腫瘤免疫療法的原理和爭議

李蕓蕓

21歲的大學(xué)生魏則西在武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院進(jìn)行樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）治療（腫瘤免疫療法的一種）后死亡，引發(fā)了人們對腫瘤免疫療法的關(guān)注。腫瘤免疫療法是什么療法，原理是什么，有多大效果？

腫瘤免疫療法的機(jī)理

腫瘤免疫療法指的是，以腫瘤抗原刺激機(jī)體內(nèi)在的免疫保護(hù)機(jī)制，從而達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的治療方法。

腫瘤免疫療法有很多種，也有多種叫法，如生物細(xì)胞免疫療法、過繼性免疫療法、腫瘤疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑等，但都可統(tǒng)稱為腫瘤免疫療法。其中，過繼性免疫療法是目前應(yīng)用得比較多，但在治療效果上良莠不齊，在國內(nèi)管理上比較混亂的一大類。

過繼性免疫治療是把病人的免疫細(xì)胞（各種淋巴細(xì)胞）分離、體外激活并回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)以攻擊腫瘤，實(shí)際上就是回輸經(jīng)過改造或修飾的抗原特異性或抗原非特異性淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞要么增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，要么能增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的識別能力并引導(dǎo)其他免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

這些細(xì)胞包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK）、樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK和NKT）、T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞（TCR-T）、γδT細(xì)胞（其TCR由γ和δ鏈組成）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）等。

腫瘤免疫細(xì)胞治療從提出概念到如今已有20年的歷史，這期間腫瘤免疫療法的技術(shù)發(fā)展大致可以分為四個階段：一是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞療法（LAK）;二是細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK）和自然殺傷細(xì)胞（NK）療法;三是樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）療法;四是嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法。由于CAR-T的靶向性明確，因此現(xiàn)在被視為比較有前景的腫瘤免疫療法。

從理論上來看，腫瘤免疫療法有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：一是通過主動免疫能夠激發(fā)全身性的抗腫瘤效應(yīng)，與手術(shù)、放療相比，作用范圍更加廣泛，特別適用于多發(fā)病灶或有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤;二是腫瘤免疫療法通過調(diào)動機(jī)體自身的力量達(dá)到抗腫瘤作用，與放療和化療相比，副作用比較小。所以，腫瘤免疫療法又被視為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。

腫瘤免疫療法的特點(diǎn)是通過腫瘤表達(dá)的抗原去刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，但是部分腫瘤表達(dá)的抗原又是自身組織的正常成分，所以腫瘤免疫療法可能打破自身免疫耐受而導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。

當(dāng)然，最重要的是，腫瘤免疫療法迄今只有例數(shù)較少的人體試驗(yàn)治療，還達(dá)不到臨床醫(yī)學(xué)要求的循證治療的結(jié)果，因此效果并不確定，歐美國家并不像中國這樣把腫瘤免疫療法當(dāng)作常規(guī)療法用于臨床治療。

DC-CIK療法的爭議

在中國目前使用得較多的是DC-CIK療法，但正是這一治療最后導(dǎo)致了魏則西的死亡，由此讓DC-CIK療法深陷爭議，當(dāng)然，對于其他腫瘤免疫療法也有爭議。

DC-CIK療法的原理是，通過樹突細(xì)胞刺激的細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞。樹突細(xì)胞是已知機(jī)體內(nèi)抗原呈遞能力最強(qiáng)的細(xì)胞，通過對腫瘤抗原的攝取和抗原提呈，可以有效誘導(dǎo)及活化免疫效應(yīng)細(xì)胞，從而介導(dǎo)強(qiáng)大的特異性腫瘤免疫攻擊力。樹突細(xì)胞能誘導(dǎo)產(chǎn)生大量效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞），啟動T細(xì)胞遷移至腫瘤部位，同時保持T細(xì)胞在腫瘤部位的長期存在，而且樹突細(xì)胞還有抑制腫瘤血管生成的作用。

細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞是一種新的免疫活性細(xì)胞，最初是指在正常人體外周血中只占1%～5%的cd3+、cd56+T淋巴細(xì)胞。目前國內(nèi)外制備的用于過繼性免疫治療的細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞實(shí)際上是體外擴(kuò)增出的以cd3+、cd56+、cd8+為主的異質(zhì)性細(xì)胞群。該細(xì)胞群是在多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2（ILl-2）、γ干擾素（IFN）和某些單克隆抗體的刺激下，由從外周血、骨髓或臍血中分離出來的單個核細(xì)胞在體外培養(yǎng)擴(kuò)增而成。細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞是高細(xì)胞毒性的細(xì)胞（殺傷細(xì)胞），兼有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的腫瘤殺傷活性和自然殺傷細(xì)胞（NK）的非主要組織相容性復(fù)合物（MHC）限制性殺傷腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，可以提高殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。

