遲發(fā)性運動障礙的研究進(jìn)展

孫振曉孫宇新于相芬

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟南250012）

遲發(fā)性運動障礙的研究進(jìn)展

孫振曉1孫宇新2于相芬1

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟南250012）

遲發(fā)性運動障礙（Tardive dyskinesia，TD）是一組由多巴胺（DA）受體阻滯劑引起的遲發(fā)的醫(yī)源性運動障礙，部分病例在運動障礙的基礎(chǔ)上伴發(fā)感覺癥狀，如感覺異常、疼痛等。本文對TD的概念由來、病因?qū)W、發(fā)生率、危險因素、病理生理機制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)防等作一綜述。

多巴胺受體阻滯劑；遲發(fā)性運動障礙；不良反應(yīng)

遲發(fā)性運動障礙（Tardive dyskinesia，TD）是一組由多巴胺（DA）受體阻滯劑引起的遲發(fā)的醫(yī)源性運動障礙，部分病例在運動障礙的基礎(chǔ)上伴發(fā)感覺癥狀，如感覺異常、疼痛等。近年來，許多學(xué)者對TD從多方面進(jìn)行了探討，本文對其研究進(jìn)展作一綜述。

1概念由來

1957年 Schonecker M 首次報道了應(yīng)用氯丙嗪治療的患者出現(xiàn)口面部刻板的不自主運動，被稱為“陣發(fā)性運動障礙”（paroxysmal dyskinesia）［1］。TD的概念首先由Faurbye A等［2］于1964年提出，其突出特征為開始應(yīng)用致病藥物與發(fā)生異常不自主運動之間有一定的時間延遲，因此命名為“遲發(fā)的”。目前這一概念被廣泛用于定義任何形式的遲發(fā)性運動障礙，如刻板動作、靜坐不能、肌張力障礙、震顫、抽動、舞蹈樣運動及肌陣攣，也有些學(xué)者將這一概念專門用于口面部刻板性運動，因而容易造成概念混亂。由于許多患者可伴發(fā)不同的臨床現(xiàn)象，表現(xiàn)為各種各樣的運動異常以及感覺癥狀的組合，Waln O等［3］認(rèn)為應(yīng)用“遲發(fā)性綜合征”這一概念更為恰當(dāng)，并建議應(yīng)用“典型 TD”這一概念指以口面部刻板運動作為唯一或主要表現(xiàn)的遲發(fā)性綜合征。

2病因?qū)W

TD可由長期暴露于DA受體阻滯劑引起，如某些抗精神病藥物（包括典型及非典型抗精神病藥物）、三環(huán)類抗抑郁劑（如阿莫沙平）、止吐藥及其他用于胃腸道疾病的藥物（如胃復(fù)安）。典型抗精神病藥物 DA D2受體阻滯作用較強，其導(dǎo)致TD的危險性高于非典型抗精神病藥物（如氯氮平、喹硫平等），但目前認(rèn)為非典型抗精神病藥物也可引起TD。也有報道抗抑郁劑如選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-HT去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRIs）也可引起 TD，其機制未明，有學(xué)者認(rèn)為增加5-HT水平可抑制紋狀體神經(jīng)元，產(chǎn)生類似于DA受體阻滯劑的抗DA效應(yīng)。鋰鹽及鈣通道阻滯劑（如桂利嗪、氟桂利嗪）也可引起TD［3］。

3發(fā)生率

抗精神病藥物導(dǎo)致TD的發(fā)生率因調(diào)查方法及人群不同結(jié)果各異。抗精神病藥物所致TD患病率估計為20%～ 50%，隨著年齡增長，患病率增加［3］。Kane JM等［4］對56個研究共34 555例服用抗精神病藥物患者的綜合分析，發(fā)現(xiàn)TD平均患病率為20%。甲氧氯普胺所致TD的患病率為低于1%～10%。抗精神病藥物所致TD的患病率在年輕患者較低（每年3%～ 5%），在中年及老年患者較高，尤其是女性，累積暴露于抗精神病藥物1年后發(fā)生率高達(dá)30%。應(yīng)用非典型抗精神病藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利、齊拉西酮）TD發(fā)生率較低，50歲以下患者年發(fā)病率為0.8%，50歲以上患者為5.3%［3］。Jeste DV等［5］對應(yīng)用抗精神病藥物治療的患者每1～ 3個月隨訪一次，在 1，2，3年時 TD的累積發(fā)病率分別為 26%，52%和60%。有文獻(xiàn)報道，典型及非典型抗精神病藥物所致TD的發(fā)生率分別為32.4%，13.1%［6］。

