多西紫杉醇+順鉑時間化療在局部晚期鼻咽癌的臨床研究

廖家華，黃莉，王祥財，郭蒸，葉建明，涂福平

(贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，江西 贛州 341000)

多西紫杉醇+順鉑時間化療在局部晚期鼻咽癌的臨床研究

廖家華Δ，黃莉，王祥財，郭蒸，葉建明，涂福平

(贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，江西 贛州 341000)

目的 對比研究多西紫杉醇+順鉑方案(DP)時間化療或常規(guī)化療序貫順鉑(DDP)同期放化療在局部晚期(Ⅲ、Ⅳa期)鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)的近期療效、毒副反應及對免疫功能的影響。方法 70例初治局部晚期NPC患者隨機分為A組和B組，每組各35例。2組病例均進行2周期DP方案新輔助化療后序貫DDP單藥同期放化療，其中A組的新輔助化療和同期化療均按時間化療方式給藥，B組的新輔助化療和同期化療均按常規(guī)方式給藥，觀察2組的療效、毒副反應等指標。結果 3個月后，A組與B組鼻咽原發(fā)腫瘤(35例vs.34例)、頸部轉移淋巴結(32例vs.31例)的近期總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義。A組的骨髓毒性(白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數)低于B組(P<0.05)，消化道毒性(惡心嘔吐、腹瀉)低于B組(P<0.05)，但口腔黏膜炎發(fā)生率相同。A組肌酐升高發(fā)生率顯著低于B組(P<0.05)，2組尿素氮、轉氨酶升高發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后A組的T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)不受影響，B組治療后T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+)較治療前顯著下降(P<0.05)，且顯著低于A組(P<0.05)。結論 DP方案新輔助化療序貫DDP同期放化療治療局部晚期NPC，時間化療較常規(guī)化療毒副反應減低，細胞免疫功能下降程度減少。

多西紫杉醇；順鉑；時間化療；局部晚期鼻咽癌

近年來，同期放化療已成為局部晚期鼻咽癌的標準治療模式[1]。放射治療和化療的綜合應用，使鼻咽癌的局控率和生存率得到了明顯的提高，但放化綜合治療毒副反應的發(fā)生率也明顯增加。時間化療即根據人體生物鐘節(jié)律，選擇在腫瘤細胞對藥物最大反應性而正常細胞最大耐受性的時間點給予化療藥物，預期達到最大療效和最小毒性的一種化療方法[2]。鼻咽癌時間化療臨床上研究最多的化療藥物是5-氟尿嘧啶(5-FU)和順鉑(DDP)[3-4]?；A和臨床研究表明，多西紫杉醇也具有明顯的時間藥理學特點[5-6]。為此，本研究對比觀察DP方案時間化療或常規(guī)化療序貫DDP同期放化療在局部晚期NPC的療效、毒副反應等，尋找高效低毒的鼻咽癌化療方法，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科2014年9月～2015年12月收治的經病理學確診的晚期鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)初治患者70例，采用隨機數字表法隨機分為A組和B組，每組各35例。符合以下條件:①臨床分期為AJCC 2010(American Joint Committee on Cancer)Ⅲ、Ⅳa期；②年齡<70歲；③卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥70分；④預計生存期﹥3個月；⑤治療前血象和心、肝、腎功能正常，無放化療禁忌癥；⑥近1個月內未使用過其他抗腫瘤藥物及治療措施。

藥品：多西紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，國藥準字H20021543)，順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H37021357)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：A組：時間化療+同期時間放化療。B組：常規(guī)化療+同期常規(guī)放化療。所有病例均采用2周期新輔助化療序貫同期放化療，新輔助化療與同期放化療的間隔時間為21 d。新輔助化療采用DP方案(多西紫杉醇+順鉑)，同期放化療2周期中化療采用DDP(順鉑)單藥方案。

