從閱讀基因到編寫基因

王平

1990年在美國科學(xué)家主導(dǎo)下，人類基因組計(jì)劃（HGP）啟動(dòng)，中國研究人員參與其中1%的任務(wù)，該計(jì)劃到2003年基本結(jié)束，重點(diǎn)是對(duì)人的基因組測序，也就是讓人能夠“閱讀”人類自身的基因組。今天，這種基因組測序也擴(kuò)到多種生物，讓人能對(duì)更多的動(dòng)植物的基因組進(jìn)行測序和閱讀。

現(xiàn)在，美國一些研究人員提出了更為雄心勃勃的計(jì)劃——編寫和合成人的基因組，不過這一計(jì)劃也引發(fā)了爭論。一些人擔(dān)心，如果能編寫人的基因組，也就有可能按人的基因組來合成人，這樣的人既無父親也無母親。

合成人類基因組的動(dòng)機(jī)

2016年5月，超過130名科學(xué)家、律師與企業(yè)家在美國哈佛大學(xué)召開秘密閉門會(huì)議，探討在10年內(nèi)合成一條完整的人類基因組。與會(huì)者被要求不聯(lián)系媒體，不在社交媒體上發(fā)帖，但事件遭兩名科學(xué)家曝光，引發(fā)軒然大波。

這個(gè)計(jì)劃稱為“人類基因組編寫計(jì)劃”（HGP-write），研究團(tuán)隊(duì)由紐約大學(xué)合成生物學(xué)家博科、馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院基因組學(xué)家丘奇和加利福尼亞州圣拉斐爾市歐特克研究中心商業(yè)設(shè)計(jì)工作室未來學(xué)家赫塞爾領(lǐng)銜。這項(xiàng)計(jì)劃將由新成立的一個(gè)獨(dú)立非營利性組織“工程生物學(xué)示范中心”執(zhí)行。這是一個(gè)國際性科研項(xiàng)目，已經(jīng)籌集到1億美元經(jīng)費(fèi)，研究人員希望未來能吸引更多資金以完成這一宏偉的科研項(xiàng)目，但經(jīng)費(fèi)可能會(huì)少于此前人類基因組花費(fèi)的30億美元。

人類基因組編寫計(jì)劃又被稱為“HGP2：人類基因組合成計(jì)劃”，計(jì)劃的核心是，根據(jù)人類基因組計(jì)劃閱讀出來的組成人類基因組的30億個(gè)堿基對(duì)的順序來編寫一個(gè)人類基因組，換句話說，就是科學(xué)家考慮用化學(xué)物質(zhì)（堿基）來建造一個(gè)人類基因組，創(chuàng)造出人工合成的人類染色體。

由于這一計(jì)劃非常龐大，工程艱巨，因此該計(jì)劃需要分好幾步來完成，而近期的目標(biāo)是合成1%的人類基因組，并提出6個(gè)先行項(xiàng)目，包括構(gòu)建特定染色體或復(fù)雜癌癥基因型從而更全面地模擬人類疾病、修改豬基因組以用于異種器官移植等。

研究人員指出，編寫人類基因組可以為生命研究、治病救人和人的健康長壽帶來重大益處。例如，生物醫(yī)學(xué)研究可以利用培養(yǎng)皿里的合成細(xì)胞來進(jìn)行，無需使用來自人類志愿者或動(dòng)物的細(xì)胞。具體而言，通過人工合成細(xì)胞，可以培育出供移植的人類器官，同時(shí)通過全基因組重編碼賦予合成細(xì)胞對(duì)抗病毒的免疫力，而且通過細(xì)胞工程技術(shù)賦予合成細(xì)胞抗癌能力。此外，還可以通過合成細(xì)胞研發(fā)抗御和治療各種疾病，如癌癥、艾滋病、瘧疾等疾病的疫苗和藥物，以及研發(fā)出治療許多罕見病和遺傳病的基因療法，如地中海貧血、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等。例如，如果能編寫人類基因組，就可能知道引發(fā)地中海貧血、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等的基因有哪些，從而利用基因剪刀修剪和替換這些致病基因，根治這類疾病。

經(jīng)濟(jì)成本和技術(shù)問題

研究人員估計(jì)，合成一套人類基因組需要的費(fèi)用不會(huì)超過30億美元，而且，隨著基因測序和研究技術(shù)的發(fā)展，合成人類基因組的花費(fèi)會(huì)越來越少。

