蒼南婦幼保健院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325800；2.溫州蒼南血站，浙江 溫州 325800；3.溫州市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000)

目的 探討益母草對流產(chǎn)引起的子宮異常出血患者蛻膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶水平變化。方法 溫州蒼南婦幼保健院收治的早孕藥物流產(chǎn)后子宮異常出血患者76例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各38例，對照組予以常規(guī)米非司酮，米索前列醇及戊酸雌二醇治療，研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以益母草顆粒，采血測定激素變化，取蛻膜組織采用S-P法測定基質(zhì)金屬蛋白酶含量，同時(shí)記錄不良反應(yīng)狀況。結(jié)果 與治療前相比，2組治療后血清雌二醇含量升高，孕酮含量降低，蛻膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶-3(the matrix metalloproteinase，MMP-3)、MMP-9含量升高，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-1)含量降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組相比，研究組治療后血清雌二醇含量較高，孕酮含量較低，蛻膜組織MMP-9、MMP-3含量較高，TIMP-1含量較低(P<0.05)，且研究組出血持續(xù)時(shí)間更短，陰道出血量較少(P<0.05)。結(jié)論 益母草顆粒聯(lián)合雌孕激素治療藥物流產(chǎn)后子宮異常出血療效確切，能夠增高M(jìn)MP-3、MMP-9水平，降低TIMP-1水平，減少出血時(shí)間和出血量。

益母草顆粒；子宮異常出血；MMP-3；MMP-9；TIMP-1

我國因早孕而流產(chǎn)人口基數(shù)較大，現(xiàn)階段藥物流產(chǎn)是終止妊娠反應(yīng)較為有效的措施，以米非司酮聯(lián)合米索前列醇為主，安全方便、痛苦較小，有效率高達(dá)90%～95%[1]。然而諸多因素相互影響，藥物流產(chǎn)后所致陰道出血成為影響患者預(yù)后的難題，隨著病情進(jìn)展甚至?xí)霈F(xiàn)貧血、子宮內(nèi)膜炎等并發(fā)癥?，F(xiàn)階段臨床尚缺少有效的治療方案,往往需要行清宮術(shù)，進(jìn)一步加重對患者的危害。因此采取縮短陰道出血時(shí)間及減少出血量的藥物治療是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。據(jù)報(bào)道雌孕激素可抑制子宮內(nèi)膜過度增生，減少出血量,同時(shí)對內(nèi)分泌起調(diào)節(jié)作用，在抑制出血方面起到了重要作用[3]。然而單純采用激素治療效果有限，不能在短時(shí)間內(nèi)減少出血量和縮短出血時(shí)間。隨著中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，益母草顆粒為純中藥合劑，治療藥物流產(chǎn)后引起的出血療效明顯，在出血性婦科疾病治療方面具有巨大潛力[4]。近年來本院采用益母草顆粒、雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用治療藥物流產(chǎn)后子宮異常出血，取得了顯著的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2015年6月～2016年6月溫州蒼南婦幼保健院婦產(chǎn)科收治的早孕藥物流產(chǎn)后子宮異常出血患者76例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各38例，對照組年齡20～33歲，平均年齡(26.89±4.27)歲，妊娠天數(shù)(34.42±5.31) d，孕次1～3次，平均孕次(1.47±0.50)次，B超孕囊徑線(1.35±0.51) cm；研究組年齡21～32歲，平均年齡為(27.14±4.16)歲，妊娠天數(shù)(34.56±5.95) d，孕次1～3次，平均孕次(1.52±0.48)次，B超孕囊徑線(1.33±0.54) cm，2組間年齡及妊娠天數(shù)等基本資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[5]及《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]制定，通過B超檢查確認(rèn)宮內(nèi)妊娠，尿妊娠試驗(yàn)呈陽性；中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，月經(jīng)停閉，有或無早孕反應(yīng)，脈象為滑脈或其他妊娠脈象；②年齡在20～32歲之間；③B超確診宮內(nèi)妊娠<49 d；④自愿參與研究，簽署藥物流產(chǎn)同意及知情同意書；⑤全身體格檢查正常，遵醫(yī)囑按時(shí)服藥者；⑥經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>32歲或<20歲；②合并嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和代謝障礙、造血系統(tǒng)或惡性腫瘤者；③懷疑葡萄、異位妊娠或子宮肌瘤、卵巢囊腫等婦科其他疾病者；④對藥流或益母草顆粒、雌孕激素等研究藥物有禁忌證或過敏者；⑤既往流產(chǎn)史或生產(chǎn)過程中出現(xiàn)大出血者；⑥癲癇或精神障礙難以配合檢查者；⑦治療依從性差、未按規(guī)定服藥者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)入研究過程者；②治療期間不能定期服藥或服用研究外藥物治療者；③治療期間無法承受藥物流產(chǎn)過程中的痛苦而放棄治療患者；④治療期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥不能繼續(xù)治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療期間均停用其他對療效有影響的藥物，停止原有治療方案，行常規(guī)生化、肝腎功能檢測，參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中關(guān)于藥物流產(chǎn)的服藥方案，2組均于第1、2天口服米非司酮(山東端信堂大禹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083077)，首次劑量為50 mg，后25 mg/次，間隔12 h/次，共4次，服藥前后空腹2 h；第4天早晨6時(shí)(距最后一次服米非司酮12 h)頓服米索前列醇片(英國Pharmacia Limited，注冊證號：H20100187)0.6 mg，服藥前后空腹2 h，用藥結(jié)束后觀察胚囊排出狀況。2組均予以常規(guī)治療，包括口服環(huán)丙沙星口服0.2 g/d；研究組在對照組治療基礎(chǔ)上予以益母草顆粒促進(jìn)子宮收縮，益母草顆粒(北京同仁堂天然藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13020660)口服，20 g/d，2組根據(jù)出血量的不同予以不同劑量的戊酸雌二醇(Bayer Vital GmbH，批準(zhǔn)文號H20120369)，止血后逐漸維持至正常量1 mg，止血后在連續(xù)應(yīng)用20 d，于第11天加用黃體酮軟膠囊(Laboratoires Besins International，注冊證號H20030431)100 mg/d，2藥同時(shí)用完，2組患者均給藥10 d為1個(gè)療程，共治療2療程，治療期間禁止性生活，避免劇烈運(yùn)動(dòng)。