化學治療：A組：應用便攜式輸液泵靜脈輸入，具體方案：新輔助化療(多西紫杉醇75 mg/m2，第1天輸液時間4:00～5:00；順鉑75 mg/m2，第1天輸液時間10:00～22:00。間歇21d重復，共2周期)。同期化療(順鉑80 mg/m2，于放療第1天輸液時間10:00～22:00，間歇21d重復，共2周期)。B組：化療方案及藥物劑量、療程均與A組相同，僅給藥時間不同。新輔助化療時多西紫杉醇和順鉑于每個周期第1天10：00開始給藥，先給予多西紫杉醇后給予順鉑，按常規(guī)輸液速度進行(多西紫杉醇滴注時間為60 min，順鉑滴注時間為120 min)。同期放化療時順鉑于每個周期第1天10:00開始給藥，按常規(guī)輸液速度進行(滴注時間為120 min)。

放射治療：2組病例采用相同的放療技術和劑量，即適形調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)。處方劑量：鼻咽大體腫瘤靶區(qū)(GTVnx)30～33次，共69.0～72.0 Gy。頸部轉移淋巴結靶區(qū)(GTVnd)30次，共66.0～68.1 Gy。高危臨床靶區(qū)(CTV1)30次，共60.0 Gy。低危臨床靶區(qū)(CTV2)30次，共54.0 Gy。放療固定、靶區(qū)勾畫及計劃設計等參照中國鼻咽癌臨床分期工作委員會制定的鼻咽癌IMRT靶區(qū)及劑量設計指引-專家共識(2010版)。

1.2.2 觀察及檢測指標：治療期間，觀察并記錄患者化放療相關毒副反應，定期檢測血常規(guī)、肝腎功能等指標。新輔助化療2周期后、放療期間每2周、治療結束時復查電子鼻咽鏡，治療復查電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部增強磁共振成像(MRI)評估鼻咽部腫瘤及頸部轉移淋巴結消退情況。2組患者均在治療前后采靜脈血，檢測相關免疫學指標。

1.2.3 療效評價：同期放化療3個月后采用實體腫瘤的療效評價標準(RECIST 1.1)，分為完全緩解(CR)：所有靶病灶全部消失，任何病理性淋巴結短徑均<10 mm；部分緩解( PR)：所有靶病灶的長徑總和縮小30%或以上；穩(wěn)定( SD)：變化介于PR和PD之間；進展( PD)：所有靶病灶的長徑總和至少增加20%且長徑總和增加的絕對值大于5 mm，或出現新的病灶；總有效率= (CR+PR)/病例數×100%。

1.2.4 不良反應：依據WHO抗癌藥物常見不良反應分級標準及RTOG急性放射損傷分級標準評價。

1.2.5 免疫功能檢測：細胞免疫功能檢測采用美國BD公司流式細胞儀FACSCalibur，運用Simulset軟件分析T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組病例在各項臨床資料構成上差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。見表1。

表1 2組臨床資料比較(n)

2.2 近期療效

2.2.1 鼻咽原發(fā)腫瘤近期療效：同期放化療結束3個月后，鼻咽原發(fā)腫瘤A組的總有效率(CR+PR)為100.00%(35/35)，B組的總有效率(CR+PR)為97.14%(34/35)。A組總有效率(CR+PR)與B組比較差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 鼻咽原發(fā)腫瘤近期療效[n(%)]

2.2.2 頸部轉移淋巴結近期療效：治療前，A組共有32例患者有頸部淋巴結轉移，B組共有31例患者有頸部淋巴結轉移。同期放化療結束3個月后，頸部轉移淋巴結A組的總有效率(CR+PR)為100.00%(32/32)，B組的總有效率(CR+PR)為100.00%(31/31)。2組比較，總有效率(CR+PR)差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 頸部轉移淋巴結近期療效[n(%)]