4危險因素

TD的發(fā)生與多種危險因素有關(guān)：年齡大、女性，尤其是絕經(jīng)后女性TD發(fā)生的危險性高，可能與雌激素具有調(diào)節(jié)DA介導(dǎo)的行為，具有抗氧化效應(yīng)，從而減少TD的發(fā)生。非洲裔美國人種、診斷情感障礙、存在精神分裂癥陰性癥狀、人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、伴有酒精及藥物濫用、糖尿病、既往存在運動障礙、腦損傷、認(rèn)知功能受損、服用典型抗精神病藥物、抗精神病藥物劑量大，應(yīng)用時間長，合用鋰鹽及抗帕金森藥物、用藥早期發(fā)生急性肌張力障礙等［3，6-7］。

5病理生理機制

TD的病理生理機制尚未完全闡明，可能涉及以下方面。

5.1 DA受體超敏

多數(shù)抗精神病藥物阻斷DA受體，引起D2受體功能上調(diào)，導(dǎo)致DA受體功能超敏［3］。由于D2受體是抑制性受體，表達(dá)于中型多棘神經(jīng)元，投射到間接途徑，其超敏可引起內(nèi)側(cè)蒼白球及丘腦底核的脫抑制，產(chǎn)生各種運動障礙［6］。對嚙齒動物模型研究顯示暴露于DA受體阻滯劑后可產(chǎn)生廣泛的、可逆性 D2受體上調(diào)［8］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，增加DA受體阻滯劑的劑量可使TD癥狀暫時緩解，突然停用DA受體阻滯劑可引起或惡化TD。但DA受體超敏及受體功能上調(diào)理論不能解釋TD患者在停用致病藥物后常持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年，因為從理論上講，DA受體缺乏繼續(xù)阻滯將會由于下調(diào)出現(xiàn)數(shù)量減少［6］。

5.2 γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元功能異常

紋狀體的GABA能快閃中間神經(jīng)元在通常情況下，負(fù)責(zé)維持直接與間接紋狀體蒼白球通路的平衡，暴露于抗精神病藥物后導(dǎo)致平衡破壞，引起運動障礙。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，蒼白球GABA水平升高與帕金森病動物模型相關(guān)，蒼白球及黑質(zhì)GABA水平降低與運動過度性運動障礙相關(guān)［6］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TD患者腦脊液中GABA水平減少，且減少程度與無意義咀嚼動作（VCMs）相關(guān)［8］。但也有不同的報道，且應(yīng)用GABA激動劑治療的療效不肯定［8］。

5.3膽堿能功能缺陷

膽堿能功能缺陷與TD的發(fā)生有關(guān)。暴露于氟哌啶醇的大鼠模型VCMs增多。Grimm JW等［9］比較了暴露于氟哌啶醇（21 mg/kg）及芝麻油的大鼠紋狀體及伏隔核局部乙酰膽堿細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)暴露于氟哌啶醇的大鼠VCMs增加1 400%，其紋狀體腹外側(cè)及伏隔核乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽性細(xì)胞減少。暴露于氟哌啶醇后VCMs少的大鼠乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶減少26%，而在VCMs多的大鼠，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶減少29%～ 39%。暴露于氟哌啶醇后VCMs少的大鼠乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽性細(xì)胞密度減少26%，而在VCMs多的大鼠，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽性細(xì)胞密度減少37%。這兩個研究均發(fā)現(xiàn)紋狀體腹外側(cè)及伏隔核中的膽堿減少，而這兩個區(qū)域均與口面部運動有關(guān)［6］。

