安瓿水浴滅菌器與濕熱滅菌方法的研究

趙坤成　韓孟媛

摘 要：從安瓿水浴滅菌器的原理、性能和濕熱滅菌方法原理、分類的角度出發(fā)，對設(shè)備與滅菌方法進(jìn)行研究。

關(guān)鍵詞：安瓿水浴滅菌器、濕熱滅菌、溫度

安瓿水浴滅菌器目前廣泛應(yīng)用于我國制藥行業(yè)，主要用于安瓿、口服液、西林瓶、小輸液瓶等藥品制劑的滅菌、檢漏和清洗等。

1 安瓿水浴滅菌器

1. 安瓿水浴滅菌器的工作原理

安瓿水浴滅菌器滅菌的原理為濕熱滅菌：在高溫情況下，使微生物的蛋白質(zhì)及核酸變性。在滅菌時(shí)，產(chǎn)品置于滅菌器中，滅菌水開始進(jìn)入滅菌腔體，通過換熱器循環(huán)加熱等方式對滅菌水加熱，噴淋滅菌。滅菌結(jié)束后，滅菌器可以對滅菌水進(jìn)行回收。該滅菌程序使用空氣加壓，保持產(chǎn)品的安瓿所需要的壓力，同時(shí)便于控制加熱和冷卻的速度。工業(yè)用飽和蒸汽及冷卻水均通過外部熱交換器加熱和冷卻循環(huán)水，不與產(chǎn)品接觸，因而可以避免對產(chǎn)品的二次污染。

2. 設(shè)備特點(diǎn)：

（1）設(shè)計(jì)特點(diǎn)：依照高效應(yīng)熱水噴淋方式設(shè)計(jì)的滅菌程序是最有效和最經(jīng)濟(jì)的程序；滅菌器腔室、雙扉門、熱循環(huán)管道均按照容器標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)制造，滅菌腔室由安全閥進(jìn)行過壓保護(hù)；腔室兩端不銹鋼直角滑槽門由氣缸驅(qū)動(dòng)，門封采用硅化物密封圈用壓縮空氣壓在門上，真空時(shí)縮回；主要機(jī)件和配置設(shè)備采用不銹鋼制造；控制柜有顯示系統(tǒng)，實(shí)時(shí)提供運(yùn)作情況，且設(shè)有驗(yàn)證的專用接口；

（2）安全特點(diǎn)：門上安裝有安全裝置，遇阻自動(dòng)退回，同時(shí)門裝有密封壓力平衡裝置，即使出現(xiàn)電路故障，雙扉門仍保持密封壓力；門上設(shè)有安全互鎖，防止下列情況門被打開：腔室內(nèi)有壓力，循環(huán)水位高于腔室集水槽，蒸汽、循環(huán)水、冷卻水、壓縮空氣的管路進(jìn)口均裝有過濾器，確保執(zhí)行元件安全無損。

（3）控制特點(diǎn)：采用工業(yè)計(jì)算機(jī)精密控制，專業(yè)程序式設(shè)計(jì)；有嚴(yán)格的溫度分配和控制精度要求；加熱和冷卻所需時(shí)間短，溫度梯度可調(diào)【1】。

3. 滅菌器性能要求：

（1）溫度分配及控制

1.空載熱分布驗(yàn)證：要求冷點(diǎn)溫度和腔室平均溫度之差小于等于1℃

2.滿載熱分布驗(yàn)證：要求冷點(diǎn)溫度和腔室平均溫度之差小于等于1℃

3.滿載熱穿透驗(yàn)證：要求各測點(diǎn)的F0值>8，冷點(diǎn)F0值與腔室中間F0值之差小于等于2min。

4.微生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，微生物存活概率小于等于10-6。

（2）滅菌器外表面溫度不高于環(huán)境溫度15℃。

（3）滅菌器工作時(shí)無異常雜音，噪聲級不超過75dB【2】。

2 濕熱工作方法

新版GMP規(guī)定：無菌藥品應(yīng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌【3】。

