3-異丙基-6-溴苯并異噁唑及其衍生物的合成和研究*

羅　維，余　權(quán)，苑麗紅，蔡慧華，許美玲，何旭倫，王　強(qiáng)

(廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院，廣東佛山 528216)

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3-異丙基-6-溴苯并異噁唑及其衍生物的合成和研究*

羅維，余權(quán)，苑麗紅，蔡慧華，許美玲，何旭倫，王強(qiáng)

(廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院，廣東佛山 528216)

摘要：通過以2-氟-4-溴苯甲酸和N，O-二甲基鹽酸羥胺等為原料，采用新的合成路線，經(jīng)四步反應(yīng)合成新型化合物3-異丙基-6-溴苯并異噁唑及其衍生物，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、LC-MS、HPLC鑒定，總收率為40.9%，純度為98%，該研究拓寬了苯并異噁唑化合物的研究領(lǐng)域，對(duì)于開發(fā)新的抗菌劑具有一定的理論意義和實(shí)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：抗菌，3-異丙基-6-溴苯并異噁唑，合成

異噁唑和苯并異噁唑及其衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，它不僅是有機(jī)合成中的重要合成因子和中間體[1]，同時(shí)還具有抗菌[2-8]、殺菌[9]作用，如寧國慧等人合成的3-(2，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)-2，3-異噁唑啉等11種3，5-二取代的異噁唑啉類化合物對(duì)花生褐斑、蘋果輪紋、番茄早疫、小麥赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核、水稻紋枯等7種真菌具有很好的防效[3]，陳剛等人合成的5-(呋喃-2)-3-苯基異噁唑?qū)α蛩猁}還原菌具有一定的抑制作用[5]，張存彥等人合成的15種新型異噁唑類衍生物對(duì)金黃色葡萄球菌、藤黃八疊球菌、綠膿假單胞菌和肺炎克雷伯桿菌均有一定的抗菌活性[6]，張崢等人合成的帶吡啶雜環(huán)的7種異噁唑衍生物對(duì)瓜白粉病菌有一定的防效[8]，等等。除此之外，異噁唑類化合物還可作為抗精神病藥物[10-13]和除草劑[14-16]，對(duì)骨質(zhì)疏松癥[17-18]也有一定的療效。因此，異噁唑化合物的合成和研究已成為近年來的新熱點(diǎn)。

為了尋找具有更好殺菌、抗菌活性的雜環(huán)化合物，并進(jìn)一步拓寬苯并異噁唑化合物的研究領(lǐng)域[2]，本文以2-氟-4-溴苯甲酸(1)和N，O-二甲基鹽酸羥胺(2)為基本原料，制備中間體2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)；中間體(3)與異丙基溴化鎂在-60℃反應(yīng)合成了異丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)；(4)與鹽酸羥胺和醋酸鉀在甲醇中回流反應(yīng)合成了異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)；(5)與DBU(1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)在乙腈中80℃反應(yīng)即合成了3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)；(6)再與5-胺基吡嗪-2-硼酸在氟化銫及鈀催化劑Pd(pddf)Cl2作用下合成了5-(3-異丙基苯并噁唑)吡嗪-2-胺(7)，具體合成路線見圖1?；衔?6)和(7)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，LC-MS和HPLC表征，且化合物6和7未見文獻(xiàn)報(bào)道。

圖1　3-異丙基-6-溴苯并異噁唑及其衍生物的合成路線

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

1H NMR使用Bruker Furier 300MHz核磁共振儀，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)物；LC-MS使用Agilent 6100；HPLC使用Agilent 1260。

實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純。

1.2合成步驟

在2L單口圓底燒瓶中依次加入2-氟-4-溴苯甲酸(1)50g(228.3mmol)，N，O-二甲基鹽酸羥胺(2)26g(274mmol)，二氯甲烷500mL，HOBT 70g(457mmol)，DIEA 59g(457mmol)，EDCI 52.5g(457mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)，利用TLC跟蹤反應(yīng)原料的消失。反應(yīng)完成后加入100mL H2O淬滅反應(yīng)，除去二氯甲烷溶劑，剩余水層用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)，收集乙酸乙酯，有機(jī)相干燥后濃縮得粗品，經(jīng)柱層析分離得到化合物2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)(白色固體，50.74g)，收率為85%。LC-MS：M/Z=262.1 [M+H]+。