在2003年，組裝一個(gè)堿基對(duì)需要4美元，但是，現(xiàn)在這一費(fèi)用已降到3美分。這意味著，按過去的一個(gè)堿基對(duì)4美元計(jì)算，組裝30億個(gè)堿基對(duì)要花費(fèi)120億美元的話，現(xiàn)在則可以降低到9000萬美元。而且，由于組裝費(fèi)用會(huì)逐漸下降，未來20年，合成人類基因組的費(fèi)用可能會(huì)降到10萬美元。

費(fèi)用的降低意味著組裝人類基因組會(huì)像現(xiàn)在閱讀（測序）人類基因組一樣變得普通和平?！，F(xiàn)在，對(duì)一個(gè)人進(jìn)行全基因組測序的費(fèi)用已經(jīng)降到1萬元人民幣。

不過，編寫或合成人類基因組最關(guān)鍵問題是技術(shù)，目前的技術(shù)能否勝任人類基因組的合成呢？研究人員認(rèn)為，技術(shù)沒有問題，而且，人類已經(jīng)合成過其他低級(jí)生物的基因組，并激活了這種合成的基因組，產(chǎn)生了人工合成生命。

2010年5月，美國基因?qū)＜摇⑷祟惢蚪M計(jì)劃的創(chuàng)始人和完成者之一克雷格·文特爾等人在美國《科學(xué)》雜志報(bào)道，他們首創(chuàng)了一個(gè)人工生命——辛西婭，這是人造的首例能夠自我復(fù)制的細(xì)胞。辛西婭是一個(gè)山羊支原體細(xì)胞，但細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)卻是依照另一個(gè)物種——蕈狀支原體的基因組人工合成而來，產(chǎn)生的人造細(xì)胞表現(xiàn)出的是蕈狀支原體的生命特性。

然而，這個(gè)生命的級(jí)別太低，只是一個(gè)原核細(xì)胞。不過，2014年，當(dāng)時(shí)還在美國約翰霍普金斯大學(xué)的杰夫·博科等人在3月28日出版的《科學(xué)》雜志上報(bào)告說，他們成功合成出一條功能性的酵母菌染色體，這是一個(gè)更高級(jí)的人造生命——真核細(xì)胞生命。合成這一生命歷時(shí)7年，研究人員使用計(jì)算機(jī)模擬出酵母菌16個(gè)染色體中最小的一個(gè)染色體synⅢ。synⅢ是研究人員對(duì)酵母菌的染色體Ⅲ進(jìn)行了500多處修改后獲得的版本，他們剔除了近4.8萬處重復(fù)片段以及所謂的“垃圾DNA”，并在DNA上添加了標(biāo)簽，以便將天然DNA和合成DNA區(qū)分開來。

研究人員隨后將合成染色體整合進(jìn)啤酒的酵母菌中，并發(fā)現(xiàn)擁有合成染色體的酵母菌相當(dāng)正常，與野生酵母細(xì)胞的表現(xiàn)幾乎一模一樣。盡管合成的只是酵母菌16條染色體中的1條，但已經(jīng)表明，用人工構(gòu)建一個(gè)完整的真核細(xì)胞基因組并讓其成為有生命的細(xì)胞已經(jīng)是一種現(xiàn)實(shí)。

有了這些合成生命的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在研究人員合成人類基因組也問題不大，因?yàn)楹铣扇祟惢蚪M是在按照已經(jīng)對(duì)人類基因組測序的基礎(chǔ)之上進(jìn)行的。

無父無母的人會(huì)出現(xiàn)嗎？

神話《西游記》中的孫悟空是從一塊石頭中孕育出來的無父無母之猴，既然可以根據(jù)人的30億對(duì)堿基進(jìn)行組裝以合成一條完整的人類基因組，是否也可以由此合成一個(gè)無父無母的像孫悟空的人呢？例如，按照愛因斯坦的基因組來合成愛因斯坦。不過，如果可以合成人，那么誰來決定合成人以及控制合成的過程？

