氯吡格雷及替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征1年臨床療效對比

周登峰， 石　焱

1. 解放軍總醫(yī)院海南分院保健科，三亞　572013 2. 解放軍第210醫(yī)院心血管內(nèi)科，大連　116021

?

·論著·

氯吡格雷及替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征1年臨床療效對比

周登峰1*， 石焱2

1. 解放軍總醫(yī)院海南分院保健科，三亞572013 2. 解放軍第210醫(yī)院心血管內(nèi)科，大連116021

[摘要]目的： 回顧性分析急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的抗血小板藥物使用情況，對比抗血小板藥物氯吡格雷、替格瑞洛在ACS患者中的臨床應(yīng)用療效。方法： 收集自2013年1月至2014年9月連續(xù)收治的急性冠狀動脈綜合征患者376例的臨床和出院1年內(nèi)的隨訪資料。分析患者的基本資料、治療情況，比較兩組患者主要終點事件、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險率及出血、藥物相關(guān)呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生情況。對兩種藥物抗血小板療效指標(biāo)的結(jié)果進(jìn)行討論，并提出合理化建議。結(jié)果： 氯吡格雷組患者主要終點事件發(fā)生率為4.15%，高于替格瑞洛治療組的0.55%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022 5)；氯吡格雷組患者再發(fā)心肌梗死發(fā)生率為5.70%，高于替格瑞洛治療組的1.09%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014 3)。氯吡格雷組患者支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率為2.10%，高于替格瑞洛治療組的0.55%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。氯吡格雷組患者出血事件發(fā)生率為7.25%，高于替格瑞洛治療組的7.10%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；氯吡格雷組患者總不良反應(yīng)事件發(fā)生率為8.29%，略低于替格瑞洛治療組的10.93%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，患者使用替格瑞洛的成本高于氯吡格雷。結(jié)論： 在ACS臨床治療中，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛療效優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，能減少患者心血管事件風(fēng)險, 且不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率，但成本較高。

[關(guān)鍵詞]急性冠狀動脈綜合征；氯吡格雷；替格瑞洛

急性冠脈綜合征是對臨床上心肌缺血癥狀的一個涵蓋性術(shù)語，包含：不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死[1-2]。阿司匹林在治療ACS時有明顯的效果，所有ACS患者應(yīng)該定期服用阿司匹林。而氯吡格雷是常用的ADP受體拮抗劑，當(dāng)80%的血小板受體被抑制時開始發(fā)揮治療作用[1-3]。替格瑞洛是一種選擇性ADP受體拮抗劑，其作用于P2Y12ADP受體，抑制血小板活化和聚集。雖然替格瑞洛與氯吡格雷作用機(jī)制相似，但替格瑞洛與氯吡格雷化學(xué)分類并不相同，且研究表明其效果也優(yōu)于氯吡格雷。這是由于替格瑞洛與ADP受體和P2Y12受體的結(jié)合是可逆的[2-5]。采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是臨床上治療ACS的常見手段。因此，本研究基于臨床病例數(shù)據(jù)，對比替格瑞洛和氯吡格雷在治療效果以及藥物不良反應(yīng)和其他相關(guān)問題上的差異，以作為提高藥物治療水平、保障患者安全依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料收集376例解放軍總醫(yī)院海南分院及解放軍第210醫(yī)院2013年1月至2014年9月確診為急性冠狀動脈綜合征的患者臨床和出院1年內(nèi)的隨訪資料，隨訪率達(dá)95%。其中使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的患者193例，設(shè)為對照組，男105例，女88例，平均年齡(66±11)歲，150例患者植入支架，平均植入支架時間為發(fā)病后(12±1) h，平均植入支架個數(shù)為(2±1)個；43例患者因年齡及血管狹窄程度因素未植入支架。102例患者聯(lián)合使用他汀類藥物穩(wěn)定斑塊，45例患者使用β受體阻滯劑降血壓。使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的患者183例，設(shè)為觀察組，男99 例，女84例，平均年齡(68±11)歲，其中145例患者植入支架，平均植入支架時間為發(fā)病后(12±1) h，平均植入支架個數(shù)為(2±1)個，38例患者因年齡及血管狹窄程度因素未植入支架，99例患者聯(lián)合使用他汀類藥物穩(wěn)定斑塊，43例患者使用β受體阻滯劑降壓。兩組患者年齡、性別、易患因素、基礎(chǔ)疾病、支架植入術(shù)的時間及個數(shù)、其他藥物治療等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

