舒洛地特在靜脈疾病方面的臨床應(yīng)用

蔣 超 葉 煒中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

舒洛地特在靜脈疾病方面的臨床應(yīng)用

蔣 超 葉 煒*
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

舒洛地特（SDX）是硫酸氨基葡萄糖類物質(zhì)，具有一定的抗凝效果，可以用于治療各種靜脈疾病。從國內(nèi)外研究現(xiàn)狀出發(fā)，對(duì)SDX治療靜脈疾病的病理生理機(jī)制簡要闡述，介紹SDX在慢性靜脈疾?。–VD）、靜脈性潰瘍及深靜脈血栓等疾病的臨床研究結(jié)果。通過對(duì)上述臨床研究的分析，得出口服SDX治療效果的臨床證據(jù)，已經(jīng)在CVD、靜脈性潰瘍的輔助治療中得到證實(shí)。

舒洛地特；慢性靜脈疾??；深靜脈血栓；靜脈性潰瘍

SDX是硫酸氨基葡萄糖類物質(zhì)，具有一定的抗凝效果，因此廣泛應(yīng)用于治療各種靜脈疾病。在CVD、靜脈性潰瘍、深靜脈血栓等疾病的治療中均有一定的作用。本文綜述了SDX在這些疾病中的應(yīng)用研究，為臨床工作提供參考。

1 CVD的病理生理

CVD是一組多發(fā)的靜脈系統(tǒng)功能和形態(tài)學(xué)改變的疾病，特別是下肢靜脈。這類疾病累及不同直徑的靜脈，從毛細(xì)血管擴(kuò)張到視網(wǎng)膜靜脈，再到結(jié)節(jié)樣的靜脈曲張等，病種多樣。靜脈炎可能伴有水腫和皮膚改變，例如色素沉著、濕疹和脂性硬皮?。ò咨s），可能導(dǎo)致皮膚潰瘍。CVD通常伴有一些例如瘙癢、站立時(shí)下肢中度到重度沉重感癥狀等，行走后可以緩解。

CVD伴靜脈機(jī)能不全可以分成3種情況［1］，分別是原發(fā)性靜脈曲張綜合征（PVS）、血栓形成后綜合征（PTS）和較少見的先天性靜脈疾病。前2種是常見的CVD疾病，其中PVS約占2/3，PTS約占1/3［2］。

根據(jù)目前診斷標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算流行病學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)果波動(dòng)很大。愛丁堡和波恩基于臨床、病因、解剖及病理生理學(xué)分類的流行病學(xué)研究表明，程度最輕的孤立的毛細(xì)血管擴(kuò)張占59%，靜脈性水腫占14.8%，靜脈潰瘍占0.7%［3］?？傊餍胁W(xué)研究顯示，CVD在年齡＞60歲的人群和女性中具有很高的發(fā)病率。

CVD病因包括諸多因素，例如生活方式、久站職業(yè)、肥胖、多胎妊娠、家族史及深或淺靜脈血栓形成（DVT、SVT）等，特別是反復(fù)血栓形成。

慢性靜脈機(jī)能不全（CVI）的主要機(jī)制是靜脈高壓［4］，導(dǎo)致血液淤滯，返流進(jìn)入PVS的淺靜脈系統(tǒng)，形成血栓殘?jiān)?，?dǎo)致瓣膜損傷，最終導(dǎo)致PTS深淺靜脈返流。附屬靜脈和淋巴系統(tǒng)回流等代償機(jī)制最終失去效果。慢性靜脈高壓的結(jié)果是微循環(huán)充血、毛細(xì)血管功能障礙、內(nèi)皮損傷及影響血管通透性的生化改變，導(dǎo)致慢性皮膚改變、水腫，病情嚴(yán)重的患者可能出現(xiàn)表皮潰瘍。白細(xì)胞激活，釋放炎癥因子，粘附并且被微血管捕獲，纖維蛋白沉積于血管內(nèi)和血管周圍，最終導(dǎo)致CVI［4］。