1.2.2 血清學(xué)指標(biāo)：收集所有患者空腹靜脈血5 mL，置于干燥管中，離心機(jī)下4 ℃ 3000 r/min離心15 min，收集上層血清，分裝后-20 ℃低溫下保存待測。血清雌二醇、孕酮水平測定：采用化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇、孕酮水平，試劑盒由天津九鼎生物醫(yī)學(xué)有限公司提供。

1.2.3 臨床觀測指標(biāo)評定：①陰道出血持續(xù)時(shí)間：指從孕囊排出后陰道出血到出血停止的一段時(shí)間，若陰道出血、滴血停止后再次出血、滴血，需將多次出血、滴血相加，分為<7 d，7～14 d，>14 d三級；②陰道出血量：即孕囊排出后陰道流血量與自身妊娠前正常月經(jīng)量相比，分為量少(<月經(jīng)量)、量中(=月經(jīng)量)、量多(>月經(jīng)量)三級，量多：陰道出血量與自身正常月經(jīng)量相比，陰道出血量多于平時(shí)月經(jīng)量；量中：陰道出血量等于平時(shí)月經(jīng)量；量少：陰道出血量少于平時(shí)月經(jīng)量。

1.2.4 蛻膜組織學(xué)測定：蛻膜組織標(biāo)本置于10%甲醛中固定,常規(guī)脫水、石蠟包埋切片，采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)(SP)法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-3(the matrix metalloproteinase，MMP-3)、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-1)的表達(dá)水平，參照試劑盒說明書進(jìn)行，單克隆抗體及免疫組化試劑盒由北京中山生物技術(shù)有限公司提供。

1.2.5 安全性分析：治療過程中行一般體格檢查和實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查，包括血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能檢測，記錄用藥期間觀察生命體征及貧血、陰道炎、盆腔炎癥等不良反應(yīng)狀況。

