循證醫(yī)學(xué)的必要與補充

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循證醫(yī)學(xué)意為“遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)”，又稱實證醫(yī)學(xué)，是一種醫(yī)學(xué)診療方法，強調(diào)任何醫(yī)療決策都應(yīng)基于客觀的臨床研究證據(jù)。三年抗擊新冠疫情的實踐證明了循證醫(yī)學(xué)的必要性，同時，也體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)的不完整性，需要在實踐中對其進(jìn)行補充。

迄今，全球各國批準(zhǔn)使用的疫苗，都是首先在緊急使用授權(quán)（EUA）下使用。緊急使用授權(quán)是指政府在緊急公共衛(wèi)生情況下（如疫情大流行），經(jīng)充分評估后授權(quán)緊急使用非完全核準(zhǔn)的疫苗、藥品或醫(yī)療器材。

全面批準(zhǔn)和緊急使用授權(quán)的最大差別在于“完全循證”和“不完全循證”。政府醫(yī)藥監(jiān)管部門，即各國的藥物管理局，要全面批準(zhǔn)一種藥物或疫苗，需要在較長的時間內(nèi)處理和審查大量數(shù)據(jù)，而且申請待批的藥物一定要有動物試驗結(jié)果和人體的3期臨床試驗結(jié)果，安全性和有效性需要得到全面檢驗。

如果某藥物通過緊急使用授權(quán)進(jìn)入市場，則說明其缺少部分3期臨床試驗數(shù)據(jù)。不過，該藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入市場，也是經(jīng)過充分評估而做出的謹(jǐn)慎決定。

現(xiàn)在，所有預(yù)防新冠感染的疫苗和治療新冠感染的藥物都是通過緊急使用授權(quán)上市的，這意味著這些醫(yī)藥產(chǎn)品是不完全的循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果。

2022年12月，我國調(diào)整新冠疫情防控政策后，藥物治療成為重點。明星藥物帕克斯洛韋（Paxlovid，奈瑪特韋片/利托那韋片組合）成為搶手藥物。該藥物于2021年12月22日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FD A）的緊急使用授權(quán)，2022年2月11日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的緊急使用授權(quán)。該藥也是這兩個國家批準(zhǔn)的第一個緊急使用授權(quán)藥物。

為了應(yīng)對新冠感染高峰，中國采取的措施是分級診療方式，把新冠藥物（如帕克斯洛韋）的使用權(quán)下放到社區(qū)醫(yī)院。北京、上海等城市已采取這一措施，而且取得了較好的效果，挽救和保護(hù)了很多感染新冠病毒的老年人和有基礎(chǔ)病的患者。

也有一些人認(rèn)為，帕克斯洛韋的治療證據(jù)還不充分，而且有損傷肝臟等副作用，反對使用這一藥物。但是，這款藥物是目前為止循證較為充分的藥物。

2021年12月15日，輝瑞公司宣布了一項關(guān)于帕克斯洛韋的試驗結(jié)果：發(fā)病5天以內(nèi)服藥，與安慰劑組相比，住院/死亡風(fēng)險減少88%，病毒載量下降約10倍。根據(jù)這一循證結(jié)果， FDA給予該藥緊急使用授權(quán)，可用于12歲以上且體重在40千克以上的人群，輕癥病人在家療養(yǎng)時可自行口服該藥。之所以有這樣的使用限制，也是因為帕克斯洛韋尚未具備完整的循證證據(jù)。其一，帕克斯洛韋還未完成3期臨床試驗中的最后一階段試驗。其次，目前尚未得到該藥物在兒童中的試驗數(shù)據(jù)，所以FDA的緊急使用授權(quán)是在12歲以上并且體重大于40千克的人群中使用。