盡管合成完整的人類基因組并不意味著合成人，但是這表明，人工合成生物學(xué)意義上的人已經(jīng)沒有多少障礙，從這個(gè)意義看，合成人將引發(fā)巨大的震撼。合成人不只是在技術(shù)上更復(fù)雜和先進(jìn)，而且在探尋生命起源上更能接近生命本質(zhì)。以前所提的克隆人只是用一個(gè)人的細(xì)胞核以無性繁衍的方式復(fù)制自我，但合成人卻可以時(shí)空大騰挪，既可以用既有的一個(gè)人的DNA為藍(lán)圖合成人，也可以由無數(shù)人的DNA為藍(lán)圖設(shè)計(jì)，只要符合人的DNA中30億個(gè)堿基對(duì)裝配順序和規(guī)律，還可以無中生有，合成與人相似的并優(yōu)于人的生命。

問題是，按人類DNA的順序組裝好基因組后，它是否能成為生命？生命的本質(zhì)在于自我復(fù)制、繁衍、發(fā)育、新陳代謝。具體而言，生命必須有一個(gè)容器，如細(xì)胞的細(xì)胞膜、人的身體等；而且生命能進(jìn)行新陳代謝，可在酶的催化作用下跟環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)和能量的交換；同時(shí)生命具有可以被儲(chǔ)存和復(fù)制的化學(xué)指令，這些指令控制著生命活動(dòng)，并且能復(fù)制遺傳。如果人工組裝好的人類基因組不能復(fù)制和繁衍，就不可能有新生命的誕生。

不過，文特爾和博科等人的研究已經(jīng)證明，按照支原體和細(xì)菌的堿基順序合成一個(gè)新的基因組后，可以激活成為一個(gè)新的生命?，F(xiàn)在，能夠合成人類基因組后，也意味著一條完整的人的基因組可以放入細(xì)胞裝置中激活、復(fù)制、孕育，當(dāng)發(fā)育到胚胎時(shí)，可以置入人工子宮或代孕母親體內(nèi)，發(fā)育成一個(gè)沒有父母的人。

事情沒有那么簡單

對(duì)于合成無父無母的人，也有一些研究人員提出了相反的看法，由于合成人類生命相當(dāng)復(fù)雜，在很長的時(shí)間內(nèi)都不可能實(shí)現(xiàn)。

合成人類基因組首先得按照精確測定的人類基因組的堿基對(duì)來進(jìn)行，盡管現(xiàn)在對(duì)人的基因組的測序已經(jīng)很精確，但由于技術(shù)的局限，有一些地方還是不夠精確。如果設(shè)計(jì)的藍(lán)圖不精確，由此組裝出來的人類基因組也可能不精確，因此要讓這樣的基因組激活并擁有生命的本質(zhì)和現(xiàn)象還比較困難，或者說如果有生命現(xiàn)象，也會(huì)走樣。

另外，現(xiàn)在人類合成基因組的技術(shù)能力還有限，短期內(nèi)無法合成人類如此長的基因組，即便將來技術(shù)改進(jìn)了，如何把合成的基因組按人類染色體的結(jié)構(gòu)包裹在一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核里面，并成為有功能的細(xì)胞，也很困難。而且，讓這樣的細(xì)胞激活并分裂繁殖，成為一個(gè)胚胎，再發(fā)育為人，這種情況更是難上加難。

另外的一些問題雖然看起來并非關(guān)鍵，但也影響到組裝成的人類基因組是否可以產(chǎn)生生命，這就是如何組裝人類基因組的一些配件。一是如何裝配端粒。端粒是存在于真核細(xì)胞染色體（細(xì)胞核DNA）末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，它與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成了特殊的帽子結(jié)構(gòu)，作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。人的細(xì)胞染色體的末端也有端粒，因此合成人類基因組并組裝成細(xì)胞核染色體后，如何組裝和配置端粒也是一個(gè)問題。

另一方面，無論是人還是其他高級(jí)哺乳動(dòng)物的生命在孕育時(shí)不只是需要按照細(xì)胞核DNA（染色體）的基因順序和指令來產(chǎn)生，還要按照細(xì)胞質(zhì)里面的線粒體DNA來孕育生命。因?yàn)?，線粒體基因組能夠單獨(dú)進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及合成蛋白質(zhì)。人的線粒體基因組全序列共有16569對(duì)堿基，它們參與編碼一些蛋白質(zhì)，如細(xì)胞色素b、細(xì)胞色素氧化酶的3個(gè)亞基、ATP酶的2個(gè)亞基以及NADH脫氫酶的7個(gè)亞基。