5.4神經(jīng)變性

抗精神病藥物可增加脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及自由基生成，引起神經(jīng)元受損及不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變性。動物實驗及對TD患者的尸檢神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用抗精神病藥物后導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)神經(jīng)元脫失及基底節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞增生。神經(jīng)變性假說最終融入氧化應(yīng)激假說，DA受體阻斷引起DA翻轉(zhuǎn)增加，通過單胺氧化酶及DA分子自動氧化造成自由基生成增加，加上抗氧化系統(tǒng)受損引起氧化應(yīng)激增加。錳超氧化物歧化酶（MnSOD）是參與抗氧化防御機制的主要酶之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TD患者血清MnSOD活性低于應(yīng)用抗精神病藥物的非TD患者或正常對照組。MnSOD的水平與TD的嚴(yán)重程度相關(guān)。MnSOD基因多態(tài)性也與TD發(fā)生有關(guān)［3］。抗精神病藥物（典型 ＞非典型）通過抑制電子傳遞鏈復(fù)合體1生成自由基，動物實驗發(fā)現(xiàn)，暴露于氟哌啶醇的大鼠活性氧增加［8］。長期暴露于抗精神病藥物導(dǎo)致VCMs多的高齡大鼠黑質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量減少，TD大鼠模型應(yīng)用抗氧化劑如α-苯基-N-叔丁基硝酮治療有效［6］。

5.5突觸可塑性適應(yīng)不良

根據(jù)突觸可塑性適應(yīng)不良理論，D2受體超敏，氧化應(yīng)激增加，引起神經(jīng)元退行性改變，紋狀體中間神經(jīng)元谷氨酸能突觸可塑性產(chǎn)生繼發(fā)效應(yīng)，直接及間接引起基底神經(jīng)節(jié)通路的平衡失調(diào)，導(dǎo)致感覺運動皮層的輸出異常。皮層突觸可塑性適應(yīng)不良，加上基底神經(jīng)節(jié)的輸出異常，導(dǎo)致運動程序的編碼異常，出現(xiàn)異常運動［3］。有證據(jù)提示N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA-Rs）及細(xì)胞內(nèi)鈣參與神經(jīng)元可塑性，與TD發(fā)生有關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，暴露于氟哌啶醇的動物，再暴露于NMDA-R拮抗劑美金剛后，VCMs減少［6］。

5.6自適應(yīng)神經(jīng)信號缺陷

動物實驗顯示，一種在中樞DA通路表達(dá)的核受體家族轉(zhuǎn)錄因子Nur77基因缺失，和（或）維甲類X受體（RXR）拮抗劑引起的神經(jīng)生化改變導(dǎo)致TD的易患性增加。Nur77及RXR在紋狀體的正常表達(dá)與運動功能有關(guān)。與野生型小鼠比較，在Nur77基因敲除小鼠暴露于氟哌啶醇引起的VCMs惡化。長期暴露于氟哌啶醇未發(fā)生TD的猴子與發(fā)生TD的猴子比較，Nur77表達(dá)升高?？稍黾覰ur77或其異質(zhì)二聚體RXR表達(dá)的制劑對TD有效。多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸，具有RXR激動作用，可使暴露于氟哌啶醇的小鼠VCMs減少，而RXR拮抗劑可增加錐體外系癥狀［6］。

5.7遺傳易患性

臨床發(fā)現(xiàn)許多服用抗精神病藥物多年的患者不發(fā)生TD，而服用同種藥物劑量發(fā)生TD的患者其嚴(yán)重程度及臨床表現(xiàn)也各不相同，提示具有個體差異和遺傳易患性。一些候選基因可提示TD的易患傾向，如DA D3、D2、5-HT2A受體、MnSOD、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）及其他基因多態(tài)性與TD相關(guān)聯(lián)。另外，細(xì)胞色素P450（CYP2D6），可影響藥物代謝，也影響TD發(fā)生的危險性［3］。

6臨床表現(xiàn)

