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    氧化應(yīng)激和骨代謝水平與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并低骨量的相互關(guān)系

    2016-08-06 11:22:36婁愛(ài)菊吳煒戎蔡曉燕謝啟新蔣春梅王簕
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2016年3期
    關(guān)鍵詞:骨量膠原病程

    婁愛(ài)菊 吳煒戎 蔡曉燕 謝啟新 蔣春梅 王簕

    1. 廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院風(fēng)濕腎內(nèi)科,廣州 510170 2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院骨科,廣州 510150

    類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid,RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病。國(guó)外患病率為1%-2%[1],我國(guó)初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)患病率為0.2%-0.4%[2],但由于我國(guó)人口眾多,估計(jì)患者總數(shù)約有360萬(wàn)之多,如此龐大的RA患病人群每年給我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成巨大的損失,也是造成我國(guó)人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要病因之一。患者在發(fā)病兩年內(nèi)即可出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞,以全身性骨丟失、受累關(guān)節(jié)周?chē)莵G失和關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞為特征,可導(dǎo)致全身性骨質(zhì)疏松[3]。原因包括持續(xù)的炎癥狀態(tài)、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、疾病活動(dòng)等[4-8]。而近年研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激作為炎癥的介導(dǎo)參與了關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生和發(fā)展[9-10]?;钚匝蹩梢云茐捏w內(nèi)的蛋白質(zhì),脂質(zhì),DNA等物質(zhì),使蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化成晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products,AOPP),誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。同時(shí),氧化應(yīng)激可以破壞和降解關(guān)節(jié)軟骨,導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)[11-13]。該病患者體內(nèi)骨代謝水平可出現(xiàn)紊亂,表現(xiàn)為β-膠原降解產(chǎn)物(βC-telopeptide of type collagen,β-CTX)和總I型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(total procollagenⅠN-terminal peptide,tPINP)代謝異常[14]。但是目前關(guān)于氧化應(yīng)激,骨代謝水平與RA患者骨量變化間的相互關(guān)系尚未完全闡明。因此,本研究擬通過(guò)檢測(cè)RA患者體內(nèi)AOPP水平和骨代謝標(biāo)志物的變化,明確其與RA患者低骨量間的相互關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    1.1.1病例選擇:收集廣州醫(yī)科大學(xué)荔灣醫(yī)院2011~2015年確診 RA 患者70 例,均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) 1987 年診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。無(wú)長(zhǎng)期服用雌激素、雄激素、抗凝劑及影響骨代謝的藥物史(糖皮質(zhì)激素除外);無(wú)嚴(yán)重腎功能損害、甲狀腺、甲狀旁腺等疾病。年齡40~50歲,男30例,女40例。參照骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn),低于1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少,低于正常同性別峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)70例患者的骨密度結(jié)果分為骨量正常組,骨量減少組和骨質(zhì)疏松組,選擇50例同期本院參加健康體檢的正常人作為對(duì)照組,男20例,女30例,年 齡40-50歲。本研究得到廣州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),所有研究對(duì)象進(jìn)入研究前均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。兩組間年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有良好的可比性。

    1.1.2臨床資料記錄: 詳細(xì)記錄 RA 患者各臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),采用疾病活動(dòng)性評(píng)分( DAS28)對(duì)RA患者病情進(jìn)行評(píng)價(jià)[16]。記錄是否服用糖皮質(zhì)激素和改變病情抗風(fēng)濕藥( DMARD) 情況。

    1.2 方法

    1.2.1BMD測(cè)定:采用雙能X線骨密度儀(LunarProdigy DF+310504,GE Healthcare,USA)測(cè) 量 所 有70 例 RA 患者和50例對(duì)照組腰椎2-4節(jié)段正位的骨密度值,以g/cm2表示。

    1.2.2血標(biāo)本的采集及檢測(cè)方法: 氧化與抗氧化水平的檢測(cè):以外周血清中AOPP水平作為評(píng)價(jià)氧化水平的指標(biāo)。所有患者均在清晨空腹下采集外周靜脈血5 ml,EDTA抗凝,取血后立即放在冰上,離心獲取血清并避光保存。依據(jù)Witko-Sarsat等[17]報(bào)道的方法測(cè)定血清中AOPP水平,即取EDTA抗凝血清與PBS按1∶5充分混勻,加入10 μl冰醋酸組成混合液。混合液在340 nm分光光度計(jì)下測(cè)定吸收值,單位為μmol/L。

    以外周血清中SOD水平作為反映機(jī)體內(nèi)的抗氧化水平的指標(biāo)。根據(jù)說(shuō)明書(shū)操作,采用酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(中國(guó)生工生物工程有限公司,ESK5163)檢測(cè)血清中SOD水平,單位為U/ml。

    收集患者血清標(biāo)本,β-CTX和tPINP采用羅氏公司生成的全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀(E170; Roche診斷儀,瑞士)進(jìn)行測(cè)定,測(cè)試過(guò)程中所用的相關(guān)試劑均由羅氏公司提供,批內(nèi)變異和批間變異均<5%。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料的比較

    RA組與正常組在年齡、性別、BMI指數(shù)無(wú)差異(P>0.05),本研究的RA患者中使用過(guò)糖皮質(zhì)激素的為60.0%,使用過(guò)DMARD治療的為70.0%。RA發(fā)病的平均病程為10.8±5.2年,DAS28評(píng)分平均為4.5±1.5分。RA 組腰椎BMD值和對(duì)應(yīng)T值 均低于正常組(P<0.05)。RA患者血漿AOPP、β-CTX 水平較正常組顯著升高(P<0.05),SOD、tPINP水平較正常人顯著降低(P<0.05)。(具體見(jiàn)表1)

