雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)每日補(bǔ)充維生素D 800～1200 IU是否足夠?

李毅中 郭良瑞 蔡思清 顏麗笙 莊華烽 王培文

1. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，泉州 362000 2. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，泉州 362000

骨質(zhì)疏松癥是常見于老年人特別是絕經(jīng)后婦女的疾病,隨著社會(huì)老齡化,骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率升高,骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果就是引起骨折如髖部骨折和椎體骨折等,降低患者生活質(zhì)量和增加死亡率[1,2]。雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，可以有效降低骨折率和死亡率[3]。在給予雙膦酸鹽的同時(shí)補(bǔ)充維生素D是必須的，維生素D對(duì)腸道鈣的吸收和骨骼健康十分重要，許多研究發(fā)現(xiàn)患者的血清25羥維生素D(25OHD)水平與脆性骨折相關(guān)，并影響雙膦酸鹽的治療效果，那么在雙膦酸鹽治療時(shí)，每日補(bǔ)充800～1200 IU維生素D能否獲得理想的25OHD水平？我們對(duì)112例患者進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2013年1月至2015年3月，我們將112例骨質(zhì)疏松癥女性患者納入研究對(duì)象，納入條件：1. 年齡≥50歲, 2. 股骨頸或腰椎骨密度T值≤-2.5, 3. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，4. 初次接受雙膦酸鹽等抗骨質(zhì)疏松治療。年齡：50～81歲，平均64.8±8.5歲。雙膦酸鹽使用情況：阿倫膦酸鈉89例，唑來膦酸15例，利噻膦酸8例。根據(jù)普通維生素D補(bǔ)充劑量，分為800 IU組和1200 IU 組。在治療前和雙膦酸鹽治療16周時(shí)分別測(cè)量血清25OHD，觀察不同劑量維生素D補(bǔ)充對(duì)25OHD的提升作用，將25OHD≥30 ng/ml作為正常值和將25OHD≥33 ng/ml作為有利于雙膦酸鹽獲得最佳療效值，觀察不同劑量維生素D補(bǔ)充后二組患者25OHD≥30 ng/ml 和33 ng/ml的例數(shù)。

1.2 血清25OHD檢測(cè)

25OHD是目前公認(rèn)的反映體內(nèi)維生素D狀態(tài)的最好指標(biāo)，在早晨10時(shí)前抽取患者空腹靜脈血3ml,采用ROCHE檢測(cè)儀器(儀器型號(hào)：Cobas e 601),試劑為ROCHE公司生產(chǎn)的Vitamin D Total，檢測(cè)方法是電化學(xué)發(fā)光法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

112例患者治療前25OHD為4～41.65 ng/ml,平均24.26±7.98 ng/ml, 78.6%的患者25OHD<30 ng/ml; 治療16周時(shí)25OHD為9.9～57.32 ng/ml,平均32.04±8.12 ng/ml。補(bǔ)充維生素D 800 IU組治療前25OHD為26.16±8.06 ng/ml, 16周時(shí)提高到31.25±9.24 ng/ml, 提高5.08±8.35 ng/ml;1200 IU組治療前25OHD為22.48±7.55 ng/ml, 16周時(shí)提高到32.77±6.93 ng/ml,提高10.29±8.20 ng/ml(表1)。

表1 補(bǔ)充維生素D治療前后25OHD情況Table 1 25OHD level before and after vitamin D supplement

P1: 800 IU組治療前后比較。P2：1200 IU組治療前后比較p3: 治療后800 IU組與1200 IU組治療前后25OHD變化值比較

治療前后患者25OHD≥30 ng/ml 和33 ng/ml的情況：補(bǔ)充維生素D 800 IU組患者治療前25OHD≥30 ng/ml有15例(27.78%)，25OHD≥33 ng/ml有10例(18.52%)；16周時(shí)25OHD≥30 ng/ml有30例(55.56%)，25OHD≥33 ng/ml有21例(38.89%)，均較治療前顯著增多。補(bǔ)充維生素D 1200 IU組患者治療前25OHD≥30 ng/ml有9例(15.52%)，25OHD≥33 ng/ml有5例(8.62%)；16周時(shí)25OHD≥30 ng/ml有35例(60.34%)，25OHD≥33 ng/ml有27例(46.55%)，均較治療前非常顯著增多(表2)。