2 結(jié)果

2.1 2組間血清學(xué)指標(biāo)測定狀況 與治療前相比，2組患者治療后血清雌二醇含量升高，孕酮含量降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組相比，研究組患者治療后血清雌二醇含量較高，孕酮含量較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組間治療前后血清激素水平變化狀況對比Tab.1 Comparison of serum hormons pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組間蛻膜組織學(xué)測定狀況 與治療前相比，2組患者治療后蛻膜組織MMP-9、MMP-3含量升高，TIMP-1含量降低(P<0.05)；與對照組相比，研究組患者治療后蛻膜組織MMP-9、MMP-3含量較高，TIMP-1含量較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組間治療前后蛻膜組織相關(guān)指標(biāo)測定狀況對比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組間陰道出血持續(xù)時(shí)間狀況 在陰道出血持續(xù)時(shí)間上，與對照組相比，研究組出血持續(xù)時(shí)間更短(Z=-2.138，P=0.032)。見表3。

表3 2組治療期間陰道出血持續(xù)時(shí)間狀況對比[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組間陰道出血量狀況 與對照組相比，研究組陰道出血量較少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-2.111，P=0.035，P<0.05)。見表4。

表4 2組治療期間陰道出血量狀況對比[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均能得到隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組治療期間不良反應(yīng)3例，其中惡心嘔吐2例，皮膚瘙癢1例；研究組治療期間不良反應(yīng)5例，其中頭痛、惡心嘔吐分別為2例，乳房脹痛1例，所有癥狀均在1周內(nèi)經(jīng)對癥治療消失，對研究無影響，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

米非司酮聯(lián)合伍米索前列醇是終止早孕常見的藥物措施，在國內(nèi)應(yīng)用已存在十余年以上[8]。藥物流產(chǎn)后患者體內(nèi)孕激素受體和雌激素受體含量降低，雌孕激素含量下降，延緩子宮內(nèi)膜的增殖和修復(fù)，導(dǎo)致陰道流血時(shí)間延長，流血量增多[9]。一旦陰道出血時(shí)間過長，就會(huì)對患者造成很大的影響，甚至危害到患者的生命安全健康[10]。傳統(tǒng)藥物多采用去氧孕烯炔雌醇治療，然而臨床效果并不明顯。因此如何短時(shí)間內(nèi)停止藥物流產(chǎn)后異常出血成為臨床需要解決的難題。研究認(rèn)為雌孕激素可有效對機(jī)體子宮內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)，平穩(wěn)雌孕激素水平的作用下，積極促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)、增生，降低陰道出血量[11]。然而長期使用副作用較大，引發(fā)月經(jīng)失調(diào)、出血量增加、繼發(fā)閉經(jīng)等。另一方面中醫(yī)治療在婦科疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，益母草是傳統(tǒng)的縮宮調(diào)經(jīng)藥物，具有活血化瘀、祛瘀生新的功效。中藥益母草可用于各類婦產(chǎn)科出血的治療[12]?，F(xiàn)階段關(guān)于益母草顆粒、雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用對藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的文獻(xiàn)報(bào)道較少。

雌激素可以促進(jìn)內(nèi)膜增生、修復(fù)，孕激素可以使子宮內(nèi)膜變薄，穩(wěn)定的雌孕激素水平有利于內(nèi)膜的增生和修復(fù)[13]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為藥物流產(chǎn)屬于“小產(chǎn)”范疇，小產(chǎn)后氣血虛弱，氣虛難以推動(dòng)血液運(yùn)行，瘀熱互結(jié)內(nèi)阻于胞宮，血不歸經(jīng)溢于脈外。益母草性苦、辛行，入血分，活血調(diào)經(jīng)，可治療胎漏難產(chǎn)、胞衣不下等癥?！侗静菝审堋罚骸叭ニ捞ァ采?，行淤血、生新血”，現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究表明其可以加強(qiáng)子宮收縮，有利于流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷的恢復(fù)再生[14]。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)益母草顆粒、雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用后出血持續(xù)時(shí)間更短，陰道出血量更少，說明益母草顆粒聯(lián)合雌孕激素一方面促進(jìn)內(nèi)膜的修復(fù)，另一方面加強(qiáng)子宮收縮，2者互為補(bǔ)充，能有效減少藥物流產(chǎn)后陰道出血量。對2組不良率進(jìn)行分析，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明安全性高，患者可以耐受。

