小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和糖脂代謝及抗炎作用影響的隨機(jī)對(duì)照研究

陳寬林，卓鐵軍，王 健，梅 青

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·論著·

小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和糖脂代謝及抗炎作用影響的隨機(jī)對(duì)照研究

陳寬林，卓鐵軍，王 健，梅 青

211800江蘇省南京市，江蘇建康職業(yè)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)教研室(陳寬林)；江蘇省老年醫(yī)院(卓鐵軍)；南京市紅花社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(王健)；南京市秦虹社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(梅青)

【摘要】目的維生素D被認(rèn)為在2型糖尿病(T2DM)患者的發(fā)病及糖代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，本研究旨在觀察小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇對(duì)T2DM患者胰島細(xì)胞功能、胰島素抵抗、糖脂代謝以及抗炎作用的影響。方法選取2011年2月—2013年10月于江蘇省老年醫(yī)院就診的T2DM患者92例為研究對(duì)象。根據(jù)性別相同，年齡、病程相近原則，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各46例。兩組患者均接受口服降糖藥物治療，治療組添加α-骨化醇0.25 μg，1次/d，口服；對(duì)照組添加安慰劑(膳食纖維)0.25 μg，1次/d，口服。干預(yù)措施持續(xù)18個(gè)月，對(duì)患者和研究實(shí)施者采用盲法。檢測(cè)基線及干預(yù)3、6、12、18個(gè)月時(shí)血清維生素D、C肽、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a〔Lp(a)〕、血鈣、血磷、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。結(jié)果基線時(shí)，兩組體質(zhì)指數(shù)(BMI)、維生素D、C肽、穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)、HbA1c、VLDL-C、LDL-C、Lp(a)、血鈣、血磷、hs-CRP、Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)3個(gè)月時(shí)，治療組HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)6個(gè)月時(shí)，治療組C肽水平、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，HOMA-IR、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)12個(gè)月時(shí)，治療組C肽水平、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，HOMA-IR、HbA1c、VLDL-C、LDL-C、hs-CRP、Hcy水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)18個(gè)月時(shí)，治療組C肽、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，HOMA-IR、HbA1c、VLDL-C、LDL-C、hs-CRP、Hcy水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇有助于促進(jìn)T2DM患者胰島素分泌，改善胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗及糖脂代謝，降低炎性因子水平。

【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型；骨化醇類；胰島素抵抗；超敏C反應(yīng)蛋白；同型半胱氨酸

陳寬林，卓鐵軍，王健，等.小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和糖脂代謝及抗炎作用影響的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(20)：2385-2390.[www.chinagp.net]

CHEN K L，ZHUO T J，WANG J，et al.Effect of small-dose and long-term supplement of α-calciferol on the islet-β cell function and glucolipid metabolism and anti-inflammatory action of type 2 diabetes patients:a randomized controlled trial[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2385-2390.

糖尿病患者廣泛伴有維生素D缺乏[1]，維生素D對(duì)胰島素釋放以及糖耐量維持具有重要作用。研究顯示，維生素D缺乏的大鼠糖耐量受損，而維生素D缺乏的2型糖尿病(T2DM)患者對(duì)外源性胰島素的反應(yīng)能力下降，上述缺陷可通過(guò)補(bǔ)充維生素D得到糾正[2-3]。本研究通過(guò)雙盲設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討α-骨化醇對(duì)胰島素β細(xì)胞功能、胰島素抵抗、糖脂代謝及抗炎作用的影響，為改善T2DM患者胰島素釋放和糖耐量維持提供參考。

1對(duì)象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[4]。排除有心血管疾病史(包括冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管系統(tǒng)臨床動(dòng)脈硬化事件)、肝腎功能異常、礦物補(bǔ)充、服用降脂藥物及骨質(zhì)疏松癥者。

1.2研究對(duì)象選取2011年2月—2013年10月于江蘇省老年醫(yī)院就診的T2DM患者92例為研究對(duì)象，其中男42例，女50例；年齡53～69歲，平均年齡(63.7±4.2歲)；病程8～15年。根據(jù)性別相同，年齡、病程相近原則，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各46例。

