術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)術(shù)后胃癌患者預(yù)后的影響

張明輝， 徐光如* ， 徐金華， 朱紅星， 徐迎春

1.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，上海　201299 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上?！?00127

?

·短篇論著·

術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)術(shù)后胃癌患者預(yù)后的影響

張明輝1， 徐光如1*， 徐金華1， 朱紅星1， 徐迎春2

1.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，上海201299 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上海200127

[摘要]目的： 探討胃癌患者術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)對(duì)術(shù)后預(yù)后的影響。方法： 術(shù)后病理確診胃癌患者根據(jù)術(shù)前NLR分為低NLR組(<2.8, n=165)和高NLR組(≥2.8, n=66)，比較兩組患者臨床病理因素和術(shù)后總生存期(overall survival, OS)及無病生存期(disease free survival, DFS)，分析預(yù)后影響因素。結(jié)果： 高NLR組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多、TNM分期晚、清蛋白低(P<0.05)。高NLR組1年、2年及5年OS低于低NLR組(75.8%、60.6%、48.5% vs 87.9%、77.6%、61.2%，P=0.039)；高NLR組中位DFS短于低NLR組(16個(gè)月vs 49個(gè)月，P=0.000)。Cox單因素分析顯示：高NLR、浸潤深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多、TNM分期晚、年齡大、低清蛋白是影響OS及DFS的不良預(yù)后因素(P<0.05)；Cox多因素分析顯示：TNM分期是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.000)，TNM分期、NLR是影響DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.000，P=0.024)結(jié)論： 術(shù)前NLR是影響胃癌DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)OS的預(yù)后意義有待進(jìn)一步探討。

[關(guān)鍵詞]胃癌；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；預(yù)后

世界范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率在全身惡性腫瘤中位列第5位，死亡率位列第3位[1]。我國是胃癌高發(fā)國家，我國胃癌發(fā)病率及病死率在全身腫瘤中均居第3位[2]，診斷時(shí)多屬中晚期。手術(shù)是胃癌的主要治療方式之一，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)指導(dǎo)制定治療方案尤為重要，術(shù)前評(píng)估多以內(nèi)鏡(電子胃鏡、超聲胃鏡)、影像學(xué)(CT、磁共振、PET/CT)等手段為主。我國胃癌高發(fā)區(qū)多處于地域相對(duì)封閉、經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后的農(nóng)村，檢測手段及條件有限，故常規(guī)、方便、經(jīng)濟(jì)的檢測指標(biāo)來評(píng)估預(yù)后、指導(dǎo)治療尤為重要。

近年來，癌癥相關(guān)炎癥反應(yīng)成為研究熱點(diǎn)。腫瘤微環(huán)境，尤其是炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3-4]。系統(tǒng)炎癥反應(yīng)可以通過外周血C反應(yīng)蛋白增高、一些細(xì)胞因子水平增高、低清蛋白血癥、增高的白細(xì)胞等反映出來。炎癥標(biāo)志物已被應(yīng)用于一些腫瘤的預(yù)后評(píng)分[5]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫狀態(tài)相關(guān)，淋巴細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞[6]。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷。外周血增高的中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)被認(rèn)為與很多腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[7]。因此，本研究回顧性分析231例經(jīng)D2根治術(shù)治療的胃癌患者，探討術(shù)前NLR對(duì)患者術(shù)后OS及DFS的影響，為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1入選及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)及術(shù)后病理證實(shí)的胃癌患者；(2)術(shù)前無免疫系統(tǒng)疾病、輸血、感染等導(dǎo)致血常規(guī)異常的情況；(3)術(shù)前未行放、化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后未進(jìn)行正規(guī)治療；(2)圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；(3)多發(fā)腫瘤；(4)失訪。

1.2一般資料收集2008年9月至2009年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科收治的經(jīng)手術(shù)、術(shù)后病理確診胃癌患者231例，其中男152例(65.8%)，女79例(34.1%)，中位年齡63歲(23～89歲)。所有患者手術(shù)方式均為D2根治術(shù)。病理分型：管狀腺癌109例，低分化腺癌73例，黏液腺癌10例，印戒細(xì)胞癌26例，未分化癌9例，鱗癌2例，腺鱗癌2例。根據(jù)AJCC第7版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)后TNM分期。其中ⅠA期22例，ⅠB期39例，ⅡA期25例，ⅡB期27例，ⅢA期85例，ⅢB期23例，ⅢC期10例。

1.3患者分組及隨訪胃癌患者術(shù)前1周內(nèi)檢測血常規(guī)，計(jì)算NLR。231例胃癌患者NLR均值為2.77±2.20。NLR分界值的確定：每個(gè)NLR使用Kaplan-Meier法截?cái)?，從樣本本身出發(fā)，確定NLR=2.8為分界值，NLR<2.8為低NLR組，NLR≥2.8為高NLR組。隨訪：通過腫瘤科門診或住院定期復(fù)查、電話聯(lián)系、短信、電子郵件等方式隨訪，隨訪截止2014年12月，隨訪時(shí)間范圍3～75個(gè)月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，估計(jì)生存函數(shù)用Kaplan-Meier乘積極限法，采用Log rank檢驗(yàn)方法比較兩組生存函數(shù)間的差別。應(yīng)用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析和多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)=0.05。