376例患者發(fā)病時均有心絞痛、胸悶、胸部壓榨感等臨床表現(xiàn)，符合急性冠狀動脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，行心電圖或冠狀動脈造影證實為急性冠狀動脈綜合征，患者中無合并心力衰竭、精神疾病、造血及血液系統(tǒng)疾患者，除外急性炎癥或感染、糖尿病血糖控制不穩(wěn)定、嚴(yán)重肝腎功能不全及沒有完成實驗中規(guī)定療程的患者、不能與醫(yī)務(wù)人員正常交流的患者。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1. 2治療方法對照組：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,100 mg×30片/盒)+硫酸氫氯吡格雷[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，75 mg×7片/盒]，起始劑量為單次負(fù)荷劑量600 mg，而后維持劑量75 mg/d，持續(xù)服用1年。觀察組：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,100 mg×30片/盒)+替格瑞洛[Astra Zeneca AB(瑞典)，90 mg×14片/盒]，起始劑量為單次負(fù)荷劑量180 mg，而后每次90 mg，每日2次，持續(xù)服用1年。

1.3觀察指標(biāo)兩組患者在連續(xù)服用兩種抗血小板藥物的治療過程中，觀察主要終點事件(一般包括心血管死亡復(fù)合終點、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、終末期腎病或腎小球濾過濾下降50%)的發(fā)生率、再發(fā)心肌梗死風(fēng)險率與支架內(nèi)血栓形成(支架內(nèi)血栓形成是指支架置入后，在綜合因素作用下支架置入處形成血栓[1])風(fēng)險率和常見不良反應(yīng)的發(fā)生率。其中，常見的不良反應(yīng)包括：主要出血(致死性出血/危及生命的出血)、鼻出血、胃腸道出血、呼吸困難、血清尿酸水平升高、肌酐水平升高和心動過緩。比較兩組患者在各個事件上的發(fā)生率，通過計算差異顯著性來發(fā)現(xiàn)及驗證兩組藥物的療效是否存在差異，以及兩組藥物的安全性和有效性。并進(jìn)一步調(diào)查兩組藥物在經(jīng)濟(jì)上的差異對臨床應(yīng)用范圍的影響，進(jìn)而對臨床治療提出準(zhǔn)確和恰當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)意見。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件，統(tǒng)計方法基于醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)基本理論，假設(shè)患者總體服從正態(tài)分布。由于每組患者數(shù)量較少且方差未知，因此采用t檢驗來驗證組間數(shù)據(jù)差異的顯著性，計數(shù)資料組間數(shù)據(jù)差異顯著性使用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2結(jié)果

2.1主要終點事件發(fā)生率結(jié)果(表1)表明：觀察組的主要終點事件發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(4.15%vs0.55%，P=0.022 5)。

表1　2組患者主要終點事件發(fā)生率比較

2.2再發(fā)心肌梗死風(fēng)險率與支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險率結(jié)果表明：對照組再發(fā)心肌梗死風(fēng)險率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(5.70%vs1.09%，P=0.014 3)；支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險率要高于觀察組(2.10%vs0.55%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3常見不良反應(yīng)結(jié)果(表2)表明：對照組的主要出血(包括致死性出血和危及生命的出血)、鼻出血和胃腸道出血的總發(fā)生率略高于觀察組(7.25%vs7.10%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而對于出血、呼吸道的不良反應(yīng)、血清尿酸水平升高、肌酐水平升高和心動過緩的發(fā)生率，對照組卻低于觀察組(8.29%vs10.93%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2　2組患者常見不良反應(yīng)的比較

2.4每日用藥價格對比結(jié)果(表3)表明：從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，患者使用替格瑞洛的成本高于氯吡格雷。

表3　兩組患者每日用藥價格比較

3討論

ACS是冠狀動脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定，破裂導(dǎo)致組織因子和膠原蛋白的暴露，繼而引發(fā)血小板活化與聚集，并最終形成血栓。斑塊破裂和血栓形成是導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化病變急劇進(jìn)展及發(fā)生心臟事件的病理改變，而血栓栓塞是動脈粥樣硬化進(jìn)展及并發(fā)癥發(fā)生的主要因素。因此積極的抗栓治療尤其是抗血小板治療成為急性冠脈綜合征的重要干預(yù)環(huán)節(jié)[1-3]。