帕克斯洛韋的藥物作用原理比較清楚，其組成成分奈瑪特韋片針對新冠病毒主蛋白酶進(jìn)行抑制，另一成分利托那韋片是抗病毒藥增效劑。因此，盡管帕克斯洛韋并非新冠感染的特效藥，但它可以抑制病毒復(fù)制，尤其是在發(fā)病5天內(nèi)具有抑制病毒復(fù)制的作用。因此，該藥能減少人體內(nèi)病毒載量，從而幫助免疫力較弱者渡過最為困難的幾天，等待機(jī)體免疫力逐步恢復(fù)戰(zhàn)勝病毒，完成這一自限性疾病的過程。

正因為該藥已經(jīng)具備大部分循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，2022年4月22日，世界衛(wèi)生組織強烈建議出現(xiàn)重癥和住院風(fēng)險最高的非重癥新冠感染患者（未接種疫苗者、有基礎(chǔ)病者、老年人或免疫功能低下患者）服用帕克斯洛韋。中國臨床醫(yī)療界的主流觀點是，建議社區(qū)醫(yī)院讓老年人和有基礎(chǔ)病的新冠感染者最好在72小時內(nèi)服用帕克斯洛韋，并認(rèn)為72小時內(nèi)服藥是免于重癥和死亡的黃金時間。

除了帕克斯洛韋，其他有助于治療新冠感染的藥物也紛紛涌現(xiàn)，如比帕克斯洛韋更早出現(xiàn)的瑞德西韋（Remdesivir）。但是，世界衛(wèi)生組織于2020年11月20日發(fā)出建議，反對在住院患者中使用瑞德西韋，因為當(dāng)時沒有證據(jù)表明瑞德西韋能提升這些患者的存活率。

不過，經(jīng)過后來較長時間的觀察，世界衛(wèi)生組織在一項觀察入院結(jié)果的臨床試驗的新數(shù)據(jù)公布后，于2022年4月22日建議對住院風(fēng)險較高的輕度或中度新冠感染者使用瑞德西韋。目前，世界衛(wèi)生組織正在對“將瑞德西韋用于治療重癥或危重新冠感染者”的建議進(jìn)行審查。

世界衛(wèi)生組織針對瑞德西韋調(diào)整醫(yī)學(xué)建議，也證明了循證醫(yī)學(xué)的重要性。只有經(jīng)過臨床隨機(jī)雙盲對照研究，一種藥物或疫苗才能獲得批準(zhǔn)和推薦。

現(xiàn)在，有大批藥物顯示出對新冠感染有一定療效，有的已經(jīng)獲得緊急使用授權(quán)，有的正在等待緊急使用授權(quán)或批準(zhǔn)，包括阿茲夫定、莫努匹拉韋等。

阿茲夫定是繼帕克斯洛韋之后，第二款在中國獲批上市的針對新冠感染的口服藥，也是我國首款獲批的自主研發(fā)的口服小分子新冠感染治療藥物。2022年7月，中國國家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)阿茲夫定增加治療新冠感染適應(yīng)癥注冊申請。這其實也是緊急使用授權(quán)，意味著該藥還沒有完整的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

上述所有藥物都顯示了循證醫(yī)學(xué)的有限性或不完整性。由于疫情的緊迫形勢，人們需要在較短的時間獲得可以使用的藥物和疫苗，因而在未完成全部3期臨床試驗時，制藥企業(yè)一方面可以獲得緊急使用授權(quán)；另一方面，很多人自愿甘當(dāng)“小白鼠”，服用帕克斯洛韋、阿茲夫定。事實上，這些藥物最終的3期臨床試驗（3期試驗的后1/3試驗）是靠大量人群試用完成的，這其實也是對循證醫(yī)學(xué)的補充。

循證醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)長期遵循的科學(xué)原則，但是在實踐中也有變通之處，如緊急使用授權(quán)，或以患者自愿服用的方式完成藥物的有效性和安全性的最終測試。這也反映了人類的一種普遍心理—試用目前能獲得的所有醫(yī)療方式。畢竟，嘗試還有希望，不嘗試就一點希望都沒有。

【責(zé)任編輯】張小萌