2.3 不良反應 2組的化放療相關不良反應主要包括骨髓抑制、消化道反應、放射性皮炎、肝腎功能損害等。

2.3.1 骨髓毒性：白細胞減少的發(fā)生率，A組為23例(65.7%)，B組為32例(91.4%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血紅蛋白減少的發(fā)生率，A組為16例(45.8%)，B組為25例(71.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血小板減少的發(fā)生率，A組為9例(25.7%)，B組為20例(57.1%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.3.2 消化道毒性：惡心嘔吐的發(fā)生率，A組為25例(71.4%)，B組為35例(100.0%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？谇徽衬ぱ椎陌l(fā)生率，A組和B組均為35例(100.0%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義，但Ⅲ級和Ⅳ級口腔粘膜炎的發(fā)生率，A組為9例(25.7%)，明顯低于B組的19例(54.3%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腹瀉的發(fā)生率，B組高于A組，分別為11例(31.4%)和7例(20.0%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表4 2組病例骨髓毒性比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

表5 2組病例消化道毒性比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3.3 其他不良反應：肌酐值升高的發(fā)生率，A組為3(8.6%)，B組為9(25.8%)，A組明顯低于B組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組病例化放療后均100%出現了放射性皮炎，皮炎程度也無明顯差異。其它不良反應(尿素氮升高、谷氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、感染發(fā)熱)的發(fā)生率，2組比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表6。

表6 2組病例其他不良反應比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 免疫功能 化放療前，A組和B組的T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)檢測值相近。化放療后，A組各指標治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義，B組T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+)與治療前比較顯著降低，而T淋巴細胞亞群(CD8+、CD4+/CD8+)與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義。B組T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+)顯著低于對照組(P﹤0.05)，而2組T淋巴細胞亞群(CD8+、CD4+/CD8+)比較差異無統(tǒng)計學意義。見表7。

表7 2組病例治療前后淋巴細胞亞群變化

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

鼻咽癌是我國最為常見的頭頸部惡性腫瘤之一，放射治療是首選的根治性治療手段。近年來，調強放射治療技術(IMRT)的普遍開展明顯提高了鼻咽癌的局部區(qū)域性控制率，對早期鼻咽癌的療效滿意，但局部晚期鼻咽癌單純IMRT后的遠處轉移仍然是治療失敗的主要原因。而鼻咽癌大多數是低分化鱗狀上皮細胞癌，對化療也較為敏感。近年來，隨著基礎、臨床研究的深入，鼻咽癌化學治療的模式、藥物種類及藥物聯合方式也有了不同程度的進展。目前臨床研究結果支持以同期放化療作為局部晚期鼻咽癌的標準治療模式。但提高遠期生存率的同時，放化療的同步進行導致患者的急、慢性毒副反應明顯加重，免疫功能下降明顯，部分病例甚至被迫延期、中斷治療，影響患者的生存質量。因此，如何減輕放化綜合治療帶來的毒副反應，擺在了廣大腫瘤醫(yī)務工作者面前。

時間化療(chrono-chemotherapy)是腫瘤化學治療的一種新途徑，它依據時間生物學、時間藥理學原理，通過對正常組織、藥物作用靶組織以及藥物代謝動力學三者之間的晝夜變化規(guī)律及相互作用的研究，制定以生物節(jié)律為依據的優(yōu)化時間調節(jié)給藥方案,擇適在藥物作用靶組織達最大藥效時相給藥，并避開正常組織最大藥效時相，以提高藥物療效、降低毒性、改善患者的生活質量[2]。研究表明超過30種抗癌藥物在實驗動物小鼠或大鼠上按照生理節(jié)律進行時間給藥可以明顯影響其抗癌活性和毒性反應程度[2]。同一劑量的藥物根據時間調整用藥方案，其毒性變化可從2～8倍。在具有最大耐受性的時間給藥，通常可以獲得最大的抗瘤效果。這一規(guī)律在抗代謝藥如5-FU，烷化劑如DDP，有絲分裂抑制藥如多西紫杉醇中均被發(fā)現[7-8]。在耐受性良好的時間給藥藥物的劑量可以安全、有選擇性地提高30%～50%，從而獲得療效的改善。