1.3方法

1.3.1干預(yù)措施兩組患者均接受口服降糖藥物治療(33例應(yīng)用阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍，32例應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合格列吡嗪，15例應(yīng)用阿卡波糖，12例應(yīng)用格列美脲)。治療組在口服降糖藥物外，添加α-骨化醇(Teva Pharmaceutical Industries Limited,以色列)0.25 μg，1次/d，口服；對(duì)照組添加安慰劑(膳食纖維，Merck pharmaceutical co.,LTD.,德國(guó))0.25 μg，1次/d，口服。干預(yù)措施持續(xù)18個(gè)月，對(duì)患者和研究實(shí)施者采用盲法。

1.3.2觀察指標(biāo)采集基線及干預(yù)3、6、12、18個(gè)月時(shí)臥位空腹血標(biāo)本備檢。血清維生素D水平采用液相色譜-質(zhì)譜法(API4000/Agilent 1200 HPLC/HTC PAL System,AB SCIEX,美國(guó))檢測(cè)；血清C肽及空腹胰島素水平采用化學(xué)發(fā)光法 (Light Emitting Device E170,瑞士)檢測(cè)；糖化血紅蛋白(HbA1c)水平采用高效液相色譜法(HLC-723G7，日本東巢公司)檢測(cè)；空腹血糖、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白〔Lp(a)〕、血鈣及血磷水平采用全自動(dòng)生化分析儀 (Roche P800 automatic biochemical analyzer,瑞士)檢測(cè)；血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平采用免疫散射比濁法(Roche P800 automatic biochemical analyzer,瑞士)檢測(cè)；同型半胱氨酸(Hcy)水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(DG3022A酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀，德國(guó))檢測(cè)。穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)(%)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)。

2結(jié)果

2.1基線資料比較兩組年齡、病程及基線體質(zhì)指數(shù)(BMI)、維生素D、C肽、HOMA-IR、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)、HbA1c、VLDL-C、LDL-C、Lp(a)、血鈣、血磷、hs-CRP、Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2干預(yù)3個(gè)月時(shí)觀察指標(biāo)比較干預(yù)3個(gè)月時(shí)，治療組HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余觀察指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表2)。

2.3干預(yù)6個(gè)月時(shí)觀察指標(biāo)比較干預(yù)6個(gè)月時(shí)，治療組C肽水平、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，HOMA-IR、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余觀察指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表3)。

表1　基線時(shí)兩組指標(biāo)比較±s)

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，HOMA-IR=穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，VLDL-C=極低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，Lp(a)=脂蛋白a，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，Hcy=同型半胱氨酸

表2　干預(yù)3個(gè)月時(shí)兩組觀察指標(biāo)比較±s)

表3　干預(yù)6個(gè)月時(shí)兩組觀察指標(biāo)比較±s)

2.4干預(yù)12個(gè)月時(shí)觀察指標(biāo)比較干預(yù)12個(gè)月時(shí)，治療組C肽水平、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，HOMA-IR、HbA1c、VLDL-C、LDL-C、hs-CRP、Hcy水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余觀察指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表4)。

2.5干預(yù)18個(gè)月時(shí)觀察指標(biāo)比較干預(yù)18個(gè)月時(shí)，治療組C肽水平、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)高于對(duì)照組，HOMA-IR、HbA1c、VLDL-C、LDL-C、hs-CRP、Hcy水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余觀察指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表5)。