樹突細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動者，能夠誘導(dǎo)持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除腫瘤患者體內(nèi)微小殘余病灶，所以負(fù)載腫瘤抗原的樹突細(xì)胞與細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞有機(jī)結(jié)合（DC-CIK）能產(chǎn)生特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應(yīng)。

拉爾夫·斯坦曼

但是，對于腫瘤的免疫治療，尤其是DC-CIK療法業(yè)內(nèi)有不同的爭論。一個說法是，這是被美國淘汰或棄之不用的，但是一些研究人員認(rèn)為DC-CIK療法還是有效的，至少對部分腫瘤有效，而且有的療效還比較好。例如，日本研究人員發(fā)表于英國《柳葉刀》雜志上的一篇文章表明，肝癌術(shù)后應(yīng)用細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率降低18%，5年復(fù)發(fā)率降低16%。天津市腫瘤醫(yī)院聯(lián)合應(yīng)用CIK細(xì)胞治療晚期腎癌，患者中位生存期達(dá)到46個月，但單純應(yīng)用IL-2聯(lián)合干擾素治療的患者中位生存時間為19個月。

這些研究說明DC-CIK等腫瘤免疫療法是有一定療效的，但是療效有多大，是否對于所有腫瘤都有效，都需要更多的研究來證明。而且，最重要的是目前腫瘤免疫療法的臨床治療樣本少，缺乏多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。因此，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，腫瘤免疫療法只是一種處于試驗(yàn)性階段的療法。

諾貝爾獎得主采用DC-CIK療法的真相

樹突細(xì)胞最先由2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者之一、加拿大的免疫學(xué)家拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn)，由于發(fā)現(xiàn)了樹突細(xì)胞及其生物功能并建立了完整的技術(shù)體系，斯坦曼被稱為“樹突細(xì)胞之父”。由于對這種細(xì)胞有比較深入的認(rèn)識，斯坦曼曾用樹突細(xì)胞療法治療自己的胰腺癌。

對于這種治療，一種說法是，相較于大部分胰腺癌患者只能存活數(shù)周到數(shù)月，斯坦曼采用樹突細(xì)胞療法使自己的生命延長了約4年。

但是，這種說法并沒有得到確切的科學(xué)驗(yàn)證。2007年，斯坦曼診斷出患了胰腺癌，他嘗試了多種療法，后來斯坦曼認(rèn)為，利用其發(fā)現(xiàn)的樹突細(xì)胞可以激發(fā)和增強(qiáng)自身的免疫力，依靠樹突細(xì)胞去清除腫瘤。其實(shí)，斯坦曼并非是用現(xiàn)在的DC-CIK療法來治療自己的胰腺癌，而是用基于樹突細(xì)胞研制的疫苗來治療癌癥。

斯坦曼生前至少嘗試過兩種樹突細(xì)胞疫苗，使用的樹突細(xì)胞和腫瘤抗原均是從其體內(nèi)分離得到的。所不同的是，一種抗原是直接來自腫瘤組織短肽，另一種則是腫瘤細(xì)胞的RNA表達(dá)后生成的抗原。試驗(yàn)結(jié)果表明，注射了這種來自于腫瘤的樹突細(xì)胞疫苗后，斯坦曼體內(nèi)的免疫反應(yīng)確實(shí)發(fā)生了變化，約占總數(shù)8%的淋巴細(xì)胞以腫瘤細(xì)胞作為靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊。

斯坦曼和其他研究人員都不會因?yàn)槠浯婊顣r間比其他胰腺癌患者長來完全肯定樹突細(xì)胞疫苗治療的作用，斯坦曼的治療團(tuán)隊(duì)成員在接受英國《自然》雜志采訪時表示，至今無法判斷，免疫治療是否產(chǎn)生了效果，因?yàn)樗固孤辽賴L試了8種不同的新的癌癥治療技術(shù)。他比其他胰腺癌患者存活的時間長不應(yīng)當(dāng)排除其嘗試過的所有療法。

在斯坦曼的實(shí)驗(yàn)室里經(jīng)常聚集著來自羅氏、基因泰克等制藥公司的腫瘤專家。斯坦曼與這些專家像討論研究項(xiàng)目一樣，坦然地談?wù)撟约旱牟∏?，不斷調(diào)整著治療策略，既接受常規(guī)的藥物化療，也接受樹突細(xì)胞疫苗治療。