    表1 RA患者與正常對(duì)照組的基本臨床資料Table 1 Basic clinical data of RA patients and control group

    2.2 RA患者不同骨量組間的比較

    RA患者中骨量正常16例,骨量減少 34例,OP 20例,OP發(fā)生率為28.5%。其中OP組病程最長(zhǎng),DAS28評(píng)分最高,AOPP、β-CTX 水平也明顯高于骨量正常組和骨量減少組(P<0.05)。在年齡、激素的服用率及DMARD服用率的比較上,各組間無(wú)明顯差異(P>0.05)。(具體見(jiàn)表2)

    表2 RA患者中不同BMD組間比較Table 2 Comparison between different BMD groups of RA patients

    2.3 影響RA患者BMD相關(guān)因素分析

    單因素分析發(fā)現(xiàn),β-CTX、tPINP、AOPP、DAS28、病程、SOD水平、糖皮質(zhì)激素服用情況可能均與骨量減少的發(fā)生相關(guān)(P<0.10),進(jìn)一步采用多因素Logistic Regression回歸分析后發(fā)現(xiàn),β-CTX、AOPP、DAS28、病程為RA患者合并骨量下降的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

    表3 RA患者中影響B(tài)MD的相關(guān)因素分析Table 3 The analysis of relationship of BMD and other biomedical markers in RA patients

    3 討論

    RA 是一類(lèi)以關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病。RA 在疾病發(fā)展和治療過(guò)程中會(huì)并發(fā)骨質(zhì)破壞,在美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)提出的RA治療指南增補(bǔ)文件中就強(qiáng)調(diào)了在治療RA的過(guò)程中應(yīng)該針對(duì)OP進(jìn)行防治[18]。本研究發(fā)現(xiàn),RA組BMD低于對(duì)照組,并且RA患者OP發(fā)生率較高,此結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相近[3,6],提示骨量丟失是RA發(fā)病過(guò)程中的重要并發(fā)癥之一。另外,本研究發(fā)現(xiàn)患者的骨密度水平與病情活動(dòng)度和病程長(zhǎng)短相關(guān),即在OP組RA患者中,DAS28評(píng)分更高,病程更長(zhǎng)。說(shuō)明RA患者無(wú)論在穩(wěn)定期、活動(dòng)期都可能存在骨吸收和骨形成的不平衡。表現(xiàn)為骨吸收增加,骨形成降低,并且當(dāng)疾病活動(dòng)性升高,癥狀控制差時(shí),OP的發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步升高, DSA28評(píng)分對(duì)于監(jiān)測(cè)病情變化也有重要意義。

    骨代謝指標(biāo)包括β-CTX和tPINP,其中β-CTX可用于反映機(jī)體內(nèi)骨破壞,tPINP則是Ⅰ型前膠原細(xì)胞外分解產(chǎn)物,其血液中的含量主要反映Ⅰ型膠原的合成速率和骨轉(zhuǎn)換的情況,可用來(lái)反映是體內(nèi)的新骨形成。骨代謝指標(biāo)在臨床有較廣泛的應(yīng)用,然而其在 RA中的研究報(bào)道卻不多。Caetano-Lopes 等[19]建立 RA 模型小鼠( SKG),8 個(gè)月后與具有相同遺傳背景的正常鼠比較發(fā)現(xiàn),SKG小鼠骨形成指標(biāo)tPINP 較對(duì)照組升高,骨吸收指標(biāo)β-CTX升高不明顯。但我們的研究卻發(fā)現(xiàn)RA 患者β-CTX水平是升高的、tPINP水平是降低的,提示 RA 患者骨轉(zhuǎn)化呈高代謝狀態(tài),較正?;颊叽嬖诿黠@活躍的破骨過(guò)程,且與疾病的活動(dòng)度呈一致性。

    另外,研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),RA患者體內(nèi)氧化-還原失衡,存在高水平的氧化應(yīng)激[9-10],隨著對(duì)氧化應(yīng)激研究的不斷深入, Zhong等[20]發(fā)現(xiàn)利用AOPP刺激成骨樣細(xì)胞,可引起成骨細(xì)胞凋亡,減少I(mǎi)型膠原的分泌。另外,Baek等[21]用AOPP刺激破骨細(xì)胞時(shí),破骨細(xì)胞增殖率上升,并且可促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放而破壞骨質(zhì)。因此,可推測(cè)氧化應(yīng)激與骨質(zhì)疏松的發(fā)生和進(jìn)展有密切聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi) AOPP水平和骨代謝指標(biāo)的改變與患者BMD的變化密切相關(guān),其中AOPP與β-CTX升高是出現(xiàn)RA患者低骨量的重要危險(xiǎn)因素。這說(shuō)明了氧化應(yīng)激可能通過(guò)促進(jìn)骨質(zhì)破壞,上調(diào)骨破壞指標(biāo)引起RA低骨量的出現(xiàn),打破了骨修復(fù)和骨破壞之間的平衡,導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松的發(fā)生和進(jìn)展。另外,DAS28評(píng)分與低骨量間也有密切關(guān)系,由此推測(cè),當(dāng)機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高,可誘發(fā)疾病處于活動(dòng)期,進(jìn)一步引起骨質(zhì)的丟失。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),在RA低骨量患者中,其AOPP水平升高,骨代謝紊亂,并且疾病的活動(dòng)度和病程均與低骨量密切相關(guān),因此提示,在制定RA的治療方案時(shí),可監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激和骨代謝水平的改變,必要時(shí)加用抗氧化劑治療,這樣可能可以降低患者遠(yuǎn)期的骨量丟失,提高患者生活質(zhì)量。

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