腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊與炎性因子的相關(guān)性研究

黃家俊　杜　林　汪永強(qiáng)　王　衛(wèi)　吳建平

四川內(nèi)江市第二人民醫(yī)院　1)神經(jīng)內(nèi)科　2) 檢驗(yàn)科　 3) B超室　內(nèi)江　644100

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腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊與炎性因子的相關(guān)性研究

黃家俊1)杜林1)汪永強(qiáng)2)王衛(wèi)3)吳建平1)

四川內(nèi)江市第二人民醫(yī)院1)神經(jīng)內(nèi)科2) 檢驗(yàn)科 3) B超室內(nèi)江644100

【摘要】目的探討炎性因子在頸動(dòng)脈斑塊(CAS)腦梗死患者中的動(dòng)態(tài)變化。方法在急性腦梗死(ACI)患者中根據(jù)頸部血管彩超結(jié)果分為無(wú)斑塊組42例，穩(wěn)定斑塊組58例，不穩(wěn)定斑塊組64例，觀察在腦梗死急性期(2 d)及恢復(fù)期(15 d)血清中IL-18、ICAM1、 MMP-9、Lp-PLA、 hsCRP水平變化。結(jié)果腦梗死急性期無(wú)CAS組、穩(wěn)定CAS組、不穩(wěn)定CAS組中血清hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2水平依次升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，恢復(fù)期不穩(wěn)定斑塊組的各炎性因子水平仍高于其他2組(P<0.05)，無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組中ICAM1、MMP-9血清水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。結(jié)論hsCRP、IL-18、ICAM1、MMP-9、Lp-PLA2與頸動(dòng)脈粥樣斑穩(wěn)定性有明顯相關(guān)性，同時(shí)在腦梗死急性期炎性因子hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2可能參與的炎性作用較ICAM1、MMP-9更為明顯。

【關(guān)鍵詞】炎性因子；頸動(dòng)脈硬化斑塊；急性腦梗死

動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生主要因素之一，炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成、破裂等病理生理變化的整個(gè)過(guò)程的作用得到證實(shí)，但存在頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑的腦梗死患者，其血清炎性因子水平隨腦梗死病程延長(zhǎng)的變化目前研究較少。因此，本文對(duì)存在頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的急性腦梗死患者h(yuǎn)sCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2血清水平在急性期、恢復(fù)期中的變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。

1資料與方法

1．1一般資料選擇2012-07—2014-06在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者164例，男88例，女76例，年齡55～81(70．8士6.1)歲。均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)并明確診斷為腦梗死，發(fā)病時(shí)間均<2 d，依據(jù)頸動(dòng)脈彩超檢查頸動(dòng)脈粥樣斑塊的結(jié)果將腦梗死患者分為無(wú)CAS組42例，穩(wěn)定型CAS組58例，不穩(wěn)定型CAS組64例。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、心源性腦栓塞、復(fù)發(fā)性腦梗死、伴血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及急性感染史；近期使用過(guò)抗凝、纖溶藥物、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；伴嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器疾病。

1．2方法所有急性腦梗死入院時(shí)記錄有無(wú)糖尿病、高血壓、冠心病及吸煙史等腦血管危險(xiǎn)因素，并行NIHSS評(píng)分，依據(jù)頭顱CT或MRI檢查計(jì)算腦梗死面積大小(最大面積=長(zhǎng)軸×短軸×層面/2)，治療用藥選擇無(wú)差異，患者均于入院時(shí)常規(guī)生化檢查包括血常規(guī)、肝腎功、血脂、血糖等，并在發(fā)病第2天(急性期)及病程15 d(恢復(fù)期)時(shí)抽取空腹肘靜脈血，進(jìn)行血清hsCRP、 IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2水平檢測(cè)。

1．2.1標(biāo)本采集：所有患者在發(fā)病第2天及病程15 d時(shí)采空腹靜脈血各3 mL，室溫凝固0.5 h后，1 000 r/min離心15 min，留取血清，置—40 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)；采用德國(guó)生產(chǎn)的OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)hs-CRP水平；Lp-PLA2、IL-8、MMP-9試劑盒為美國(guó)RnD公司ELISA 試劑盒； ICAM-1試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，采用酶鏈免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1．2.2頸動(dòng)脈超聲檢查：患者在入院后采用PHIP IPSSONOS 5500型彩色超聲診斷儀行雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈超聲檢查，由同一位有經(jīng)驗(yàn)的超聲技師進(jìn)行操作；以頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)<1.0 mm 為正常，1.0～1.2 mm 為增厚，IMT>1.2 mm 為斑塊形成。根據(jù)動(dòng)脈粥樣斑塊形態(tài)和回聲特點(diǎn)分扁平斑、硬斑、軟斑、潰瘍斑，其中扁平斑、硬斑為穩(wěn)定斑塊；軟斑、潰瘍斑為不穩(wěn)定斑塊[1]，依據(jù)結(jié)果將所有腦梗死患者分為無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組。