TD癥狀常常發(fā)生于持續(xù)應(yīng)用抗精神病藥物后的1～ 2年，發(fā)生于3個月內(nèi)罕見。起病隱襲，通常在數(shù)日到數(shù)周癥狀發(fā)展完全，然后癥狀趨于穩(wěn)定，呈慢性狀態(tài)但微起伏的病程。其嚴(yán)重程度可從常被患者忽視的輕微不自主運動到致殘［3］。臨床表現(xiàn)以不自主的、有節(jié)律的刻板運動為主要特征。多數(shù)表現(xiàn)為“口-舌-頰三聯(lián)征”，即口、唇、舌面部不自主運動，如舌頭不自主在口中轉(zhuǎn)，不自主咀嚼動作等?？杀憩F(xiàn)肢體不自主擺動、無目的抽動、舞蹈樣指劃動作、手足徐動、四肢軀干的扭轉(zhuǎn)性運動等。文獻(xiàn)報道，TD可表現(xiàn)為吞咽困難［10］、胃腸癥狀［11］、腹部有節(jié)奏的不自主搖擺運動［12］、耳朵運動［13］、呼吸性運動障礙［14］、言語異常［15］、口及生殖器疼痛［16］、幻肢出現(xiàn) TD［17］等。

7診斷

TD的診斷主要根據(jù)有應(yīng)用抗精神病藥物歷史，臨床表現(xiàn)、排除臨床現(xiàn)象學(xué)相似的其他疾病［3］。1982年Schooler NR等［18］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：至少3個月間斷或不間斷服藥史；身體至少一個部位中度及以上的異常運動，或至少2個部位輕度及以上的異常運動；排除其他潛在病因；病程超過3個月。

8鑒別診斷

8.1神經(jīng)系統(tǒng)疾病

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如 Huntington病、Wilson病等，可伴有運動障礙。但常有快速惡化的病程，相應(yīng)的癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，必要時可進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查、血銅檢測等以明確診斷［3，7］。

8.2缺齒性運動障礙（edentulous orodyskinesia）

老年無牙患者可出現(xiàn)口面部運動障礙，但無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，應(yīng)注意鑒別［3］。

8.3急性撤藥綜合征

急性撤藥綜合征由 Polizos P等［19］于1973年首次描述，為長期應(yīng)用抗精神病藥物的兒童突然撤藥后出現(xiàn)的舞蹈樣運動，癥狀通常在停藥后的數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn)。DSM-V認(rèn)為，急性撤藥綜合征的運動障礙在時間上是有限的，即持續(xù)時間少于4～ 8周，運動障礙持續(xù)存在超過此時間段則應(yīng)考慮為TD［20］。

9治療

TD的治療包括停用合用的抗膽堿能藥物，如有可能停用抗精神病藥物，但應(yīng)緩慢減量，因突然停藥可能會促發(fā)TD或急性撤藥綜合征。有大量證據(jù)表明，停用致病藥物越早，TD逐漸緩解的可能性越大。如果患者確需繼續(xù)應(yīng)用抗精神病藥物治療，可選用非典型抗精神病藥物如喹硫平、氯氮平。重新應(yīng)用或增加抗精神病藥物的劑量可減輕TD，但應(yīng)盡量避免使用，只有當(dāng)極嚴(yán)重病例需要馬上控制不自主運動時，才作為緊急解決方案。大劑量氯氮平及喹硫平可減輕TD癥狀，但這些藥物不能用于TD的長期治療［3］。

Revuelta GJ等［21］提出了TD的治療規(guī)范。見圖1。

圖1　TD的治療規(guī)范

9.1四苯噻嗪

四苯噻嗪是一種多巴胺耗竭劑，抑制神經(jīng)末梢突觸前膜的囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白（VMAT），使單胺暴露于單胺氧化酶，導(dǎo)致突觸間隙單胺耗竭。目前認(rèn)為是治療中重度TD的選擇，是頑固性TD最有效的一線藥物［3，8］。Kenney C等［22］研究顯示可使95%的TD患者異常不自主運動的強度和幅度顯著或中度改善。該藥耐受性良好，但控制TD癥狀常常需要大劑量，可引起抑郁、嗜睡、靜坐不能及帕金森病癥狀。嚴(yán)重的不良反應(yīng)如體溫過高、惡性綜合征、急性肌張力障礙及自殺罕見。Guay DR等［23］綜合評價了從 1950-2010年2月，10個四苯噻嗪治療TD的回顧性研究，共1 142例患者，71%的患者TD癥狀獲得顯著、極顯著改善或完全緩解。16個開放性研究，包括88例TD患者，77例有效。