2結(jié)果

2.1胃癌患者術(shù)前NLR與臨床病理因素相關(guān)性分析結(jié)果(表1)表明：低NLR組患者165例(71.4%)，高NLR組(NLR≥2.8)患者66例(28.6%)。兩組患者的年齡、性別、腫瘤浸潤深度、血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及清蛋白水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，高NLR組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多、TNM分期晚、清蛋白低。

表1　胃癌患者術(shù)前NLR與臨床病理因素相關(guān)性分析

2.2胃癌患者術(shù)前NLR與預(yù)后相關(guān)性分析結(jié)果(圖1)表明：全組病例231例，至隨訪截止日共有103例患者死亡，128例患者存活。術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移149例，無病生存者82例。結(jié)果顯示，高NLR組1年、2年及5年OS分別為75.8%、60.6%、48.5%，低NLR組1年、2年及5年OS分別為87.9%、77.6%、61.2%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。高NLR組中位DFS 16個(gè)月，低NLR組中位DFS 49個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

圖1　高NLR組與低NLR組患者總生存期

2.3Cox回歸分析胃癌患者預(yù)后的影響因素Cox

單因素分析結(jié)果(表2、表3)顯示：高NLR、浸潤深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多、TNM分期晚、年齡大、低清蛋白是影響患者OS及DFS的不良預(yù)后因素(P<0.05)。

根據(jù)COX單因素分析結(jié)果，將NLR、TNM分期、年齡、清蛋白引入COX多因素分析，結(jié)果(表2、表3)顯示：TNM分期是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.000)，TNM分期、NLR是DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.000，P=0.024)。

表2　影響胃癌患者總生存期(OS)的Cox單因素及多因素分析

表3　影響胃癌患者無病生存期(DFS)的Cox單因素及多因素分析

3討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，Vichow于1863年首次提出癌癥與炎癥反應(yīng)有關(guān)，此后很多研究相繼證實(shí)炎癥反應(yīng)與腫瘤發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、酶類物質(zhì)、炎性介質(zhì)等造成血管通透性改變，導(dǎo)致氧化損傷、腫瘤微環(huán)境改變及DNA突變，從而促進(jìn)癌癥細(xì)胞的增殖。在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，外周血中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞與這些免疫系統(tǒng)細(xì)胞密切相關(guān)。一些研究表明，NLR可作為許多腫瘤，包括肝細(xì)胞癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、胃食管癌等患者的預(yù)后判斷指標(biāo)[8-10]。相比腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子，NLR較易獲得，更適合在臨床中應(yīng)用。

根據(jù)既往研究，在不同腫瘤中NLR分界值不同，即使同一腫瘤NLR亦無統(tǒng)一分界值。一項(xiàng)大型Meta分析研究了40 599例患者，包括胰腺癌、腎癌、腸癌、胃食管癌、膽管癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌，應(yīng)用Meta回歸分析來估計(jì)NLR對(duì)于總生存有意義的分界值，中位NLR分界值為4.0(1.9～7.2)[10]。接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者，以NLR=2.8為分界值，結(jié)果NLR是總生存的獨(dú)立預(yù)后因素[11]。Yamanaka等[12]對(duì)日本1 220例進(jìn)展期胃癌患者中分析NLR的預(yù)后意義，全部患者中位NLR=2.58(0.63～12.7)，以NLR=2.5為分界值，結(jié)果顯示高NLR組總生存差。Shimada等[13]研究表明術(shù)前NLR是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究包含1 028個(gè)患者，以NLR=4或NLR=3為分界值作相關(guān)分析都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并對(duì)NLR的取值行分層分析，結(jié)果表明以NLR=4為分界值更有意義。因此，NLR分界值不同可能會(huì)得出不同的結(jié)論。本研究考慮腫瘤部位、生物學(xué)特征、樣本數(shù)量、樣本中不同分期患者所占比例不同，都會(huì)對(duì)NLR分界值的確定產(chǎn)生影響。從樣本本身出發(fā)，231例胃癌患者NLR均值為2.77±2.20，每個(gè)NLR使用Kaplan-Meier法截?cái)?，最后確定NLR=2.8為分界值。

NLR對(duì)于胃癌的預(yù)后價(jià)值，國內(nèi)外的研究大多以總生存為研究終點(diǎn)，對(duì)于NLR與無病生存期關(guān)系的研究較少，且結(jié)果不一致。Aldemir等[14]研究表明，對(duì)于接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療的早期胃癌患者，NLR不是影響預(yù)后的因素，而對(duì)于進(jìn)展期患者，NLR是影響預(yù)后的因素。Aliustaoglu等[15]研究結(jié)果顯示，局部晚期胃癌患者接受了根治切除術(shù)及術(shù)后輔助化療，術(shù)前NLR是影響總生存期和無病生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果表明，NLR是影響胃癌患者術(shù)后無病生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不是總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮可能與本研究樣本數(shù)量偏小、患者年齡偏大、TNM分期偏晚、合并多種疾病有關(guān)。既往對(duì)于晚期胃癌不考慮手術(shù)治療，而今提倡全面評(píng)估患者預(yù)后，以明確是否有必要行新輔助治療。術(shù)前高NLR者一般分期較晚，有較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，高NLR患者術(shù)后應(yīng)遵循更加規(guī)律、嚴(yán)格定期的隨訪制度。NLR是一個(gè)容易獲得的有效的預(yù)后因素，在制定胃癌治療策略時(shí)有參考價(jià)值。