藥物流產(chǎn)后子宮異常出血與高水平P和HCG含量存在相關(guān)性，P可以抑制子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成[15]。根據(jù)中醫(yī)腎-天癸-沖任-胞宮性腺軸理論，益母縮宮顆粒通過促進(jìn)蛻膜絨毛組織排出，提高血清雌激素水平，恢復(fù)卵巢功能來終止藥物流產(chǎn)后子宮異常出血[16-17]。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)益母草顆粒、雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用后血清雌二醇含量較高，孕酮含量較低(P<0.05)，說明2者合用可促進(jìn)患者血清雌激素水平升高，減少出血量，有利于藥物流產(chǎn)后恢復(fù)。

MMPs是鋅、鈣依賴的蛋白水解酶，近年來研究發(fā)現(xiàn)MMPs與婦產(chǎn)科多種疾病存在一定的相關(guān)性[18]，以MMP-3、9及TIMP-1含量變化為主。子宮內(nèi)膜MMP-9含量降低、MMP-9/TIMP-1比值降低與藥物流產(chǎn)后子宮異常出血關(guān)系密切[19]。流產(chǎn)后子宮異常出血可能因?yàn)樽訉m內(nèi)膜MMP-9含量降低,導(dǎo)致MMP-9/TIMP-1比值降低，MMP-9/TIMP-1平衡失調(diào)引起細(xì)胞外基質(zhì)退化，從而增加了血管脆性，出現(xiàn)出血現(xiàn)象。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)益母草顆粒、雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用后蛻膜組織MMP-9、MMP-3含量較高，TIMP-1含量較低(P<0.05)，說明2者合用改善蛻膜組織MMPs水平，恢復(fù)MMP-9/TIMP-1比值的平衡，降低血管脆性，防止出血。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用益母草顆粒聯(lián)合雌孕激素治療藥物流產(chǎn)后子宮異常出血療效確切，減少出血時(shí)間和出血量，安全性高。然而本次研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，關(guān)于益母草顆粒聯(lián)合雌孕激素治療藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的有效性需要循證醫(yī)學(xué)來證實(shí)。

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(編校：王儼儼)

Effect of motherwort on metalloproteinases in decidual tissue in abnormal uterine bleeding induced by drug abortion

LIN Xiu-zhi1Δ, YANG Sai-min2, FENG Ze-jiao3

(1.Cangnan County Maternity & Child Healthcare Hospital, Wenzhou 325800, China;2.Cangnan Blood Station,Wenzhou 325800, China;3.Department of Obstetrics and Gynecology, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo investigate the the effect of motherwort on metalloproteinases in decidual tissue in the treatment of abnormal uterine bleeding induced by drug abortion in patients.Methods76 patients with abnormal uterine bleeding by drug abortion in this study form Cangnan County Maternity & Child Healthcare Hospital were selected and divided into 2 group,38 cases of each group.The control group

mifepristone,misoprostol and progynova treatment,the experimental group received more with motherwort.The serum hormones change and matrix metalloproteinases in decidual tissue by S-P method were determine,while adverse reaction were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment,levels of serum estradiol increased,progesterone decreased,content of the matrix metalloproteinase(MMP-3)and MMP-9 in decidual tissue increased,tissue inhibitor of metalloproteinase(TIMP-1)in decidual tissue decreased,the differences were statistically significant(P<0.05),compared with the control group,levels of serum estradiol in the experimental group were higher,progesterone were lower,contents of MMP-9 and MMP-3 in the tissues were higher,levels of TMP-1 were lower,and bleeding duration was shorter,vaginal bleeding was less(P<0.05).ConclusionMotherwort in the treatment of abnormal uterine bleeding by drug abortion in patients has good curative effect,it could increase the levels of MMP-3 and MMP-9,reduce levels of TIMP-1 in decidual tissue,and reduce the bleeding time and bleeding volume.

motherwort;abnormal uterine bleeding;MMP-3;MMP-9;TIMP-1

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.026

林秀芝，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：妊娠晚期引產(chǎn)方法，E-mail：linxiuzhi988@126.com。

R711.52

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