9.2金剛烷胺

金剛烷胺治療TD的機制可能與其NMDA受體阻斷作用有關(guān)［8］。兩個小樣本、盲法研究證實金剛烷胺可減輕TD患者異常不自主運動量表（AIMS）評分，改善TD的臨床癥狀［8］。Pappa S等［24］對22例門診伴有TD的精神分裂癥患者進(jìn)行隨機雙盲、安慰劑交叉對照研究，應(yīng)用金剛烷胺（400 mg/d）或安慰劑治療2周，而后給予 4周清洗期，再進(jìn)行2周交叉實驗，在每一治療期結(jié)束時，金剛烷胺組AIMS評分顯著降低，總的變化率為22%，10例患者改善 ＞20%，而安慰劑組無作用或作用甚微。

9.3左乙拉西坦與吡拉西坦

左乙拉西坦是一種抗癲癇藥，可改善TD癥狀。其治療TD機制可能與N型鈣通道阻滯作用或與突觸泡蛋白2A受體結(jié)合，從而穩(wěn)定突觸囊泡內(nèi)容物神經(jīng)遞質(zhì)如DA的作用有關(guān)。Woods SW等［25］在對 50例 TD患者隨機雙盲安慰劑對照研究中，應(yīng)用安慰劑或左乙拉西坦（劑量達(dá)3 000 mg/d），治療3月以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦組AIMS評分減少43.5%，而安慰劑組為18.7%。而且，在雙盲期過后，安慰劑組加用左乙拉西坦治療，其AIMS評分減少39%。其常見不良反應(yīng)為嗜睡、易激惹及攻擊行為，應(yīng)嚴(yán)密觀察，尤其是對于精神病患者，自殺危險性增加是一個罕見但危險的發(fā)現(xiàn)［6］。

吡拉西坦化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于左乙拉西坦，主要用于肌陣攣的治療，在30年前發(fā)現(xiàn)其可改善TD癥狀。Libov I等［26］進(jìn)行的隨機雙盲、安慰劑交叉對照研究證實其療效。40例伴TD的精神分裂癥或分裂情感性障礙患者在維持抗精神病藥物治療的同時，隨機分至安慰劑或吡拉西坦組（4 800 mg/d）治療4周，在進(jìn)入4周交叉期前有1周清洗期，應(yīng)用錐體外系癥狀評定量表（ESRS）進(jìn)行評定，吡拉西坦組TD分量表平均減分3分，而安慰劑組TD分量表評分增加0.2分（P=0.003）。

9.4氯硝西泮

氯硝西泮是一種GABA間接興奮劑，20世紀(jì)70年代開始探索用于治療 TD［8］。Thaker GK等［27］在一個隨機雙盲、安慰劑對照研究中，對19例中重度TD患者應(yīng)用氯硝西泮治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯硝西泮治療使運動障礙分值減少37.1%，減分有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.000 3）。劑量在2～ 3.5 mg/d時顯示抗運動障礙效應(yīng)。對5例患者進(jìn)行長期隨訪，5～8月后療效消失。在停用氯硝西泮1～2周后，重新應(yīng)用，再次顯示氯硝西泮對TD有效。

9.5普萘洛爾

在多年前發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可治療TD，對涉及31例患者的開放治療或單盲交叉研究文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)低劑量普萘洛爾治療TD常有快速戲劇性療效［8］。SchrodtGR等［28］進(jìn)行的雙盲安慰劑交叉對照研究，應(yīng)用開放試驗劑量的10倍（800 mg/d），應(yīng)用AIMS每周評定一次，評定 20周，發(fā)現(xiàn)在盲法期間其療效不穩(wěn)定，但在開放隨訪期間有明顯的長期改善。