2 SDX治療CVI的原理

CVD患者，通過適當(dāng)?shù)难芡饪剖中g(shù)治療可以獲得良好的治療效果，但是仍然需要終身服藥以控制病情。壓力治療是基本的治療方法，治療中度至重度CVI，甚至水腫潰瘍患者的有效性已經(jīng)得到廣泛地驗(yàn)證［5］。藥物治療起輔助作用，在減輕水腫和疼痛方面具有較好的效果［6］。目前可以應(yīng)用的藥物包括微粉化并且提純的黃酮類化合物，香葉木苷和橙皮苷（MPF）、羥基蘆丁及類似物，以及GAG提取物，主要是SDX。

SDX治療靜脈機(jī)能不全，主要依靠對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的保護(hù)功能、血管內(nèi)膜負(fù)電荷的恢復(fù)、毛細(xì)血管通透性的改善、纖溶作用、血液流變學(xué)作用、抗增殖作用及抑制血細(xì)胞粘附于內(nèi)皮的作用等［7］。一項(xiàng)關(guān)于SDX抑制大鼠動(dòng)脈化的股靜脈新生內(nèi)膜增生的報(bào)道提示，SDX可能具有抑制血管緊張素Ⅱ的功能。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)靜脈功能失調(diào)及靜脈支架再狹窄具有重要的預(yù)防作用。

在早期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，因?yàn)镻VS或者PTS導(dǎo)致CVI的患者，使用SDX后可以明顯減輕例如水腫、疼痛、感覺異常及抽筋等癥狀。與癥狀相平行的下肢靜脈壓的下降數(shù)據(jù)，也可以在這些患者身上采集到數(shù)據(jù)。美國血管外科協(xié)會(huì)和美國靜脈論壇的臨床協(xié)作實(shí)踐指南，將SDX列為可以選擇藥物，指出其可以作為壓力治療靜脈曲張相關(guān)疾病的輔助治療，尤其是患者伴有水腫和疼痛時(shí)。

3 SDX在血栓后綜合征的應(yīng)用

包括SDX在內(nèi)的靜脈活性藥物對(duì)CVI自然病程的影響，人們了解很少。原發(fā)CVI患者的隨訪研究很少見，但是已經(jīng)有一些DVT后患者的類似研究，而更多的數(shù)據(jù)還在研究中。PTS可能在僅有1次DVT事件后發(fā)生，但是DVT復(fù)發(fā)仍然是PTS的主要因素［8］?，F(xiàn)有研究沒有包括原發(fā)DVT導(dǎo)致PTS和CVI風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，不過預(yù)防術(shù)后和服藥后DVT的形成仍然十分重要。

早期診斷和正確的治療措施，對(duì)急性DVT患者非常重要。然而，在終止通常6～12個(gè)月口服抗凝藥物治療后，DVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然高達(dá)每年8%，尤其原發(fā)性DVT，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在2年后開始逐漸減少［9］。傳統(tǒng)的抗凝治療，無論是不斷調(diào)整，還是維持較低的劑量，如果超過預(yù)定的停藥時(shí)間，都會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，其嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)每年為2%～3%［10］；在延長抗凝治療后殘余血栓的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。這個(gè)問題已經(jīng)被新型口服抗凝藥，例如達(dá)比加群、利伐沙班及阿哌沙班，在DVT的擴(kuò)展研究中解決［11］。然而，無論是傳統(tǒng)的還是新型的口服抗凝劑，似乎都不適合難以確定治療時(shí)間的方案，因?yàn)樵谑褂弥谢颊叩某鲅L(fēng)險(xiǎn)一直存在，而且隨著年齡的增加而增加。在這種情況下，低劑量的阿司匹林經(jīng)常被醫(yī)生應(yīng)用，但是這種治療方法直到2012年才被證實(shí)能夠有效地預(yù)防DVT復(fù)發(fā)［12］，或者預(yù)防包括DVT總血管事件的發(fā)生［13］。但是，阿司匹林也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重出血的并發(fā)癥［14］，雖然很少見（每年1/1000）。此外，很多患者，尤其地中海國家的患者，由于胃腸道的原因，無法耐受低劑量的阿司匹林。

