保留乳頭乳暈復(fù)合體的乳腺癌切除術(shù)中放療的地位探討

俞曉立，郭小毛復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上?！?00032

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保留乳頭乳暈復(fù)合體的乳腺癌切除術(shù)中放療的地位探討

俞曉立，郭小毛
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

俞曉立，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。1998年畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院）臨床醫(yī)學(xué)系，獲學(xué)士學(xué)位，2015年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院，獲博士學(xué)位。2002—2004年在美國Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心從事放療相關(guān)研究工作，2012年4月—2012年8月在意大利國家粒子治療中心進修質(zhì)子重離子放療技術(shù)。2011經(jīng)資格考試及相關(guān)資格認證獲得歐洲放療學(xué)會（ESTRO）的訪問學(xué)者，成為該學(xué)會在中國地區(qū)唯一的首批訪問學(xué)者資格獲得者。主要研究方向為乳腺癌及軟組織腫瘤的臨床及轉(zhuǎn)化性研究。主要學(xué)術(shù)職務(wù)：上海市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員，上海市醫(yī)學(xué)會腫瘤放射治療?？品謺嗄晡瘑T，中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會青年委員會青年委員，上海市抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會委員，以項目負責人身份主持國家自然科學(xué)基金青年項目研究1項，共發(fā)表論文36篇，其中以第一作者及通信作者發(fā)表SCI論文11篇，在中文核心期刊發(fā)表論文3篇。

［摘要］在乳腺癌切除術(shù)的術(shù)式選擇中，保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術(shù)（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）保留了皮膚和NAC，從而有利于后期的重建。目前在NSM治療中，有幾個關(guān)鍵問題尚未達成統(tǒng)一共識，包括NSM術(shù)中或術(shù)后是否加用或聯(lián)合局部放療，最終指向保留NAC后的腫瘤復(fù)發(fā)的安全性即術(shù)后局部復(fù)發(fā)率問題。有研究報道，不管是術(shù)后放療還是術(shù)中放療，聯(lián)合NSM都能降低局部復(fù)發(fā)率，然而，對比聯(lián)合放療的研究和未放療的研究，顯示NSM后局部復(fù)發(fā)率相似，因此從整個NSM的治療原則出發(fā)，患者的選擇和手術(shù)質(zhì)控是整個治療的關(guān)鍵，對于不同復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者需要采取不同的聯(lián)合放療的方案。

［關(guān)鍵詞］乳腺癌；保留乳頭乳暈復(fù)合體的乳房切除術(shù)；放射治療

在乳腺癌切除術(shù)的術(shù)式不斷演進的百年間，可以清楚地發(fā)現(xiàn)乳腺癌治療從注重腫瘤切除到關(guān)心病患心理及后期生活質(zhì)量的轉(zhuǎn)變。對于腫瘤相對局限的早期患者，從前期外科先驅(qū)者們追求以腫瘤完全切除為目的的擴大根治術(shù)，到20世紀70年代開始的局部腫瘤切除后全乳及原瘤床的輔助放療，再到現(xiàn)階段的治療方式，經(jīng)過多年的探索，保留乳腺的治療方案已被證實療效和安全性等同于改良根治術(shù)，但是在30%～40%的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險相對高或有家族性遺傳性乳腺癌傾向如BRCA1/2基因突變的病患群體中，改良根治手術(shù)仍然是標準的手術(shù)治療術(shù)式［1］。雖然改良根治術(shù)保留了胸肌，使病患的長期生活質(zhì)量如肺功能等較傳統(tǒng)根治手術(shù)有所改善，但外觀上的缺失可能殃及病患長期的心理健康。1991年Toth等［2］率先報道了改良根治術(shù)-保留皮膚的乳腺切除術(shù)（skin-sparing mastectomy，SSM）為后期的乳腺重建儲備了足夠的皮膚組織從而使后期的重建成為可能，而對于SSM手術(shù)的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，多項研究已顯示，SSM的后續(xù)局部復(fù)發(fā)率與改良根治手術(shù)相似［3-5］。保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術(shù)（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）是對于SSM的進一步改良，是基于SSM術(shù)后約80%的患者重建NAC出現(xiàn)的的各種不被接受的并發(fā)癥形成的；NSM術(shù)后患者的良好評價和滿意度均有積極報道［6-7］。目前，在NSM治療中，有幾個關(guān)鍵問題尚未達成統(tǒng)一共識，如患者適應(yīng)證的選擇，NSM術(shù)中或術(shù)后是否加用或聯(lián)合局部放療，NSM術(shù)式本身是否有進一步改進空間等，而這些問題最終指向的是保留NAC后的腫瘤復(fù)發(fā)的安全性即術(shù)后局部復(fù)發(fā)率問題。本文就放療在NSM中的可能地位進行探討。