2結(jié)果

2．1各組腦梗死危險(xiǎn)因素比較各組男女比例、年齡組成、吸煙比例、冠心病患病率組間比較無(wú)明顯差異，穩(wěn)定、不穩(wěn)定型CAS組血脂TC、TG、LDL-C水平稍高于無(wú)CAS組，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.01)，穩(wěn)定、不穩(wěn)定型CAS組中伴高血壓及糖尿病的患者比例高于無(wú)CAS組(P<0.05)，急性腦梗死患者的梗死面積、NIHSS評(píng)分各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2．2各項(xiàng)炎性指標(biāo)不同病程比較穩(wěn)定型CAS組、不穩(wěn)定型CAS組較無(wú)CAS組的患者各項(xiàng)炎性因子明顯升高，組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；提示所觀察的炎性因子的升高與動(dòng)脈粥樣斑塊有關(guān)，恢復(fù)期后(發(fā)病第15天)各組炎性因子均有不同程度的下降，總體水平仍表現(xiàn)為無(wú)CAS組、穩(wěn)定型CAS組、不穩(wěn)定型CAS組逐漸增高，血清hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2水平組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)，但血清ICAM1、MMP-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　3組各項(xiàng)炎性指標(biāo)不同病程比較±s)

注：無(wú)CAS組與穩(wěn)定型CAS、不穩(wěn)定型比較，▲P<0.05；穩(wěn)定型CAS與不穩(wěn)定型CAS組比較，△P<0.05；組內(nèi)急性期與恢復(fù)期比較，★P<0.05

3討論

隨著人們?nèi)粘Ｉ钏降奶岣撸哐獕?、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙等人群增多，腦血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前腦血管病占我國(guó)疾病死亡的第1位，而大部分急性腦梗死均與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)直接相關(guān)，自1983年Fabricant等成功在動(dòng)物體內(nèi)建立動(dòng)脈粥樣硬化模型以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷深入研究動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥因素，并發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用[2]，并發(fā)現(xiàn)炎癥貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂的整個(gè)病理生理過(guò)程[3]；目前，動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可[4]，并發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由于血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)相互作用的病理過(guò)程[5]，同時(shí)炎癥也是導(dǎo)致發(fā)生動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的重要因素之一[6]。

本文在排除腦梗死面積大小的影響下，對(duì)炎性因子hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、Lp-PLA2水平在腦梗死急性期、恢復(fù)期進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)在腦梗死急性期，所觀察的炎性因子血清水平在穩(wěn)定型CAS、不穩(wěn)定型CAS較無(wú)CAS組水平明顯升高，且以不穩(wěn)定型CAS組升高明顯，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而恢復(fù)期后，各指標(biāo)有不同程度下降，其血清水平仍為不穩(wěn)定型CAS組最高，無(wú)CAS組最低，提示各炎性因子參與了頸動(dòng)脈粥樣斑的形成、破裂及血栓的形成，本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2水平組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在腦梗死急性期hsCRP、IL-18、Lp-PLA2參與腦梗死的炎癥反應(yīng)，但I(xiàn)CAM1、 MMP-9可能參與的腦梗死炎性反應(yīng)較少。