這些證據(jù)顯示，評(píng)價(jià)類似SDX這種能夠口服并且提供較低、持久的抗凝活性，出血風(fēng)險(xiǎn)可以忽略的藥物，是需要的。SDX還有纖溶和內(nèi)皮保護(hù)作用，在臨床應(yīng)用中可能具有潛在的價(jià)值。

SDX治療DVT的安全性，在西班牙一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的預(yù)后研究中得以證明［15］。在這項(xiàng)研究中，SDX和調(diào)整劑量的硝芐香豆素，對(duì)DVT急性期后肝素治療患者進(jìn)行對(duì)照研究。在使用肝素標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月后，SDX血栓復(fù)發(fā)率與對(duì)照組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出血事件減少。

SDX治療維生素K拮抗劑治療后的DVT患者的大樣本研究，選取在意大利注冊局（San Val注冊局）［16］注冊的DVT患者400例。在完成計(jì)劃的口服抗凝藥物療程后，隨機(jī)分為服用SDX組和未服藥組。結(jié)果表明，服藥組DVT復(fù)發(fā)率明顯少于對(duì)照組（在24個(gè)月時(shí)SDX服藥組復(fù)發(fā)率為7.4%，而對(duì)照組為17.9%）。SDX在此例中有效性應(yīng)該在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證。

2010年開始的SURVEY研究目前仍然在進(jìn)行中，可能能夠回答SDX序貫治療能否在常規(guī)抗凝治療后預(yù)防DVT復(fù)發(fā)這個(gè)問題。SDX優(yōu)秀的安全性和耐受性，使其與其他治療方案相比較，具有明顯的優(yōu)勢。最后，口服SDX和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)該安全，因?yàn)樵谘芯恐?0%間歇性跛行患者都同時(shí)服用了SDX和阿司匹林［17］。

4 靜脈潰瘍的治療

4.1 病理生理

靜脈性皮膚潰瘍的主要原因是失代償?shù)腃VI。下肢纖維蛋白原、蛋白質(zhì)及炎癥細(xì)胞的浸潤增加，伴有血液成分在組織中浸潤，例如含鐵血黃素、各種蛋白質(zhì)與細(xì)胞因子等，都可能是皮膚和皮下組織炎癥性改變的主要因素。上述情況的后果是在毛細(xì)血管周圍形成纖維蛋白鞘，白細(xì)胞聚集在微血管床周圍，2種因素導(dǎo)致毛細(xì)血管微血栓形成［18］。在某些特殊部位，靜脈淤滯最嚴(yán)重、壓力最大，附屬靜脈引流不充分或者局部存在重力或者外壓因素，微血管缺氧導(dǎo)致皮膚破壞及壞死，導(dǎo)致開放的創(chuàng)口，稱為靜脈性潰瘍。這種系列炎癥反應(yīng)涉及各種細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子與多種蛋白水解酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的釋放，增加了傷后滲出和血流量。這種炎癥和蛋白水解模式，是必要的修復(fù)步驟。但是在這類患者中，持續(xù)過度的蛋白水解酶激活或者合并感染，可能嚴(yán)重阻礙下肢靜脈性潰瘍（VLU）的愈合［19］。

VLU治療的基礎(chǔ)，特別是對(duì)難以愈合的患者，是正確的創(chuàng)面床的準(zhǔn)備（WBP），包括維持適當(dāng)?shù)臐穸?，抗感染及加壓包扎?0］。詳細(xì)的治療措施在此不再贅述。VLU系統(tǒng)的藥物治療很重要，但是也只是部分輔助治療。即使具有最好的WBP、局部護(hù)理及合適的壓力治療，也只有30% VLU患者能夠在診斷后1年內(nèi)治愈［21］。因此，系統(tǒng)的藥物治療即使只具有很少的輔助作用，也對(duì)患者有益。