3討論

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)6個(gè)月時(shí)，治療組C肽水平、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)及HOMA-IR均優(yōu)于對(duì)照組，表明α-骨化醇能夠促進(jìn)T2DM患者胰島素分泌、改善胰島素抵抗功能。維生素D的經(jīng)典作用在于維持骨礦物和骨重建穩(wěn)態(tài)[5]，上述作用通過(guò)促進(jìn)腸道對(duì)鈣的攝取、促進(jìn)腎臟對(duì)鈣重?cái)z取以及抑制鈣排泄完成[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D除調(diào)節(jié)骨代謝及骨重建外，尚與T2DM相關(guān)：在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠1,25-(OH)2D及維生素D結(jié)合蛋白水平均下降[7]，維生素D的缺乏導(dǎo)致胰島素分泌減少而胰高血糖素分泌并不受影響[8]，膽骨化醇能夠降低實(shí)驗(yàn)性Wistar糖尿病大鼠血糖水平[9]，補(bǔ)充維生素D能夠改善輕微T2DM或維生素D缺乏的非糖尿病人群口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)的胰島素分泌[10]，而亞理想水平維生素D的補(bǔ)充也能顯著改善HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D通過(guò)與其受體結(jié)合而保護(hù)胰島β細(xì)胞免于凋亡及胰島素分泌受損[1,11]，通過(guò)調(diào)節(jié)血鈣水平以及直接作用于胰島β細(xì)胞而改善β細(xì)胞功能[1]。

hs-CRP以及諸如腫瘤壞死因子α、腫瘤壞死因子β水平均在T2DM發(fā)病前已升高，因而被認(rèn)為是糖尿病發(fā)病的貢獻(xiàn)者[12]。作為急性炎癥時(shí)相蛋白，hs-CRP水平在已確診的糖尿病及糖耐量受損的人群中已升高[12]，其水平與外周動(dòng)脈病變發(fā)展相關(guān)且被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的標(biāo)志物[13]。維生素D則可降低諸如白介素2、白介素6、白介素12、干擾素、腫瘤壞死因子α及腫瘤壞死因子β等炎性因子的產(chǎn)生[14-15]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)6個(gè)月時(shí)，小劑量補(bǔ)充α-骨化醇能夠降低T2DM患者血清hs-CRP水平。作為一種獨(dú)立的炎性因子，1型糖尿病或T2DM患者Hcy水平均升高，并與大血管病變有關(guān)[16]，同時(shí)也被認(rèn)為是判斷及監(jiān)測(cè)早期糖尿病腎病[17]及其進(jìn)展的敏感生物標(biāo)志物之一[18]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)12個(gè)月時(shí)，小劑量補(bǔ)充α-骨化醇能夠降低T2DM患者血清Hcy水平，但尚不清楚上述結(jié)果與α-骨化醇的直接作用有關(guān)或與其改善胰島β細(xì)胞功能及代謝有關(guān)。總之，α-骨化醇對(duì)T2DM患者h(yuǎn)s-CRP以及Hcy水平的調(diào)節(jié)作用有助于防止糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

表4　干預(yù)12個(gè)月時(shí)兩組觀察指標(biāo)比較±s)

表5　干預(yù)18個(gè)月時(shí)兩組觀察指標(biāo)比較±s)

本研究表明，小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇能夠顯著改善T2DM患者的脂質(zhì)代謝。維生素D對(duì)脂質(zhì)代謝的作用存在于多個(gè)方面：通過(guò)維生素D受體依賴的方式刺激脂肪組織瘦素的產(chǎn)生[18]，在缺乏維生素D受體的大鼠瘦素的表達(dá)及分泌均降低[19]；抑制成脂轉(zhuǎn)錄因子及脂質(zhì)聚集[20]；通過(guò)激活凋亡分子靶點(diǎn)誘導(dǎo)成熟脂肪細(xì)胞凋亡[21]。

同時(shí)，本研究結(jié)果與部分研究相左。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的研究顯示，維生素D水平的改善并未改善T2DM患者胰島素抵抗、血壓、炎癥或HbA1c，但仍可以增加胰島素分泌[22]。來(lái)自挪威的臨床研究結(jié)果揭示，對(duì)T2DM患者及血清維生素D水平不足的健康人群補(bǔ)充維生素D并不能改善胰島素分泌、胰島素敏感性或脂質(zhì)代謝[23]。而針對(duì)拉丁裔和非洲裔美國(guó)T2DM患者的臨床研究表明，補(bǔ)充維生素D對(duì)胰島素分泌、胰島素敏感性、糖尿病進(jìn)展毫無(wú)益處[24]。產(chǎn)生上述相左的臨床研究結(jié)果提示，補(bǔ)充維生素D對(duì)T2DM的作用可能存在種族差異。