9.6維生素B6

維生素B6是一種抗氧化劑，早期病例報道及小樣本盲法試驗研究發(fā)現(xiàn)治療TD有效［8］。Lerner V等［29］對 50例患者進(jìn)行26周隨機、雙盲、安慰劑交叉對照研究，將50例患者隨機分為維生素B6組（1 200 mg/d）及安慰劑組，治療12周后，給予 2周清洗期，然后進(jìn)行12周交叉試驗，維生素B6組ESRS臨床大體印象評分降低2.4分，而安慰劑組為0.2分（P＜0.000 1）。帕金森分量表減分分別為18.5分及1.4分（P＜0.000 1），運動障礙分量表減分分別為5.2分及 -0.8分（P＜0.000 1）。

9.7銀杏葉提取物（EGb-761）

銀杏葉提取物是一種抗氧化劑，可直接清除自由基或通過酶的調(diào)節(jié)作用間接抑制自由基，用于TD的治療［6］。Zhang WF等［30］對157例患者進(jìn)行隨機雙盲、安慰劑平行對照研究，EGb-761劑量240 mg/d。所有患者進(jìn)行1周單盲安慰劑試驗，安慰劑效應(yīng) ＞25%者被排除在外。剩余患者進(jìn)行12周安慰劑或EGb-761治療，應(yīng)用AIMS評定療效，減分＞30%定義為有效。152例患者完成研究。接受EGb-761治療者AIMS分明顯減少：（2.13± 1.75）vs.（－0.10± 1.69）（P＜0.000 1），治療組51%有效，安慰劑組僅5%有效（P＜0.001）。沒有明顯的不良反應(yīng)，所有患者均無精神癥狀及認(rèn)知功能惡化。

9.8唑尼沙胺

唑尼沙胺是一種硫胺類抗癲癇藥，可減少8-羥基脫氧鳥苷的生成，8-羥基脫氧鳥苷是DNA氧化受損的標(biāo)志物，也可通過GABA的變構(gòu)作用增加GABA釋放［6］。Iwata Y等［31］驗證了唑尼沙胺對TD的治療作用。對11例患者進(jìn)行4周開放性研究，AIMS評分從24.1降至19.5，36.4%的患者AIMS評分減少20%以上。

9.9褪黑激素

褪黑激素對DA神經(jīng)元具有抗氧化作用，可阻止哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)及紋狀體DA釋放，從而改善TD［6］。Shamir E等［32］進(jìn)行的雙盲安慰劑交叉對照研究，對22例患者給予10 mg/d，治療6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑激素組AIMS減分2.45分，而安慰劑組為0.77分，7例患者在褪黑激素治療期間臨床癥狀顯著改善，9例患者改善超過30%。

9.10必需脂肪酸（omega-3）

必需脂肪酸在神經(jīng)遞質(zhì)受體及營養(yǎng)神經(jīng)因子改善神經(jīng)傳遞中起重要作用，具有神經(jīng)保護及抗抑郁特性。與不伴TD的精神病患者對照組比較，患有TD的個體必需脂肪酸水平低，而且omega-3脂肪酸可促進(jìn)神經(jīng)元生長，對TD有治療作用［6］。在動物模型研究中，對Nur77基因缺陷大鼠暴露于氟哌啶醇引起VCMs，同時暴露于二十二碳六烯酸，100 mg/（kg·d），8天，具有Nur77（+/+）野生型大鼠氟哌啶醇引起的VCMs減輕（P＜0.05）。二十二碳六烯酸對Nur77缺陷的大鼠VCMs無減輕。必需脂肪酸有明顯的治療TD的潛能［33］。

9.11支鏈氨基酸

在苯丙酮尿癥患者中發(fā)現(xiàn)運動障礙，提示氨基酸可能與TD發(fā)病機制有關(guān)。蛋白質(zhì)進(jìn)餐試驗證實高濃度支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）導(dǎo)致芳香族氨基酸比率增加，抑制神經(jīng)遞質(zhì)包括DA、5-HT及NE的合成［6］。Richardson MA等［34］對36例男性TD患者，給予安慰劑或高劑量支鏈氨基酸（222 mg/kg），每日3次，治療3周，每周應(yīng)用Simpson簡短運動障礙量表（SADS）評定一次。接受支鏈氨基酸治療者SADS評分減少36.5%，而安慰劑組為3.4%，治療組有某些改善。而且TD癥狀的減輕與芳香族氨基酸的減少明顯相關(guān)（r= 0.39）。Richardson MA等［35］應(yīng)用支鏈氨基酸治療6例兒童青少年TD患者，治療2周后，發(fā)現(xiàn)3例患者TD癥狀減輕50%以上，2例減輕40%。而且發(fā)現(xiàn)繼續(xù)應(yīng)用支鏈氨基酸治療，TD癥狀繼續(xù)改善。