1　放療在NSM中的研究實踐

NSM術(shù)式腫瘤安全性的基礎(chǔ)為NAC無隱匿性的腫瘤累及，然而，既往文獻中所報道的NAC腫瘤的累及率為0%～58%，腫瘤累及率的差異與原發(fā)腫瘤大小、部位及腋淋巴結(jié)是否陽性等相關(guān)［8］。對于NSM病例選擇的不肯定和對病患NAC是否腫瘤累及的不確定使學(xué)者們開始探討NSM是否可以在術(shù)中和術(shù)后聯(lián)合放療。

1.1外照射研究

外照射在NSM手術(shù)后的應(yīng)用并不常見，文獻報道的結(jié)合外照射的病例數(shù)較少，其中瑞典Karolinska研究所的Benediktsson等［9］于1988年—1994年前瞻性地入組了216例患者并行NSM手術(shù)治療，其中73.6%為多發(fā)病灶，64.8%為T1病灶，33.8%為T2病灶，40%的患者淋巴結(jié)呈陽性。

經(jīng)過中位隨訪時間13年后，研究結(jié)果顯示，10年的總生存率達80.5%，中位局部復(fù)發(fā)時間為2.9年，其中局部復(fù)發(fā)時間小于3年的早期復(fù)發(fā)患者的OS明顯低于復(fù)發(fā)時間大于3年的晚期復(fù)發(fā)患者。該研究中有47例患者接受了術(shù)后輔助放療。接受放療的患者中局部復(fù)發(fā)率為8.5%，而未接受放療的患者局部復(fù)發(fā)率高達28.4%。該研究結(jié)果顯示，局部放療能降低局部復(fù)發(fā)率。

該研究對美容結(jié)果的討論有限，所有病患均接受假體重建，作者指出在年齡相對大的患者中雙側(cè)乳腺的對稱性比年輕患者好。

1.2術(shù)中電子線放療（Eliot）

在NSM與放療的結(jié)合中，除了傳統(tǒng)的外照射，意大利歐洲腫瘤研究所（Istituto Europeo di Oncologia，IEO）報道了針對NSM的特殊術(shù)中放療技術(shù)，這個研究也是迄今為止報道病例數(shù)最多的NSM。

1.2.1手術(shù)放療技術(shù)

該研究自2002年起入組病例，接受NSM的指征為無乳頭回縮及溢血，冰凍病理提示NAC下無腫瘤累及，腫瘤距離乳頭3cm以上，腋下淋巴結(jié)陰性。采用的手術(shù)方式為皮下腺體切除的乳腺切除手術(shù)，保留3～5mm皮膚厚度及皮下血管，同時單獨取乳頭后方組織進行冰凍病理檢查。如冰凍病理結(jié)果為陽性，則切除NAC；如冰凍病理結(jié)果為陰性，則開始電子線術(shù)中放療（electron intraoperative treatment，ELIOT）的步驟。具體放療的靶區(qū)為NAC及外擴1cm范圍為計劃放療靶區(qū)，放療劑量為單次電子線16Gy?；赮arnold等［10］的START-pilot研究結(jié)果，乳腺癌復(fù)發(fā)的放射生物學(xué)參數(shù)α/β值為4，因此，單次16Gy劑量的治療效果相當于常規(guī)放療每次2Gy、總劑量為40～45Gy的療效，該劑量也是乳腺癌術(shù)后輔助放療的標準劑量。

1.2.2腫瘤控制效果

2012年，有研究者報道了中位隨訪期為50個月的局部控制率等療效［11］，在772例浸潤性腫瘤患者中，乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)為3.6%，NAC復(fù)發(fā)率為0.8%；在162例原位腫瘤患者中，乳腺其他部位復(fù)發(fā)率為4.9%，NAC復(fù)發(fā)率為2.9%?？偣?34例患者中有861例接受放療，其中只有1.3%的患者出現(xiàn)NAC部位的復(fù)發(fā)。對復(fù)發(fā)高危因素的分析，研究認為，在浸潤性腫瘤患者中的高危因素是腫瘤分級及HER-2狀態(tài)，但對于NAC復(fù)發(fā)高危因素則是EIC及雌激素受體狀態(tài)等。