根據(jù)被滅菌物微生物的污染水平和耐受濕熱的程度不同，濕熱滅菌程序通常劃分為過度殺滅法和殘存概率法。這兩種方法都可以使被滅菌的產(chǎn)品達(dá)到相同的無菌保證水平。

1. 過度殺滅法：過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無菌保證水平，而不管被滅菌品微生物初始數(shù)量及其耐熱性如何。例如：微生物初始數(shù)量及耐熱性值如下：N0=106，D121℃=1分鐘，Z=10℃，為了達(dá)到必要的非無菌單元的概率，NF=10-6，F(xiàn)0=D121℃×（lgN0-lgNF）=1.0×（lg106-lg10-6）=12分鐘，所以一個(gè)用過度殺滅法設(shè)計(jì)的滅菌程序可以定義為“一個(gè)被滅菌品獲得的F0至少為12分鐘的滅菌程序”。過度殺滅的滅菌程序能提供很高的無菌保證值，由于該方法已經(jīng)對初始菌數(shù)量及耐熱性做了最壞的假設(shè)，因此從產(chǎn)品無菌保證水平角度看，對被滅菌品不需要進(jìn)行常規(guī)的初始菌監(jiān)控【4】。

2. 殘留概率法：藥品滿足F0為8即可。該類產(chǎn)品進(jìn)行無菌控制需監(jiān)測滅菌前微生物污染情況，應(yīng)保持在較低水平，一般公認(rèn)為10CFU/100ml以下。該類滅菌工藝驗(yàn)證中重點(diǎn)項(xiàng)目為冷點(diǎn)確定及滅菌中溫度是否低于設(shè)置溫度，熱點(diǎn)確定、溫度均勻度及溫度波動(dòng)度。一般判定標(biāo)準(zhǔn)為滅菌程序保溫過程中滅菌溫度不低于設(shè)置溫度，不高于設(shè)置溫度2℃，同一時(shí)刻各點(diǎn)溫度與平均溫度差值不超出1℃。

3. 還有一種不能叫做滅菌，二室可稱之為消毒的方法，藥品無法達(dá)到F0值大于8，即殘留概率法滅菌也無法實(shí)現(xiàn)。其最終滅菌手段無法保證產(chǎn)品無菌保證值，該類產(chǎn)品滅菌參數(shù)設(shè)置基本以支原體、病毒、常見菌的殺滅為目的，參數(shù)一般為最低從100℃，30min到115℃，20min不等。該類產(chǎn)品前工序需按無菌條件控制，來達(dá)到最終產(chǎn)品無菌保障的目的。該類產(chǎn)品滅菌工藝需考察的項(xiàng)目為產(chǎn)品滅菌時(shí)柜內(nèi)溫度波動(dòng)度、溫度均勻度及最高溫度與設(shè)置溫度的差值。因?yàn)檫@類產(chǎn)品對溫度敏感，短時(shí)的溫度超高都可能導(dǎo)致最終產(chǎn)品中雜質(zhì)超標(biāo)或有效成分過度降解。在這種工藝進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證中重點(diǎn)項(xiàng)目為最高溫度與設(shè)置溫度的差值和高溫點(diǎn)的確定，冷點(diǎn)確定及溫度波動(dòng)度其次，最后審核溫度均勻度。

新系列的安瓿水浴滅菌器是在起點(diǎn)高、思路新選材精的前提下，結(jié)合國外的先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行設(shè)計(jì)、研制、開發(fā)的，采用水浴滅菌原理，具有自動(dòng)化程度高、溫度控制精確、操作簡單、維修方便、性能可靠、使用安全等特點(diǎn)。相信本文對安瓿水浴滅菌器與濕熱滅菌方法的研究對于制藥行業(yè)的發(fā)現(xiàn)具有重要的指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

[1] 徐永平.注射劑水浴式滅菌器與新版GMP規(guī)范的要求 企業(yè)園地，2010.

[2] 中華人民共和國經(jīng)濟(jì)貿(mào)易委員會(huì).中華人民共和國制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB20001-2003，2003.

[3] 陳竺.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2011.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南無菌藥品，2011.