3 討論

維生素D對(duì)骨骼和肌肉的發(fā)育和功能是十分重要的，促進(jìn)腸鈣的吸收，對(duì)骨骼健康，保持肌力，改善身體平衡穩(wěn)定性和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)有益。然而，維生素D不足是一個(gè)全球性問題，在絕經(jīng)后婦女維生素D不足相當(dāng)普遍，泰國(guó)為47%，馬來西亞49%，日本90%，韓國(guó)92%[4,5]。在我國(guó)北京89%的青少年女性維生素D不足，48%的老年人維生素D缺乏[6,7]。即使在我國(guó)亞熱帶海濱城市，冬春季節(jié)骨科患者維生素D3<30 ng/ml達(dá)93%[8]。維生素D狀況是影響維生素D補(bǔ)充劑量的因素之一，骨質(zhì)疏松癥患者的25OHD水平如何呢？ Lip 等[9]報(bào)告對(duì)2606位絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性的維生素D水平的國(guó)際性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)64% 25OHD<30 ng/ml。Gallacher等[10]報(bào)告在548例60歲以上髖部骨折患者中，97.8% 25OHD的水平<70 nmol/L,

表2 補(bǔ)充不同劑量維生素D治療前后25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml的患者例數(shù)比較Table 2 Comparison of patients with 25OHD≥30 ng/ml or 33 ng/ml before and after treatment in the different doses of vitamin D supplement