值得注意的是，在不同腫瘤中，即使同一腫瘤，NLR的分界值無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分界值不同可能得出不同的分析結(jié)果。目前關(guān)于NLR與腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究大多數(shù)為回顧性研究，資料累積時(shí)未受到研究者的控制，記錄的完整性和真實(shí)性直接影響結(jié)果，使得NLR在臨床應(yīng)用中受到限制。因此，仍需要大樣本多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)NLR的預(yù)后意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin,2015, 65(2):87-108.

[2]Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Chin J Cancer Res, 2015, 27(1):2-12.

[3]Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer [J]. Cell, 2010, 140(6):883-899.

[4]Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related inflammation[J]. Nature, 2008, 454 (7203): 436-444.

[5]McMillan DC. The systemic inflammation-based Glasgow Prognostic Score: a decade of experience in patients with cancer[J]. Cancer Treat Rev,2013,39(5):534-540.

[6]張瑞萍，徐冰心，王社論，等.惡性腫瘤患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th1、Th2細(xì)胞的檢測和臨床意義[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2012,19(6),602-604.

[7]Guthrie GJ, Charles KA, Roxburgh CS, et al.The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio: experience in patients with cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2013, 88(1):218-230.

[8]Wei K, Wang M, Zhang W, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellular carcinoma undergoing TAE combined with Sorafenib[J]. Med Oncol, 2014, 31(6):969.

[9]Sonpavde G, Pond GR, Armstrong AJ, et al. Prognostic impact of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Clin Genitourin Cancer, 2014, 12(5):317-324.

[10]Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis [J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106 (6): 124.

[11]Shen L, Zhang H, Liang L, et al．Baseline neutrophil-lymphocyte ratio (≥2.8) as a prognostic factor for patients with locally advanced rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiation[J]. Radiat Oncol, 2014, 18 (9):295.

[12]Yamanaka T, Matsumoto S, Teramukai S, et al. The baseline ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with patient prognosis in advanced gastric cancer[J]. Oncology,2007,73 (3-4):215-220.

[13]Shimada H, Takiguchi N, Kainuma O, et al. High preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer[J]. Gastric Cancer,2010,13(3):170-176.

[14]Aldemir MN, Turkeli M, Simsek M, et al. Prognostic value of baseline neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios in local and advanced gastric cancer patients[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5933-5937.

[15]Aliustaoglu M, Bilici A, Ustaalioglu BB, et al. The effect of peripheral blood values on prognosis of patients with locally advanced gastric cancer before treatment[J]. Med Oncol,2010, 27(4):1060-1065.

[本文編輯] 李子卓， 賈澤軍

[收稿日期]2015-10-25[接受日期]2016-03-15

[作者簡介]張明輝，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: zhangminghui6666@163.com *通信作者(Corresponding author). Tel:021-58981990, E-mail: xuggrr@sina.com

[中圖分類號(hào)]R 735.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

Prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio in patients with gastric cancer

ZHANG Ming-hui1, XU Guang-ru1*, XU Jin-hua1, ZHU Hong-xing1, XU Ying-chun2

1. Department of Medical Oncology, Shanghai Pudong New Area People’s Hospital, Shanghai201299, China 2. Department of Medical Oncology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai200127, China

[Abstract]Objective： To evaluate the prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) in patients with gastric cancer. Methods： 231 gastric cancer patients diagnosed with pathology after surgery were divided into low NLR group (<2.8, n=165) and high NLR group (≥2.8, n=66) according to preoperative NLR. The clinicopathological factors, postoperative OS and DFS were compared between two groups, and the prognostic factors were evaluated by COX univariate and multivariate analysis. Results： More lymph node metastasis, more advanced TNM stage and lower serum albumin level were observed in high NLR group (P<0.05). The 1-year, 2-year and 5-year OS of high NLR group were lower than that of low NLR group (75.8%, 60.6%, 48.5% vs 87.9%, 77.6%, 61.2%) (P=0.039). The median DFS of high NLR group was shorter than that of low NLR group (16 months vs 49 months) (P=0.000). In COX univariate analysis，NLR, tumor invasion, lymph node metastasis, TNM stage, age and serum albumin were associated with OS and DFS (P<0.05). In COX multivariate analysis, TNM staging was an independent prognostic indicator of OS(P=0.000)，TNM stage and NLR were independent prognostic indicators of DFS (P=0.000, P=0.024). Conclusions： NLR is an independent prognostic indicator of DFS in gastric cancer, and the prognostic significance of NLR for OS remains to be further explored.

[Key Words]gastric cancer; neutrophil-lymphocyte ratio; prognosis