阿司匹林是目前最經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑，臨床建議ACS患者每日服用。但其抗血小板作用相對較弱，臨床上常與氯吡格雷或替格瑞洛聯(lián)用，可以使抗血小板作用增強(qiáng)。但需注意，當(dāng)阿司匹林維持劑量大于100 mg/d會降低替格瑞洛減少復(fù)合終點事件的臨床療效。因此，在給予任何初始劑量后，阿司匹林維持劑量應(yīng)為75～100 mg/d[4]。

氯吡格雷是噻吩并吡啶類藥物的典型代表，它會干擾ADP受體活性。但氯吡格雷必須經(jīng)過生物過程的轉(zhuǎn)化才能表現(xiàn)出活性，它是通過不可逆的修飾ADP受體發(fā)揮作用，因此會對血小板的壽命和功能恢復(fù)造成一定的影響[5-6]。與之相比，替格瑞洛是一種非前體藥物，不需要肝臟的代謝即可直接作用，加上它與ADP受體和P2Y12受體的結(jié)合可逆，不會改變受體構(gòu)象或發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[8-9]。因此停藥后血小板功能能夠迅速恢復(fù)，進(jìn)而降低出血風(fēng)險[2]。

結(jié)合藥理作用理論分析可知，氯吡格雷抗血小板作用相對較弱，同時其平均血小板聚集抑制率(IPA)較替格瑞洛低。理論上替格瑞洛能直接、快速對P2Y12受體產(chǎn)生抑制效應(yīng)，同時可以通過擴(kuò)張冠狀動脈而增加血流，因此可以降低此類患者的缺血事件，相比氯吡格雷可顯著降低心肌梗死和全因死亡率。另外，氯吡格雷具有高度變異性，針對不同患者療效有很大差異。有一些患者對氯吡格雷的反應(yīng)較差甚至無反應(yīng)，即使長期給予規(guī)定劑量的氯吡格雷，抑制血小板聚集效果也不明顯，且不能有效預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生。這類情況被稱為氯吡格雷抵抗，確切機(jī)制尚不清楚[7]。而替格瑞洛無變異性，抗血小板作用不受PGx 影響，對氯吡格雷無應(yīng)答者仍有效。應(yīng)用替格瑞洛治療后，不僅血小板聚集率較氯吡格雷組下降明顯，且治療達(dá)標(biāo)率也明顯提升，對氯吡格雷應(yīng)答者可增效，且作用持續(xù)一致[8-9]。

本研究結(jié)果表明，雖然替格瑞洛的療效更佳，但其藥物不良反應(yīng)與氯吡格雷不相上下，甚至有些不良反應(yīng)發(fā)生率高于氯吡格雷。從數(shù)據(jù)上看，替格瑞洛的出血風(fēng)險略小于氯吡格雷，并且停藥72 h后血小板功能與停藥5 d的氯吡格雷相當(dāng)，從而降低了出血風(fēng)險，但二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對患者進(jìn)行的肺功能檢查結(jié)果表明，替格瑞洛組中呼吸困難發(fā)生率明顯高于對照組。使用替格瑞洛的患者多在口服藥物后1周內(nèi)發(fā)生呼吸困難，但持續(xù)時間較短，患者可以耐受，因此支氣管哮喘患者禁用替格瑞洛[10]。另外，使用替格瑞洛的患者中，心動過緩發(fā)生率高于對照組(其中嚴(yán)重心臟不良事件包括暈厥、起搏器植入和心源性猝死)，但兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。替格瑞洛與腺苷的結(jié)構(gòu)相似，腺苷可致的不良事件中有緩慢性心律失常，因此臨床上可以通過中斷藥物使其停止[11]。

值得注意的是，在本研究中替格瑞洛的不良反應(yīng)總發(fā)生率大于氯吡格雷，但無統(tǒng)計學(xué)意義，因此在安全性上兩種藥物并沒有顯著差異。雖然替格瑞洛在安全性和有效性方面優(yōu)于氯吡格雷，但是在經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，由于治療ACS的過程相對較長，替格瑞洛的成本高于氯吡格雷，特別是一些患者需要聯(lián)合用藥，使得部分自費(fèi)患者在經(jīng)濟(jì)上無法承受，從而無法嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥?；颊邔τ诖_保療效且價格低廉藥品的依從性較好，這也是氯吡格雷在臨床應(yīng)用上較替格瑞洛廣泛的原因之一。

綜上所述，替格瑞洛的療效優(yōu)于氯吡格雷，但其藥物不良反應(yīng)與氯吡格雷相比并無提升，且考慮到患者經(jīng)濟(jì)原因，臨床醫(yī)生在使用替格瑞洛治療ACS時仍需慎重考慮。

參考文獻(xiàn)

[1]柳景華，呂昀，呂媛. 對急性冠狀動脈綜合征抗血小板治療的藥物優(yōu)化研究[J].心肺血管病雜志,2011,30(6):558-560.