1.2.3美容效果和并發(fā)癥

75%～85%的患者對術(shù)后的美容效果評價為“好”或“滿意”。該研究中感染和壞死的發(fā)生率為2%～10%，IEO中心分析了另外1001例接受NSM及術(shù)中放療患者NAC的壞死率［12］，NAC全部壞死率為3.5%（35例），部分壞死率為5.5%（55例），最終NAC因并發(fā)癥而切除的患者為50例（5.5%）。

2　對于NSM聯(lián)合放療臨床研究的再思考

以上兩項臨床研究是在NSM中為數(shù)不多的前瞻性探索研究，尤其是IEO的研究設(shè)計可圈可點，并且兩項研究結(jié)果都提示了不管是術(shù)后放療（瑞典研究）還是術(shù)中放療（意大利研究），聯(lián)合NSM都能降低局部復(fù)發(fā)率。值得關(guān)注的是，瑞典研究中術(shù)后患者入組放療的指征并不很明確，因此評價該研究中放療是否能降低局部復(fù)發(fā)率仍需謹慎，反而在對整組患者的局部復(fù)發(fā)部位的分析結(jié)果顯示，77%的患者的復(fù)發(fā)部位為同側(cè)象限，此結(jié)果也提示了加強原病灶瘤床區(qū)局部治療的必要性。

對于IEO系列研究的解讀就更需謹慎。Petit等［12］在隨訪26個月時對部分NAC術(shù)后石蠟陽性或切緣較近的患者進行了分析，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)有79例患者NAC冰凍病理陰性，而后期石蠟標本陽性，另外有81例患者術(shù)中切緣近，需2次手術(shù)切除才達到陰性，總共160例患者在接受手術(shù)及放療隨訪26個月后，無一例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。雖然此結(jié)果支持了術(shù)中放療可能會殺滅手術(shù)中殘留的亞臨床病灶的可能，但整個NSM聯(lián)合術(shù)中放療的系列研究中的患者是高度選擇的，以臨床復(fù)發(fā)低危患者為主。在IEO同一研究中心的針對保乳術(shù)后患者瘤床區(qū)術(shù)中電子線加量的前瞻性臨床研究中，術(shù)中放療組局部復(fù)發(fā)率并不理想［13］。自2001年起IEO進行保乳術(shù)后同期術(shù)中電子線放療的研究，共入組1305例患者，腫瘤大小均小于2.5cm，保乳術(shù)后隨機分為術(shù)中電子線單次21Gy放療及術(shù)后全乳放療及后期瘤床加量至60Gy，其中T1期患者占84%，ALN陰性患者占73%，90%的患者ER為陽性。中位隨訪期5.8年后，在原瘤床區(qū)域發(fā)生復(fù)發(fā)的概率，術(shù)中放療組（2.4%）顯著大于術(shù)后全乳聯(lián)合瘤床放療組（0.4%）。對比此研究和NSM術(shù)中放療的研究不難發(fā)現(xiàn)，首先，患者入組標準是有差異的；其次，術(shù)中放療技術(shù)在目前是非主流的?？傊?，即使在保乳治療中，ELIOT的復(fù)發(fā)率也比常規(guī)放療高，而用ELIOT取代整個胸壁的照射及區(qū)域淋巴結(jié)的照射，也是值得商榷的。

3　NSM治療聯(lián)合放療與不放療的療效對比

放療能否降低NSM局部復(fù)發(fā)率還需對比其他未聯(lián)合放療的NSM研究，表1綜述了不同NSM的研究的患者入組標準及局部復(fù)發(fā)情況。對比不同的研究可以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究對入組腫瘤的大小要求在3cm以下，腫瘤距乳頭距離至少1cm。Monhoz等［19］的研究要求腫瘤距乳頭至少5cm，另外需要排除其他可能的NAC侵犯及皮膚侵犯的高危因素，如無溢血/乳頭回縮、非炎性乳癌等。類似標準的患者入組標準都是為了確保NSM手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的安全性，同時涉及放療的研究對比于未放療的研究，局部復(fù)發(fā)率相似，在這些背景的存在下，局部放療在NSM中還有多大存在的價值，值得探討。