91.6%<50 nmol/L。Sakuma等[11]報(bào)告62%的髖部骨折患者25OHD<20 ng/ml，其中20%維生素D不足者存在繼發(fā)性甲狀旁腺激素升高。本組治療前有78.6%的患者25OHD<30 ng/ml。顯然多數(shù)骨質(zhì)疏松患者存在維生素D不足或缺乏，補(bǔ)充維生素D是必須的。影響維生素D補(bǔ)充劑量的另一個(gè)因素是確定正常人血清25OHD水平， Dawson-Hughes B等[12]10位IOF工作組認(rèn)為25OHD水平與降低跌倒和骨折率相關(guān)，預(yù)防跌倒需要25OHD在60 nmol/L (24 ng/ml)以上，降低非椎體骨折的平均25OHD的水平為66 nmol/L (26.4 ng/ml)，降低髖部骨折的25OHD的水平為74 nmol/L (29.6 ng/ml)或更高，因此血清25OHD的理想水平定為75 nmol/L(30 ng/ml)是合適的。雙膦酸鹽是目前治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，阿倫膦酸鈉、利噻膦酸、唑來膦酸廣泛在臨床使用，雙膦酸鹽治療達(dá)到最佳療效所需要的25OHD水平也影響到維生素D的補(bǔ)充劑量，許多研究發(fā)現(xiàn)患者的25OHD的水平影響雙膦酸鹽的療效，Adami S等[13]報(bào)告1515例絕經(jīng)后女性在平均接受抗骨吸收藥物治療13個(gè)月后，25OHD≥20 ng/ml的患者腰椎骨密度提高2.3%，全髖骨密度提高1.88%，股骨頸骨密度提高0.93%，新發(fā)骨折率為8.8%；而25OH<20 ng/ml的患者腰椎骨密度降低0.54%，全髖骨密度僅提高0.13%，股骨頸骨密度降低1.13%，新發(fā)骨折率達(dá)12.3%。Ishijima M等[14]認(rèn)為25OHD 25 ng/ml是有利于阿侖膦酸鈉提高骨密度的最低水平，在治療6個(gè)月后，25OHD< 25 ng/ml患者腰椎骨密度僅增加3.3%，而25OHD≥25 ng/ml患者腰椎骨密度增加6.8%。Carmel AS 等[15]認(rèn)為25OHD≥33 ng/ml可以使雙膦酸鹽治療取得最佳療效，治療有效率提高4.5倍。因此血清25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml可能是維生素D的發(fā)揮最佳作用和獲得雙膦酸鹽最佳療效所需要的水平。各個(gè)防治骨質(zhì)疏松的相關(guān)指南都強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充維生素D的重要性，關(guān)于維生素D的補(bǔ)充劑量，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南建議，老年人每日補(bǔ)充維生素D 400～800 IU, 在骨質(zhì)疏松治療時(shí)，每日補(bǔ)充維生素D 800～1200 IU[16]。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥診斷和處理的歐洲指南推薦50歲以上男女每日至少補(bǔ)充維生素D 800 IU[17]；美國(guó)骨質(zhì)疏松基金會(huì)(National Osteoporosis Foundation, NOF)推薦50歲及以上人群每日補(bǔ)充維生素D 800～1000 IU[18];國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)推薦老年人每日補(bǔ)充維生素D 800 IU, 對(duì)于肥胖人群、骨質(zhì)疏松患者、已知維生素D吸收不良患者和具有高風(fēng)險(xiǎn)患維生素D不足或缺乏的人群推薦提升維生素D補(bǔ)充量到2000 IU[12]。那么在使用雙膦酸鹽治療時(shí)，每日補(bǔ)充800～1200 IU的維生素D能使患者達(dá)到血清25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml這個(gè)理想目標(biāo)值嗎？Aarwal N等[19]報(bào)告絕經(jīng)后健康女性每日補(bǔ)充維生素D1000 IU 3個(gè)月，僅能使22.2%女性的25OHD≥30 ng/ml。Talmar SA等[20]研究顯示每日補(bǔ)充維生素D 800 IU 3個(gè)月，可以使25OHD從46.9 ± 20.6 nmol/L 提高到71.4 ± 21.5 nmol/L，而每日補(bǔ)充維生素D劑量提高到 2000 IU， 3個(gè)月后25OHD 達(dá)到87.3 ± 27.0 nmol/L；但是要使所有個(gè)體25OHD≥75 nmol/L，對(duì)于25OHD>45 nmol/L的人，要每日補(bǔ)充維生素D 2800 IU, 對(duì)于25OHD<45 nmol/L的人，要每日補(bǔ)充維生素D 4000 IU。本研究顯示每日補(bǔ)充維生素D 800 IU, 連續(xù)16周，可提高25OHD 5.08±8.35 ng/ml,可使患者25OHD≥30 ng/ml的比例從治療前的27.78%提高到55.56%，25OHD≥33 ng/ml的比例從治療前18.52%提高到38.89%；每日補(bǔ)充維生素D 1200 IU，連續(xù)16周,可提高25OHD 10.29±8.20 ng/ml,可使患者25OHD≥30 ng/ml的比例從治療前15.52%提高到60.34%，25OHD≥33 ng/ml的比例從治療前8.62%提高到46.55%；每日補(bǔ)充1200 IU維生素D的效果顯著優(yōu)于每日補(bǔ)充800 IU 維生素D。但是也發(fā)現(xiàn)盡管每日補(bǔ)充800 ～1200 IU 的維生素D，仍然有41.96%的患者25OHD<30 ng/ml和57.14%的患者25OHD<33 ng/ml，并不能達(dá)到理想的血清25OHD水平，因此在雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)監(jiān)測(cè)25OHD十分重要，維生素D補(bǔ)充劑量應(yīng)采用個(gè)體化原則，對(duì)于血清25OHD水平未能達(dá)到理想目標(biāo)值的患者，應(yīng)考慮加大維生素D的補(bǔ)充量或補(bǔ)充活性維生素D，以確?；颊攉@得最大的療效。