4.2 靜脈性潰瘍的藥物治療和SDX

在所有測試過的VLU患者的治療藥物中，選擇介紹阿司匹林、己酮可可堿、司坦唑醇、純化微粉黃酮（MPF）及蘆?。?］。使用硫酸化GAG，例如SDX，進(jìn)行血管內(nèi)皮保護(hù)、抗炎及修復(fù)，似乎非常合適。因此，在一項(xiàng)開創(chuàng)性研究［22］之后，SUAVIS（SDX動(dòng)脈靜脈意大利研究）［23］表明，SDX作為標(biāo)準(zhǔn)的局部治療和壓力治療的輔助方法，可以更快、更高概率地使VLU愈合（圖1）。在這項(xiàng)研究中230例患者入組，隨機(jī)雙盲分成安慰劑組和SDX靜脈短暫輸液后口服組。潰瘍完全愈合率，SDX組在第2個(gè)月達(dá)到35%，第3個(gè)月達(dá)到52%；而安慰劑組分別是21% 和33%，兩者均有明顯差異。SDX組潰瘍面積縮小速度與藥物治療及壓力治療的相互作用，都具有明顯差異，纖維蛋白原水平也明顯下降。SUAVIS研究的結(jié)果很快被一項(xiàng)研究巨大靜脈性潰瘍的波蘭小組證實(shí)［24］。

圖1 SDX與安慰劑治療3個(gè)月后VLU愈合率的比較

GAG化合物可以促進(jìn)VLU創(chuàng)面愈合，這個(gè)結(jié)果在其他研究中得到證實(shí)［25］。不是提純的硫酸化GAG，是類似天然粘多糖制備物，但是治療組總治愈率達(dá)到97%，對(duì)照組為82%（P=0.05）。

負(fù)責(zé)收集VLU領(lǐng)域臨床證據(jù)的小組，定期收集可能對(duì)加速VLU愈合有幫助的藥物。在最后1次有效分析中［26］，僅有SDX及己酮可可堿是高級(jí)別證據(jù)，其他例如微?；S酮及天然粘多糖制備物的證據(jù)≤中級(jí)證據(jù)。另一個(gè)指南［27］將SDX、己酮可可堿及天然粘多糖制備物定為2B級(jí)，建議進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。

因此，VLU患者在接受合適的WBP和壓力治療時(shí)，SDX能夠加速創(chuàng)面愈合速度，增加愈合概率。因此，SDX是一個(gè)有價(jià)值的治療困難靜脈性潰瘍的輔助藥物。

4.3 其他臨床分析

在視網(wǎng)膜靜脈阻塞方面，現(xiàn)已經(jīng)獲得初步的研究結(jié)果。在對(duì)照研究［28］中，視覺和熒光血管成像在使用包括SDX治療方案后，都具有明顯的恢復(fù)。同時(shí)，在老年性黃斑變性方面具有延緩視力減退或者輕微改善視力的報(bào)道［29］。

5 結(jié)論

SDX與其他類肝素物質(zhì)相似，長期被認(rèn)為是一個(gè)“小”的抗血栓藥物，但是在過去10年中已經(jīng)有很多新發(fā)現(xiàn)。在口服給藥后，SDX顯示了許多新的生物學(xué)特性，例如保護(hù)及恢復(fù)損傷血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能等。在完成這一切功能的同時(shí)，還能夠在通過胃腸外給藥時(shí)保持輕度抗凝和促纖溶的活性。

SDX口服的治療效果的臨床證據(jù)，已經(jīng)在CVD及靜脈性潰瘍的輔助治療中證實(shí)。一項(xiàng)關(guān)于在深靜脈血栓患者延長治療期間SDX預(yù)防深靜脈血栓復(fù)發(fā)的多中心臨床研究正在進(jìn)行中，可能會(huì)得到更加有力的結(jié)論。

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Clinical application of sulodexide in venous disease

JIANG Chao YE Wei*
Department of vascular surgery， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College， Bejing 100730， China

sulodexide； chronic venous disease； deep vein thrombosis； venous ulcer

R543.6

A

2096-0646.2016.02.03.16

葉煒，E-mail：yewill18@126.com