1.2.2異丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)的合成

將上述2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)31g(118.8mmol)投入反應(yīng)瓶中，加入150mL無水THF，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)，-78℃條件下，慢慢加入異丙基溴化鎂100mL(2M in THF，200mmol)。待反應(yīng)恢復(fù)至室溫后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，利用TLC跟蹤反應(yīng)原料的消失。反應(yīng)完成后加入60mL 飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)，收集乙酸乙酯，待干燥后濃縮得粗品，柱層析分離得化合物異丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)(白色固體，23.1g)，收率為79.2%。LC-MS：M/Z=245.1 [M+H]+。

1.2.3異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)的合成

將上述異丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)7.7g(31.6mmol)投入反應(yīng)瓶中，依次加入甲醇150mL，鹽酸羥胺6.59g(94.8mmol)、醋酸鉀15.5g(157.5mmol)，回流反應(yīng)，利用TLC跟蹤反應(yīng)原料的消失。反應(yīng)完成后加入60mL H2O淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)，收集乙酸乙酯，待干燥后濃縮得粗品，柱層析分離得化合物異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)(白色固體，6.2g)，收率為75.4%。LC-MS：M/Z=261.1 [M+H]+。

1.2.43-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)的合成

(2)黑粉主要組成為FeCO3、Fe3 S4、FeS，還含有少量S、SiO2、Fe3 O4等，遠(yuǎn)離輸氣首站，F(xiàn)e的硫化物減少。

將上述異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)6.2g(23.84mmol)投入反應(yīng)瓶中，依次加入乙腈100mL，DBU13.8ml(95.36mmol)，80℃反應(yīng)，利用TLC跟蹤反應(yīng)原料的消失。反應(yīng)完成后濃縮得粗品，柱層析分離得到化合物3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)(白色固體，4.6g)，收率為80.6%。1H NMR (300MHz，DMSO)：8.07 (d，J=1.5Hz，1H)，7.92 (d，J=8.4Hz，1H)，7.54 (dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，3.43 (dt，J=13.9，6.9Hz，1H)，1.39 (d，J=6.9Hz，6H). LC-MS：M/Z=240.0 [M+H]+，tR=1.77min. HPLC：98%(214nm)，99%(254nm)，tR=6.03min.

1.2.55-(3-異丙基苯并噁唑)吡嗪-2-胺(7)的合成

將上述3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)239mg(1mmol)投入反應(yīng)瓶中，依次加入5-胺基吡嗪-2-硼酸417mg(3mmol)、氟化銫304mg(2mmol)、鈀催化劑Pd(pddf)Cl21.48g(2mmol)和20mL二氧六環(huán)，50℃反應(yīng)，利用TLC跟蹤反應(yīng)原料的消失。反應(yīng)完成后混合液過濾，濃縮得粗品，經(jīng)柱層析分離得化合物5-(3-異丙基苯并噁唑)吡嗪-2-胺(7)(白色固體，160mg)，收率為80%。1H NMR (300MHz，CD3OD)：8.65 (d，J=1.3Hz，1H)，8.42 (d，J=1.3Hz，1H)，8.19 (s，1H)，7.96-7.95 (m，2H)，3.47 (dt，J=14.0，7.0Hz，1H)，1.50 (d，J=7.0Hz，6H). LC-MS：M/Z=255.1 [M+H]+，tR=1.58min. HPLC：98%(214nm)，98%(254nm)，tR=5.75min.

2結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)終點(diǎn)控制

TLC跟蹤方法：以異丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)的合成為例，TLC跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)具體方法如下：用干凈吸管吸取少量反應(yīng)液放入離心管中，加入少許甲醇溶液稀釋反應(yīng)液，使用毛細(xì)管點(diǎn)樣到Merck板上，采用2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)為參照，利用配好的展開劑展開(展開劑選石油醚/乙酸乙酯(20/1，v/v))，再用吹風(fēng)筒吹干溶劑，紫外254nm下觀察結(jié)果。

與上述步驟類似，2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)的合成，TLC跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，以原料2-氟-4-溴苯甲酸(1)為參照，其展開劑選擇石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)。

異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)的合成，TLC跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，以2-氟-4-溴苯甲酮(4)為參照，其展開劑選擇石油醚/乙酸乙酯(20/1，v/v)。

3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)的合成，TLC跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，以異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)為參照，其展開劑選擇石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)。

5-(3-異丙基苯并噁唑)吡嗪-2-胺(7)的合成，TLC跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，以3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)為參照，其展開劑選擇二氯甲烷/甲醇(5/1，v/v)。