綜上所述，小劑量長(zhǎng)療程補(bǔ)充α-骨化醇有助于促進(jìn)T2DM患者胰島素分泌，改善胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗及糖脂代謝，降低炎性因子水平，具有一定的推廣價(jià)值。然而，其對(duì)T2DM患者胰島素分泌、胰島素敏感性及炎性反應(yīng)的影響可能存在種族差異，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探索。

作者貢獻(xiàn)：陳寬林進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；卓鐵軍、王健、梅青進(jìn)行課題實(shí)施、評(píng)估、資料收集；陳寬林進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Effect of Small-dose and Long-term Supplement of α-calciferol on the Islet-β Cell Function and Glucolipid Metabolism and Anti-inflammatory Action of Type 2 Diabetes Patients:A Randomized Controlled Trial

CHENKuan-lin，ZHUOTie-jun，WANGJian，etal.

GeneralMedicineTeachingandResearchSection,JiangsuJiankangVocationalCollege,Nanjing210029,China

【Abstract】ObjectiveVitamin D is thought to play an important role in the pathogenesis and glycometabolism of type 2 diabetes patients.In the study,we observed the effect of small-dose and long-term supplement of α-calciferol supplement on the islet-β cell function,insulin resistance,glucolipid metabolism and anti-inflammatory action of type 2 diabetes patients.MethodsFrom February 2011 to October 2013,we enrolled 92 T2DM patients who received treatment in the Geratic Hospital of Jiangsu Province.According to the principle of same gender,similar age and the course of disease,the patients were divided into treatment group and control group,with 46 patients in each group.The two groups both received orally-taken hypoglycemic agent;treatment group was orally given 0.25 μg α-calciferol by one time per day,and control group was orally given 0.25 μg placebo (dietary fiber) by one time per day.The intervention was given for 18 months continuously,and the double blind method was employed on the research subjects and research conductors.At baseline and after intervention for 3,6,12,18 months,fasting blood samples were taken,and the levels of vitamin D,C-peptide,fasting insulin,HbA1c,VLDL-C,LDL-C,Lp(a),serum calcium,serum phosphate,hs-CRP and Hcy were detected.ResultsAt baseline,no differences between the two groups were observed in BMI,vitamin D,C-peptide,HOMA-IR,HOMA-β cell function indexes,HbA1c,VLDL-C,LDL-C,Lp(a),serum calcium,serum phosphate,hs-CRP and Hcy levels(P>0.05).After intervention for 3 months,treatment group was lower in HOMA-IR than control group(P<0.05).After intervention for 6 months,treatment group was higher in C-peptide levels and HOMA-β cell function indexes and lower in HOMA-IR and hs-CRP levels than control group(P<0.05).After intervention for 12 months,treatment group was higher in C-peptide levels and HOMA-β cell function indexes and lower in HOMA-IR,HbA1c,VLDL-C,LDL-C,hs-CRP and Hcy levels than control group(P<0.05).After intervention for 18 months,treatment group was higher in C-peptide level and HOMA-βcell function indexes and lower in HOMA-IR,HbA1c,VLDL-C,LDL-C,hs-CRP and Hcy levels than control group(P<0.05).ConclusionSmall-dose and long-term supplement of α-calciferol can faciliate the insulin secretion of T2DM patients,improve islet-β cell function,insulin resistance and glucolipid metabolism,and lower inflammatory factor level.

【Key words】Diabetes,type 2;Ergocalciferols； Insulin resistance； Hyper-sensitive C-reactive protein； Homocysteine

通信作者：陳寬林，211800江蘇省南京市，江蘇建康職業(yè)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)教研室；E-mail：53972178@qq.com

【中圖分類號(hào)】R 587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.005

(收稿日期：2015-10-21；修回日期：2016-06-02)