2001年孫健等[9-10]首次報道了荷人鼻咽癌裸鼠的癌細胞、骨髓細胞DNA合成均有晝夜節(jié)律性，2者DNA合成S期的高峰分別在11.5HALO(hours after light onset-光照后小時)，21.5HALO，2者之間有10 h的時間差，這為臨床選擇合適的治療時間，避開正常細胞合成高峰，最大限度殺滅腫瘤細胞提供了契機。根據5-FU代謝限速酶-二氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)和與DDP毒性密切相關的還原型谷胱甘肽(GSH)的晝夜分泌節(jié)律性，臨床上進行了較多的PF方案時間化療在鼻咽癌的研究，大多數結果表明，時間化療組有效率好于常規(guī)化療組，且毒性反應減低。鉑類藥物的時間藥理學特點與GSH的晝夜節(jié)律有關。GSH廣泛分布于機體各器官內，它通過巰基與體內的自由基結合，在保護機體細胞免受自由基、鉑類(尤其是順鉑)抗癌藥、射線等的損傷方面具有重要的作用。Hrushesky等[11]研究表明，同一個體GSH的晝夜分泌有1～5倍的差異，高峰期常位于下午。Levi[12]研究表明，鉑類藥物血漿蛋白結合率的峰谷值波動達55%，下午4:00的血漿蛋白結合率最高，凌晨4:00最低。當血漿蛋白結合率達最高而血中游離型鉑類藥物最少時毒性最低。上述結果為DDP給藥時間的選擇提供了重要的參考，目前臨床上DDP時間化療常選擇在10:00-22:00連續(xù)12 h給藥。多西紫杉醇是微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥，臨床上用于包括頭頸部癌在內的多種惡性腫瘤。Tampellini等[8]在多西紫杉醇的時間毒理學研究中發(fā)現，對正常小鼠使用相同藥物劑量的情況下,在燈亮期(3、7、11 HALO)給藥比黑暗期(19、23 HALO)給藥可以明顯降低藥物毒性作用，同時也提高了抗癌活性。Granda等[5]在荷乳腺癌小鼠進行的時間治療中發(fā)現，多西紫杉醇在7 HALO(相當于凌晨4點)可獲得最佳的抗瘤效果，同時小鼠的生存率也最高。筆者也在荷人鼻咽癌移植瘤裸小鼠試驗中發(fā)現，多西紫杉醇的抑瘤療效及毒性反應隨不同給藥時間而變化，7 HALO最優(yōu)，23 HALO最差[13]。臨床上也有多西紫杉醇時間化療用于肺癌方面的報道。上述研究為多西紫杉醇給藥時間的選擇提供了重要的理論依據。

本研究A、B2組病例均采用2周期DP方案新輔助化療后序貫同期放化療(IMRT+同期DDP單藥化療2周期)。根據兩藥的時間藥理學特點并參考腫瘤時間化療的相關經驗，A組中將多西紫杉醇的給藥時間設定為4：00-5：00，DDP的給藥時間設定為10：00-22：00。B組中兩藥均按常規(guī)時間給藥。結果顯示：近期療效中，A組鼻咽原發(fā)腫瘤、頸部轉移淋巴結的CR率均高于B組，但差異無統(tǒng)計學意義，與任慶蘭等[14]、歐陽金陵[15]的結論不完全相同，可能與病例數較少及放療技術不同等因素有關，可增加病例數進一步研究。A、B2組鼻咽原發(fā)腫瘤、頸部轉移淋巴結的總有效率接近，考慮與適形調強放療+同期化療時代鼻咽癌的總有效率已經提高到較理想的程度有關。毒副反應方面，A組骨髓抑制(白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少)、消化道毒性(惡心嘔吐、Ⅲ級和Ⅳ級口腔粘膜炎)、肌酐值升高的發(fā)生率較B組低，差異均有統(tǒng)計學意義。骨髓抑制方面A組僅有3例發(fā)生3度白細胞減少，其余病例僅限于1～2度。消化道毒性方面A組所有病例惡心、嘔吐僅限于1～2度。A組肌酐值升高發(fā)生率明顯減低考慮與腎毒性是DDP的主要毒性之一有關，而2組相關次要毒性的發(fā)生率均較低且無明顯差異。上述結果與郭靈等[3]、劉德傳等[16]的報道相符，提示鼻咽癌時間化療能減輕毒副反應，提高患者的耐受性，在此基礎上，有望提高化療藥物劑量，達到提高療效的目的。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后與機體的免疫功能密切相關。臨床上了解機體細胞免疫功能最常用的方法之一是檢測T淋巴細胞亞群。李明等[17]研究認為，化療對機體的免疫功能可能有雙重影響，一方面化療可以殺傷腫瘤細胞，解除腫瘤對機體的免疫抑制；另一方面化療藥物的非選擇性殺傷作用，對增殖活躍的淋巴系統(tǒng)殺傷較明顯，導致免疫功能下降。本研究觀察到治療后B組病例的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值均較治療前下降，說明在本研究的所有病例中，化療藥物對淋巴系統(tǒng)的非選擇性殺傷方面可能占主導地位，也可能與長時間放療致機體免疫功能下降有關。治療后A組的CD3+、CD4+下降幅度小于B組，且2組的CD3+、CD4+治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計學意義，表明A組治療后細胞免疫功能下降程度明顯減少，原因考慮主要與時間化療對淋巴系統(tǒng)的非選擇性殺傷作用大大降低有關，這也從另一方面印證了時間化療低毒副作用的特點。