以往研究認(rèn)為，IL-18作為一種多功能的細(xì)胞因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著舉足輕重的作用。IL-18主要來(lái)源于單核、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，本文檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)在腦梗死的急性期和恢復(fù)期血清IL-18水平仍以不穩(wěn)定斑塊組最高，無(wú)斑塊組最低，推測(cè)其升高的機(jī)制可能是在腦梗死急性期IL-18使活化的T淋巴細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制平滑肌細(xì)胞合成膠原，同時(shí)IL-18亦可直接激活巨噬細(xì)胞，刺激單核細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和M-CSF，因而造成血清IL-l8水平的升高；恢復(fù)期血清水平仍高于無(wú)CAS組，也支持IL-l8參與動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。炎性因子中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種在斑塊破裂中具有重要作用的水解酶類，本文發(fā)現(xiàn)在腦梗死急性期、恢復(fù)期不穩(wěn)定型CAS組MMP-9 血清水平較其他2組明顯升高，但在恢復(fù)期中不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊中各炎性因子相互作用，仍促使其保持較高水平，以往研究證實(shí)，其血清水平對(duì)預(yù)測(cè)易損性斑塊的敏感性和特異性較高，本文檢測(cè)結(jié)果示穩(wěn)定斑塊組與無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化組組間無(wú)明顯差別，也提示MMP-9血清水平升高與不穩(wěn)定性斑塊有密切的關(guān)系，也和既往研究基本一致，但組內(nèi)比較卻無(wú)明顯差異，可能提示腦梗死急性期中MMP-9參與炎性作用相對(duì)較少，不排除與治療干預(yù)有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量檢測(cè)觀察。炎性因子Lp-PLA2位于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心，貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化塊形成及破裂的各個(gè)階段，參與導(dǎo)致血栓脫落后形成栓子的整個(gè)過(guò)程[8]，促使收縮血管的物質(zhì)(ET-1)的釋放，因此在腦血管痙攣中起作用；同時(shí)在凝血的過(guò)程中，活化的血小板產(chǎn)生Lp-PLA2可進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集，加重腦缺血的發(fā)生；徐冬玲等[9]研究認(rèn)為，血漿Lp-PLA2檢測(cè)能反映斑塊的不穩(wěn)定性，可作為臨床預(yù)測(cè)易損斑塊的血清學(xué)指標(biāo)。本文檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性CAS組的Lp-PLA2水平在急性期、恢復(fù)期持續(xù)高于其他2組符合當(dāng)前理論；各組血清Lp-PLA2水平在恢復(fù)期明顯下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，也提示炎性因子Lp-PLA2參與腦梗死的炎性作用。 ICAM-1是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要的一個(gè)黏附分子，通過(guò)介導(dǎo)炎性細(xì)胞黏附并滲透到內(nèi)皮細(xì)胞下，釋放各種細(xì)胞活性物質(zhì)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬經(jīng)斑塊形成；在腦卒中發(fā)生時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、缺氧及再灌注損傷引起內(nèi)皮細(xì)胞上CAM-1等黏附分子的表達(dá)及其他炎性因子的釋放，同時(shí)缺血缺氧產(chǎn)生的炎性因子進(jìn)一步促進(jìn)ICAM-1的產(chǎn)生[9]，本文排除了腦梗死面積及臨床癥狀嚴(yán)重差異的影響，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)在急性期、恢復(fù)期，無(wú)CAS組、穩(wěn)定型CAS組、不穩(wěn)定型CAS組血清ICAM-1水平逐漸升高，且組間比較差異常明顯，證實(shí)ICAM-1參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、破裂等過(guò)程，但在各組內(nèi)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與多種因素如檢查質(zhì)量控制、樣本及樣本量等有關(guān)。hsCRP在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展、破裂及腦梗死中的作用的研究較多，整體認(rèn)為hsCRP能加重炎癥反應(yīng)并引起斑塊不穩(wěn)定性增加，促使斑塊破裂出血及血栓形成，參與了急性腦梗死組織損傷的病理過(guò)程，動(dòng)態(tài)觀察患者h(yuǎn)sCRP 含量變化對(duì)疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估有指導(dǎo)作用，可作為急性腦梗死評(píng)估指標(biāo)，隨著病程的發(fā)展，炎癥的減輕，其血清水平也明顯下降，本文觀察病程急性期和恢復(fù)期hsCRP的血清水平，仍表現(xiàn)為不穩(wěn)定斑塊組最高，無(wú)斑塊組較低，這和既往研究一致，提示hsCRP參與了動(dòng)脈斑塊及腦梗死的炎癥反應(yīng)。

動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、發(fā)展與高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，而動(dòng)脈粥樣斑塊是缺血性腦血管病的發(fā)生主要原因，檢測(cè)炎性因子hsCRP、 IL-18、ICAM1、MMP-9、Lp-PLA2對(duì)判斷斑塊的穩(wěn)定性和對(duì)缺血性腦血管病發(fā)生有早期預(yù)警價(jià)值。深入研究腦梗死發(fā)生、發(fā)展中炎性因子的種類及變化，有利于更有效制定缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防、三級(jí)預(yù)防等多種干預(yù)方案，旨在從分子層面預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化及腦缺血性疾病提供了新方法。

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(收稿2015-09-12)

基金項(xiàng)目：內(nèi)江市級(jí)科技支撐項(xiàng)目(2012)57號(hào)

【中圖分類號(hào)】R743.33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)14-0006-03

The study of relationship between carotid atherosclerosis plaque and inflammatory factors in patients with cerebral infarction

HuangJiajun﹡，DuLin，WangYongqiang，WangWei，WuJianping

﹡TheSecondPeople'sHospitalofNeijiang，Neijiang641000，China

【Abstract】Objective To investigate the dynamic changes of inflammatory factors in patients with carotid atherosclerosis plaque and cerebral infarction. Methods According to carotid color Doppler ultrasound divide the patients with acute cerebral infarction (ACI) into no atherosclerosis plaque group (42 cases)， stable atherosclerosis plaque group 58 cases， unstable atherosclerosis plaque group (64 cases)， and observed the serum level changes of IL-18， ICAM1， MMP-9， LP-PLA， hsCRP in the acute stage (2 days) and recovery stage (15 days) in patients with cerebral infarction.Results Serum IL-18， ICAM1， hsCRP， MMP-9， Lp-PLA2 levels of no atherosclerosis plaque group stable atherosclerosis plaque and unstable atherosclerosis plaque group in patients with cerebral infarction increased in turn. Difference between groups was statistically significant (P<0.05)．The levels of inflammatory factors in the unstable plaque group were higher than those in the other two groups in the recovery stage(P<0.05)，but there was no significant difference between the ICAM1 and MMP-9 in the serum level of the non plaque group and stable plaque group(P>0.05).ConclusionThe serum hsCRP， IL-18， ICAM1， MMP-9， Lp-PLA2 levels were significantly correlated with the stability status of carotid atherosclerotic plaque．At the same time，hsCRP， IL-18， Lp-PLA2 may be involved in the inflammatory effect is more obvious than MMP-9， ICAM1 in the acute phase of cerebral infarction．

【Keywords】Inflammatory factor；Carotid atherosclerotic plaque； Acute cerebral infarction