不過，線粒體自身結(jié)構(gòu)和生命活動(dòng)，如編碼蛋白質(zhì)都需要細(xì)胞核基因的參與并受其控制，這表明，真核細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)遺傳系統(tǒng)（一個(gè)在細(xì)胞核內(nèi)，一個(gè)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)）是相互影響的，但最終受到細(xì)胞核基因組的主宰。因此，如果合成人類基因組后，沒有線粒體基因組參與合成生命，這樣的生命可能也無法真正孕育出來，或者即便孕育出來，也是不完整的。

合成生命是否會(huì)威脅人類？

盡管如此，人們還是相信，合成生命可能只是時(shí)間問題，一旦人類基因組合成以及解決了諸如端粒和線粒體基因組的配置后，無父無母的人就會(huì)出現(xiàn)。那么，他們對(duì)人類是福還是禍？

這可以用文特爾創(chuàng)造新生命之后的情況來解釋。文特爾的辛西婭（合成支原體）問世沒幾天，美國國會(huì)眾議院能源和商務(wù)委員會(huì)就要求文特爾出席特別聽證會(huì)。不僅如此，美國總統(tǒng)奧巴馬在辛西婭問世后立即要求美國生物倫理委員會(huì)“督察此事”，“評(píng)估此研究將給醫(yī)學(xué)、環(huán)境、安全等領(lǐng)域帶來的任何潛在影響、利益和風(fēng)險(xiǎn)，并向聯(lián)邦政府提出行動(dòng)建議”。

在聽證會(huì)上，文特爾表示：“當(dāng)這些生命被創(chuàng)造出來時(shí)，它們將非常脆弱。讓它們在實(shí)驗(yàn)室里存活一個(gè)小時(shí)將是一項(xiàng)巨大的成就。但如果說它們會(huì)走出實(shí)驗(yàn)室、甚至主宰我們，這是絕對(duì)不可能的?！蓖瑫r(shí)，美國加利福尼亞大學(xué)分子生物學(xué)教授戴維·迪默也為人造生命背書。他指出，人類制造的任何東西都不可能與那些在自然界中進(jìn)化了30億年的生物競爭。

研究人員信誓旦旦地稱，自然界本身就是一名已經(jīng)存在的專家，它在創(chuàng)造可對(duì)人類造成極大危害的微生物。人造生命（合成生物學(xué)）的最新進(jìn)展并不一定會(huì)把我們帶到比現(xiàn)有技術(shù)或自然界本身更接近傷害的道路。

與此相似，人類合成自身基因組的能力和技術(shù)也遠(yuǎn)不如生命自身的合成能力?，F(xiàn)在，一個(gè)化學(xué)家要花上3分鐘才能合成DNA的一個(gè)堿基，但是，細(xì)胞僅僅只需要1秒鐘就能合成有上千個(gè)堿基長度的基因。一個(gè)人類細(xì)胞分裂一次就能完成人類全基因組的合成，而且這基本上還是一個(gè)免費(fèi)的過程。所以，人類在合成生命上的作為顯然是非常低級(jí)的。

話雖如此，現(xiàn)在研究人員需要事先評(píng)估，一旦人工合成的人類基因組能被激活并孕育成人，將對(duì)人類社會(huì)有哪些益處和弊端，甚至危害，對(duì)于后者，是否有足夠的措施進(jìn)行防范。

因此，人類基因組編寫計(jì)劃的倡導(dǎo)者，如博科和丘奇等人提出，現(xiàn)在是時(shí)候構(gòu)建“基因組規(guī)模工程的技術(shù)及其倫理框架”了。針對(duì)人類基因組編寫計(jì)劃可能帶來的倫理、法律和社會(huì)影響，研究人員認(rèn)為，倫理和法律框架既要由各方面的專家參與，更需要讓公眾從一開始就參與。同時(shí)，人類基因組計(jì)劃在開啟之初也曾被一些人認(rèn)為有爭議性，但現(xiàn)在被視為是最偉大的探索壯舉之一，因?yàn)樵撚?jì)劃讓科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)生了革命性變化。

同樣，如果人類基因組編寫計(jì)劃能夠?qū)嵤?，未來?duì)人類社會(huì)、生物醫(yī)學(xué)、健康和治療的影響也將意義深遠(yuǎn)。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?