本文就參與本研究患者的近期療效、毒副反應和免疫功能變化作一階段性總結和分析，遠期療效及化放療并發(fā)癥仍在繼續(xù)隨訪。

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(編校：王儼儼)

Clinical study of docetaxel and cisplatin chrono-chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma

LIAO Jia-huaΔ, HUANG Li, WANG Xiang-cai, GUO Zheng, YE Jian-ming, TU Fu-ping

(Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Ganzhou 341000， China)

ObjectiveTo compare the short-term therapeutic effect，adverse reaction and influence on immune function between chrono-chemotherapy and routine-chemotherapy with docetaxel+ cisplatin(DP)combined with concurrent chemoradiotherapy with cisplatin(DDP)in locally advanced(Ⅲ,Ⅳa stage)nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods70 cases of newly diagnosed locally advanced NPC were randomly divided into group A and group B,35 cases in each group.Two groups of patients were treated with two cycles of neoadjuvant chemotherapy with DP combined with concurrent chemoradiotherapy with DDP.Both nereoadjuvant chemotherapy and concurrent chemotherapy of patients in group A were administrated with chrono-chemotherapy.Both nereoadjuvant chemotherapy and concurrent chemotherapy of patients in group B were administrated with routine-chemotherapy.Therapeutic effect,adverse reactions and other indicators were observed in both groups.ResultsAfter 3 months,there was no sifnificant difference of short term total efficacy between two groups in nasopharyngeal primary tumor(35 cases vs.34 cases),cervical lymph node(32 cases vs.31 cases).The incidence of adverse reactions of marrow toxicity(WBC,Hb,PLT)in group A was lower than group B(P<0.05)，the incidence of digestive tract(nausea and vomiting,diarrhea)in group A was lower than group B(P<0.05)，while there was no significant difference in oral mucositis between two groups(P<0.05).The high creatinine incidence in group A was lower than group B(P<0.05).There was no significant difference in high blood urea nitrogen and high transaminase incidences between two groups.After treatment,the T lymphocytes(CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+)had no change in group A,the T lymphocytes(CD3+,CD4+)in group B decreased significantly compared with pre-treatment(P<0.05),and were lower than group A(P<0.05).ConclusionAdverse reactions and the degree of decline in cellular immune function of chrono-chemotherapy are lower than routine-chemotherapy in locally advanced NPC.

docetaxel；cisplatin(DDP);chrono-chemotherapy；locally advanced nasopharyngeal carcinoma

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.011

贛州市指導性科技計劃(GZ2014ZSF084)

廖家華，通信作者，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤的放化療，E-mail：liaojiahua1981@126.com。

R739.6

A