9.12氟伏沙明

氟伏沙明是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白 sigma1受體激動劑，可調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)DA神經(jīng)傳遞［36］。Albayrak Y等［37］報道應(yīng)用氟伏沙明100 mg/d治療TD 3例取得較好療效。

9.13肉毒毒素

應(yīng)用肉毒毒素治療TD的研究較少，病例報道對具有不自主伸舌動作的患者在頦舌肌部位注射肉毒毒素有效［6］。一個單盲研究對8例口面部運動障礙患者應(yīng)用肉毒毒素治療33周，劑量逐漸增大，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者抗精神病藥物治療允許隨精神病性癥狀變化而變化時，應(yīng)用AIMS評定的口面部運動癥狀無顯著減輕，而當(dāng)抗精神病藥物劑量保持恒定時，AIMS評分顯著減少［38］。

9.14腦深部電刺激（DBS）

多個病例報道顯示蒼白球內(nèi)側(cè)DBS治療TD，尤其是遲發(fā)性肌張力障礙有效，極少病例報道丘腦及丘腦底部刺激有效。許多患者TD癥狀改善50%。療效可立即出現(xiàn)或延遲至6個月出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)月或數(shù)年［8］。10例難治性TD在3個月內(nèi)側(cè)蒼白球（GPI）DBS后，AIMS及ESRS評分分別減少56%及61%，在6個月隨訪期間療效維持［39］。在一個DBS的綜合評價中，17個研究共44例抗精神病藥物所致TD患者 AIMS評分平均改善71.5%［40］。

9.15重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

張華［41］對36例慢性精神分裂癥TD患者應(yīng)用rTMS治療 12周，應(yīng)用 AIMS評定療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后AIMS評分顯著下降（P＜0.01），顯效率為56.5%。

9.16電休克治療（ECT）

文獻(xiàn)報道，ECT治療TD有效［42-43］。Yasui-Furukori N等［44］報道應(yīng)用ECT治療 18例 TD或遲發(fā)性肌張力障礙，采用雙側(cè)電極，前5周每周3次，6～ 15周每周2次，平均（10.5± 2.4）周，采用AIMS評定療效，以減分50%作為有效。治療后AIMS評分從（19.1± 4.7）降至（9.6± 4.2），其中7例患者有效，有效率39%。ECT治療TD的機制未明，可能涉及以下方面：ECT阻止突觸后DA受體超敏；增強DA傳遞，這種增強可發(fā)生于受體及受體后水平；動物實驗顯示ECT可使GABA能系統(tǒng)功能上調(diào)；ECT破壞血腦屏障，增加抗精神病藥物進(jìn)入大腦，從而緩解運動癥狀［44］。

10預(yù)防

TD是一種醫(yī)源性疾病，是難以完全避免的，最好的方法是預(yù)防。當(dāng)患者確實需要抗精神病藥物治療時，應(yīng)告知患者及家屬TD發(fā)生的危險性，使用最安全的藥物及最低有效劑量，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)TD的早期征象時應(yīng)減少抗精神病藥物劑量或換用TD危險性低的藥物［7］。

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Progress in Study on Tardive Dyskinesia

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1
（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 2013 Grade of Medical College of Shandong University，Shandong Jinan 250012，China）

Tardive dyskinesia（TD）is a group of delayed-onset iatrogenic movement disorders of various phenomenology caused by dopamine receptor-blocking agents.In some cases，the movement disorder may be accompanied by sensory phenomenon such as paresthesias and pain.This paper reviews the origin of concept，etiology，incidence，risk factors，pathological and physiological mechanisms，clinical manifestations，diagnosis，differential diagnosis，prevention and treatment of TD.

Dopamine Receptor-blocking Agents；Tardive Dyskinesia；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.03.009

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com

2015-11-20）