本研究合成過程中均采用TLC跟蹤反應(yīng)過程及反應(yīng)終點(diǎn)，其展開劑體系和極性均在實(shí)驗(yàn)過程研究獲得，分離效果良好，對(duì)后續(xù)苯并異噁唑衍生物合成過程中TLC跟蹤具有一定的參考價(jià)值。

2.2柱層析分離

產(chǎn)物的分離和提純是合成工作中至關(guān)重要的工作，本研究中其產(chǎn)物均采用柱層析分離提純。以2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)的分離為例，采用青島海洋化工廠200～300目硅膠為固定相，淋洗劑經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)證明，最佳分離條件為梯度洗脫，具體為石油醚/乙酸乙酯(5/1，3/1，2/1，v/v)，在該條件下，目標(biāo)化合物(3)得到很好的分離，提純后該步驟反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)85%，且化合物(3)經(jīng)LC-MS確定。

與2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)的分離類似，異丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)柱層析亦采用梯度洗脫，淋洗劑具體為石油醚/乙酸乙酯(1/0，10/1，20/1，30/1，40/1，50/1，v/v)，在該條件下，目標(biāo)化合物(4)得到很好的分離，提純后該步驟反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)79.2%，且化合物(4)經(jīng)LC-MS確定。

柱層析提純異丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)時(shí)采用梯度洗脫，淋洗劑具體為石油醚/乙酸乙酯(1/0，10/1，20/1，30/1，40/1，50/1，v/v)，在該條件下，目標(biāo)化合物(5)得到很好的分離，提純后該步驟反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)75.4%，且化合物(5)經(jīng)LC-MS確定。

柱層析提純3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)時(shí)采用梯度洗脫，淋洗劑具體為石油醚/乙酸乙酯(10/1，8/1，5/1，v/v)，在該條件下，目標(biāo)化合物(6)得到較好的分離，提純后該步驟反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)80.6%，且化合物(6)經(jīng)1H NMR 、LC-MS及HPLC確定。

柱層析提純5-(3-異丙基苯并噁唑)吡嗪-2-胺(7)時(shí)，淋洗劑可直接采用為二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)，在該條件下，目標(biāo)化合物(7)得到很好的分離，提純后該步驟反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)80%，且化合物(7)經(jīng)1H NMR 、LC-MS及HPLC確定。

本研究合成過程中柱層析分離提純各步驟反應(yīng)產(chǎn)物過程中，淋洗劑種類和極性的選擇均在本實(shí)驗(yàn)過程研究獲得，實(shí)驗(yàn)證明苯研究所采用的分離方法效果良好，產(chǎn)率高，對(duì)后續(xù)苯并異噁唑類化合物及其衍生物的合成基分離具有一定的借鑒意義。

3結(jié)論

以2-氟-4-溴苯甲酸(1)和N，O-二甲基鹽酸羥胺(2)為基本原料，經(jīng)4步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)，反應(yīng)總產(chǎn)率為40.9%。3-異丙基-6-溴苯并異噁唑(6)在二氧六環(huán)溶劑中與5-胺基吡嗪-2-硼酸反應(yīng)，得到其衍生物5-(3-異丙基苯并噁唑)吡嗪-2-胺(7)，收率為80%。

本文合成路線采用了新的反應(yīng)工藝，與先前文獻(xiàn)報(bào)道[19-25]相比，具有條件溫和，收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，對(duì)于新型抗菌劑的合成與研究具有一定的理論意義和實(shí)用價(jià)值。

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*基金項(xiàng)目：廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院院長基金科研項(xiàng)目(KY201301007，KY201302005)

中圖分類號(hào)：TQ 460.3

Synthesis of 6-Bromo-3-Isopropylbenzisoxazole and Derivatives

LUO Wei，YU Quan，YUAN Li-hong，CAI Hui-hua，XU Mei-ling，HE Xu-lun，WANG Qiang

(Guangdong Vocational College of Environmental Protection Engineering，F(xiàn)oshan 528216，Guangdong，China)

Abstract：Synthesize new compound 6-bromo-3-isopropylbenzisoxazole and derivatives with 4-bromo-2-fluorobenzoic acid，O，N-dimethylhydroxylamine hydrochloride etc as raw material after 4 steps by new means. The products were identified by1H NMR、LC-MS、HPLC，the total yield was 40.9% and the purity was 98%. This study broadens the research field of benzisoxazole compounds and for the development of new antibacterial agent has certain theoretical significance and practical value.

Key words：antibacterial，6-bromo-3-isopropylbenzisoxazole，synthesis