[2]孟令詩. 替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥, 2014, 9(21):149- 150.

[3]周玉杰，閆振嫻. 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期抗凝新視點[J].心肺血管病雜志, 2008, 27(1): 52-54.

[4]Tantry US, Mahla E, Gurbel PA. Aspirin resistance[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2009, 52(2): 141-152.

[5]Abergel E, Nikolsky E. Ticagrelor: an investigational oral antiplatelet treatment for reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome[J].Vasc Health Risk Manag, 2010, 6:963-977.

[6]Pettersen AA, Arnesen H, Opstad TB, et al. The influence of CYP 2C19*2 polymorphism on platelet function testing during single antiplatelet treatment with clopidogrel[J].Thromb J,2011,9: 4.

[7]龐國珍，高漢華，黃石安，等. 氯吡格雷抵抗相關(guān)因素分析[J].實用藥物與臨床,2012,15(2):82-85.

[8]Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study[J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

[9]姚懿，袁晉青. 新型抗血小板藥物普拉格雷、替格瑞洛與氯吡格雷的臨床對比研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(19):8870-8873.

[10]Ohman J, Kudira R, Albinsson S, et al. Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,418(4):754-758.

[11]Scirica BM, Cannon CP, Emanuelsson H, et al. The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with Ticagrelor or clopidogrel in PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial: results of the continuous electrocardiographic assessment substudy[J]. J Am Coll Cardiol,2011,57(19):1908-1916.

[本文編輯]葉婷， 賈澤軍

[收稿日期]2016-04-10[接受日期]2016-06-01

[作者簡介]周登峰，博士，主治醫(yī)師. *通信作者(Corresponding author). Tel: 0898-37330005, E-mail: zhoudengfeng301@126.com

[中圖分類號]R 541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

The effect of clopidogrel/ticagrelor on patients with acute coronary syndrome: a 1-year clinical study

ZHOU Deng-feng1*, SHI Yan2

1. Department of Health Care, Hainan Branch of PLA General Hospital, Sanya572013, Hainan, China 2. Department of Cardiology, Central 210 Hospital of PLA, Dalian116021, Liaoning, China

[Abstract]Objective： To carry out a retrospective analysis of antiplatelet drug use in patients with acute coronary syndrome (ACS), and compare the clinical application effects of clopidogrel and ticagrelor. Methods： Data of 376 consecutive patients with acute coronary syndrome treated from January 2013 to September 2014 were collected and followed up for one year. The patients' basic information and treatment were analyzed. Primary endpoint events, recurrence risk of myocardial infarction, stent thrombosis and hemorrhage, and drug-related breathing difficulties were compared in two groups of patients. The results of efficacy indices of two types of antiplatelet drugs were discussed, and reasonable suggestions were put forward. Results： The incidence of primary end point events in the clopidogrel group of patients was 4.15%, that of the ticagrelor treatment group was 0.55%, and the difference was statistically significant (P=0.022 5<0.05); The recurrence incidence of myocardial infarction in the clopidogrel group of patients was 5.70%, which was significant higher than the ticagrelor treatment group, which was 1.09% (P=0.014 3<0.05); The stent thrombosis in patients of the clopidogrel group was 2.10%, that of the ticagrelor treatment group was 0.55%, and there were no statistically significant differences; The incidence of bleeding events in patients of the clopidogrel group was 7.25%, which was a little higher than that of the ticagrelor treatment group, which was 7.10%, and there were no significant differences between them. The total incidence of adverse events in patients of the clopidogrel group was 8.29%, while that of the ticagrelor treatment group was 10.93%, and there were no statistically significant differences. From an economic point of view, ticagrelor costs more than clopidogrel. Conclusions： In the clinical treatment of ACS, the therapeutic effect of aspirin combined with ticagrelor is superior to aspirin combined with clopidogrelh in that the former can reduce the risk of cardiovascular events in patients without increasing serious bleeding, but the cost is relatively high.

[Key Words]acute coronary syndrome; clopidogrel; ticagrelor