4　未來放療與NSM整合的可能方式

從NSM的治療原則出發(fā)，患者的選擇和手術(shù)質(zhì)控是整個治療的關(guān)鍵。從本質(zhì)上分析NSM術(shù)式，其實是為了后期重建而改良的乳腺全切除術(shù)，探討放療在NSM中的地位還需回歸到乳腺癌切除術(shù)后輔助放療的目的層面。

丹麥研究和加拿大溫哥華研究在20世紀末已確立了在復(fù)發(fā)高危的乳腺癌患者中給予局部胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)放療后不僅能降低近2/3局部復(fù)發(fā)率，還能提高約10%的總生存率［21-23］。因此在復(fù)發(fā)高危患者如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多及原發(fā)腫瘤病灶較大的患者中，根治術(shù)后推薦局部胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)放療。在這個前提下，將表1中放療和不放療的研究結(jié)果進行對比，如果NSM挑選的患者腫瘤足夠小，距離乳頭足夠遠，術(shù)中冰凍乳頭下方組織無腫瘤累及，術(shù)中前哨淋巴結(jié)為陰性，復(fù)發(fā)低危的患者可能不需要術(shù)中放療及術(shù)后放療的參與；如果是復(fù)發(fā)高危的患者接受了NSM，如腋下淋巴結(jié)陽性數(shù)目大于等于4枚，腫塊大于5cm，則需要在術(shù)后行局部胸壁、NAC及區(qū)域淋巴結(jié)的輔助放療；在復(fù)發(fā)風(fēng)險中危的患者中是否要聯(lián)合放療，以何種放療方式介入，放療的劑量確定等則需要更多的臨床研究和數(shù)據(jù)來說明，有待后期更多的臨床實踐和探討。

5　總結(jié)

NSM手術(shù)是改良根治術(shù)后的一種改進，基于既往的臨床研究，高危復(fù)發(fā)患者如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)大于等于4枚，或者腫塊大于5cm的患者需要接受術(shù)后輔助放療。中危復(fù)發(fā)的患者（淋巴結(jié)1～3枚轉(zhuǎn)移）是否接受放療需要考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險以及放療對美容效果等的影響。

NAC的術(shù)中電子線放療常規(guī)應(yīng)用于接受NSM手術(shù)的患者存在爭議，特別是患者腫瘤足夠小，距離乳頭足夠遠，術(shù)中冰凍顯示乳頭下方組織無腫瘤累及，術(shù)中前哨淋巴結(jié)陰性的患者。但是對于乳頭乳暈后方切緣假陰性或者近切緣的患者應(yīng)該考慮給予局部放療。單純應(yīng)用ELIOT技術(shù)在NSM手術(shù)后淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者中的價值還需要更長時間的隨訪或者前瞻性研究的支持。

表1　不同NSM的研究的患者入組標準及局部復(fù)發(fā)情況Fig.1　The enrolled standard of patients in different NSM studies and their local recurrence

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DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.05.004

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）05-0378-05

收稿日期：（2015-01-02 ）

通信作者：俞曉立E-mail：stephanieyxl@hotmail.com

The role of radiotherapy in nipple-areola complex-sparing mastectomy for patients with breast cancer

YU Xiaoli， GUO Xiaomao
（Department of Radiation Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）Correspondence to： YU Xiaoli E-mail： stephanieyxl@hotmail.com

［Abstract］The technique of nipple-areola complex （NAC）-sparing mastectomy （NSM） facilitates the breast reconstruction due to preserving the skin and NAC of breast in the treatment of breast cancer. Key issues still remain controversial in NSM， in terms of the role of radiotherapy combined with NSM and sequence of radiotherapy and NSM，which arise from the consideration of the oncology safety. Some investigations addressed that post-NSM external beam irradiation and intra-operative radiotherapy （IORT） combined with NSM could reduce the local recurrence rate. Basedon the appropriate patient selection and good quality of surgery， radiotherapy would be applied in different strategies of combination with NSM according to the risk of local recurrence of the cancer.

［Key words］Breast cancer； Nipple-areola complex-sparing mastectomy； Radiotherapy