由于樹突細(xì)胞疫苗治療只在斯坦曼一個人身上做過試驗(yàn)，因此，即便該療法顯示了效果，單個病例也并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，即無法判斷這項(xiàng)技術(shù)是否有效。而且，即便是今天，樹突細(xì)胞和細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞這兩種細(xì)胞療法在動物試驗(yàn)中獲得治療腫瘤有效的論證，但始終沒有在人群中得到論證。根據(jù)國際癌癥中心的記錄，運(yùn)用細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞進(jìn)行治療的臨床試驗(yàn)，完成的僅有兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究，而無論是藥物還是技術(shù)都要在完成Ⅲ期臨床研究后才能上市。另外，這些Ⅱ期臨床試驗(yàn)都是將細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞用于治療血液病，而非治療癌癥。

研究人員還認(rèn)為，樹突細(xì)胞和細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞療法難以產(chǎn)生肯定效果的原因在于，這些細(xì)胞在體外培養(yǎng)擴(kuò)增的量很少，活性也不高。輸入到體內(nèi)很快就凋亡了，難以產(chǎn)生效果。

腫瘤免疫療法將進(jìn)一步發(fā)展

魏則西接受DC-CIK療法去世后，2016年5月4日，國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局召開視頻會議，明確規(guī)定禁止未經(jīng)審批的第三類醫(yī)療技術(shù)（包括腫瘤免疫療法）。此外，國家衛(wèi)計(jì)委也要求禁止醫(yī)院變相承包科室，嚴(yán)格醫(yī)療類廣告審查。

中國對醫(yī)療技術(shù)分成了三類。第一類醫(yī)療技術(shù)是指安全性、有效性確切，醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過常規(guī)管理在臨床應(yīng)用中能確保其安全性、有效性的技術(shù)。第二類醫(yī)療技術(shù)是指安全性、有效性確切，涉及一定倫理問題或者風(fēng)險較高，衛(wèi)生行政部門應(yīng)當(dāng)加以控制管理的醫(yī)療技術(shù)。第三類醫(yī)療技術(shù)是指具有下列情形之一，需要衛(wèi)生行政部門加以嚴(yán)格控制管理的醫(yī)療技術(shù)：一是涉及重大倫理問題;二是高風(fēng)險;三是安全性、有效性尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證;四是需要使用稀缺資源;五是衛(wèi)生部門規(guī)定的其他需要特殊管理的醫(yī)療技術(shù)。

在叫停腫瘤免疫療法的臨床治療之前，國家衛(wèi)計(jì)委尚未批準(zhǔn)任何機(jī)構(gòu)開展免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目，也未組織過開展腫瘤免疫治療技術(shù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。這也意味著，目前國內(nèi)普遍采用的腫瘤免疫療法臨床治療都涉嫌違規(guī)，包括DC-CIK細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、CAR-T細(xì)胞療法。同時，包括武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院在內(nèi)的所有進(jìn)行這類療法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都涉嫌違規(guī)使用腫瘤免疫療法。

需要明確的是，國家衛(wèi)計(jì)委叫停的是腫瘤免疫療法的臨床治療，但并未叫停腫瘤免疫療法的臨床試驗(yàn)。這說明任何科研項(xiàng)目和有可能造福于患者的療法都是可以試驗(yàn)和探索的，對于腫瘤免疫療法也并沒有一棍子打死或全盤封殺。

衛(wèi)計(jì)委“科技教育司2016年工作要點(diǎn)”明確將制定并印發(fā)《醫(yī)療新技術(shù)臨床研究管理辦法》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，這會對中國腫瘤免疫療法的規(guī)范管理產(chǎn)生更好的作用。

當(dāng)然，如果不從臨床試驗(yàn)過渡到臨床治療，一種療法或科技探索就失去了造福于公眾和社會的意義，因此腫瘤免疫療法下一步可能會開放臨床治療。

但是，臨床試驗(yàn)與臨床治療的最大區(qū)別是，前者要經(jīng)過審批，要遵循醫(yī)學(xué)倫理原則（包括病人的知情同意以及一種病無法和無藥可治之后才可采用試驗(yàn)性療法），并且不能收取病人的治療經(jīng)費(fèi)，因?yàn)椴∪吮旧砭褪切炉煼ê托滤幬锏呢暙I(xiàn)者，他們是在以自己的生命當(dāng)人體試驗(yàn)的對象。

在國家衛(wèi)計(jì)委下禁令之前，開展相關(guān)治療的醫(yī)院都是把腫瘤免疫療法臨床試驗(yàn)當(dāng)作了臨床常規(guī)治療，而且沒有經(jīng)過審批。試驗(yàn)性的DC-CIK療法讓魏則西和其家庭人財(cái)兩空，這才是公眾對魏則西之死產(chǎn)生巨大憤怒的原因。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?