小口徑電紡組織工程血管支架的研究進(jìn)展

楊錦秀　綜述　何樂(lè)人　審校

小口徑電紡組織工程血管支架的研究進(jìn)展

楊錦秀綜述何樂(lè)人審校

【提要】小口徑血管是組織工程血管領(lǐng)域的重要部分，臨床實(shí)用性強(qiáng)。小口徑血管支架的合成是構(gòu)建小口徑人工血管的基礎(chǔ)，而電紡技術(shù)作為一種新型的組織工程材料制備技術(shù)，可利用高壓靜電場(chǎng)產(chǎn)生微米級(jí)甚至是納米級(jí)的纖維，再經(jīng)過(guò)一系列加工處理，形成類似細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，刺激細(xì)胞的黏附和增殖。本文對(duì)小口徑電紡組織工程血管支架的相關(guān)材料、制備工藝、表面修飾和評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】電紡組織工程血管支架小口徑

目前，臨床上常用的血管移植物主要包括自體血管、異體血管和人造血管，在實(shí)際應(yīng)用中各有利弊。自體或異體血管的來(lái)源有限，同時(shí)造成供區(qū)損傷；人造血管，如滌綸、膨脹聚四氟乙烯等，已成功應(yīng)用于大血管的替換，但在直徑<6 mm的小口徑血管移植應(yīng)用中并不理想[1]，常因血流速度慢、灌注壓低，而出現(xiàn)內(nèi)膜增厚、血管狹窄、血栓形成、感染等情況，導(dǎo)致遠(yuǎn)期通暢率低。理想的小口徑血管移植替代物的制備，仍是血管移植和組織修復(fù)領(lǐng)域亟待解決的難題。

近年來(lái)，生物新材料的不斷涌現(xiàn)，以及制備工藝的不斷創(chuàng)新，為合成具有更加優(yōu)良生物學(xué)性能的組織工程血管（Tissue Engineering Blood Vessel，TEBV）奠定了基礎(chǔ)。TEBV是指利用正常血管壁的細(xì)胞和ECM成分重建或再生的血管，其中支架材料及其制備方法是組織工程血管發(fā)展的重要制約因素之一。目前，相關(guān)支架的制備方法主要包括靜電紡絲法、溶液澆筑浸漬法、細(xì)胞自組裝法和熱致相分離法等。

靜電紡絲（電紡，Electrospinning）是一種新型組織工程材料制備技術(shù)，其原理是利用高壓靜電場(chǎng)產(chǎn)生微米級(jí)甚至納米級(jí)的纖維。該方法由Formhals[2]首次報(bào)道，并在本世紀(jì)初應(yīng)用于組織工程血管支架（Tissue Engineering Blood Vessel Grafts，TEVGs）的制備。靜電紡絲法制備的材料具有孔隙率高、比表面積大、機(jī)械性能良好等特點(diǎn)，理論上可較好地模擬細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)，有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和增殖[3]。因此，該方法在小口徑組織工程血管的研究中具有較強(qiáng)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景。

1　電紡TEVGs的材料

合成電紡支架的材料主要有三大類：天然大分子材料、可降解聚合物材料和復(fù)合材料。

1.1天然大分子材料

天然大分子材料是由生物合成的有機(jī)大分子物質(zhì)，如膠原（Collagen）、絲素蛋白（Silk fibroin）、彈性蛋白（Elastin）、明膠（Gelatin）和殼聚糖（Chitosan）等。這些材料通常含有促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖的識(shí)別信號(hào)分子，組織相容性好，免疫排斥反輕微。植入體內(nèi)后逐步降解，終產(chǎn)物一般為H2O、CO2等可被人體吸收的無(wú)毒小分子。

絲素蛋白是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，含量約占蠶絲的70%～80%,具有良好的機(jī)械性能和理化性質(zhì)，如一定的柔韌性和抗拉伸性、透氣透濕、釋放緩慢等。研究表明，絲素蛋白具有較好的生物相容性，適宜細(xì)胞附著、延伸和增殖，是有前景的支架生物材料之一[4-5]。Soffer等[6]成功利用電紡技術(shù)將絲素蛋白制備成直徑5 mm的血管支架；Marelli 等[7]利用絲素蛋白制備出直徑6 mm的納米管狀支架，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該支架的生物相容性良好。

膠原蛋白和彈性蛋白是天然細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)與依附具有重要作用，可將其用于制作小口徑組織工程血管。Boland等[8]曾使用電紡方法制備出膠原蛋白和彈性蛋白混合納米纖維支架，表明兩種甚至多種材料混合形成小口徑血管支架在技術(shù)上具有可行性。

但是，實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，天然大分子材料在力學(xué)性能上存在缺陷，很難在生理狀態(tài)的血壓下長(zhǎng)期維持三維管狀形態(tài)，在血運(yùn)豐富的區(qū)域，高流速的灌注血流可使其發(fā)生破損或斷裂；另外，降解速率過(guò)快，難以匹配組織工程血管的形成時(shí)間，導(dǎo)致血管構(gòu)建的失敗[9]。

1.2可降解聚合物材料

可降解聚合物材料與生物材料相比具有良好的機(jī)械性能，易于加工、可控性強(qiáng)，可根據(jù)實(shí)際需求制作出不同形態(tài)、不同機(jī)械性能的支架。另外，可降解聚合物支架可設(shè)定分解速率，最終隨組織的再生而完全降解，且基本避免了免疫排斥反應(yīng)。目前這種材料的研究較多，其特性適用于小口徑電紡組織工程血管的制備。常用的可降解聚合物材料主要有聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、PGA和PLA共聚體 PLGA （Poly lactic-co-gly colic acid）、聚己內(nèi)酯 （PCL）、聚乙烯醇（PVA）和聚羥基丁酸酯（PHB）等。

西方歌劇發(fā)展至今經(jīng)久不衰，正是因?yàn)橛羞@些歌劇改革者的不懈努力，有了他們的緊跟時(shí)代的創(chuàng)作，才留下了這么多歷久彌新的經(jīng)典歌劇，雖然這三位作曲家遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能概括歐洲歌劇的發(fā)展，但我們可以從中窺探到歌曲發(fā)展到今天的不易，了解到了歌劇藝術(shù)發(fā)展的輝煌歷程。

Mo等[10]將PLLA與PCL兩種聚合物材料溶于丙酮溶液，利用混合電紡技術(shù)制成P(LLA-CL)血管支架，并接種人管狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，支架移植成功且遠(yuǎn)期通暢率尚可。之后，Petok等[11]將PCL溶于三氯甲烷與乙醇的混合溶液中，利用電紡技術(shù)制造出直徑2 mm的血管支架，并植入大鼠體內(nèi)，6個(gè)月后解剖發(fā)現(xiàn)支架仍保持了完整的結(jié)構(gòu)。

可降解聚合物材料具有較好的可控性及機(jī)械性能，并在一定程度上彌補(bǔ)了天然材料的缺陷，但同時(shí)也存在一些需要解決的問(wèn)題，如部分材料的細(xì)胞親和不佳、親水性和細(xì)胞黏附力較差，容易造成局部的無(wú)菌炎癥反應(yīng)等。

1.3復(fù)合材料

復(fù)合材料是天然大分子材料與可降解聚合物材料按一定比例組合形成的新型材料。天然大分子有良好的生物相容性，易于細(xì)胞的粘附與增殖，而可降解聚合物材料具有較好的機(jī)械性能和可控性。這兩種材料相互補(bǔ)充，利用彼此的優(yōu)點(diǎn)所形成的復(fù)合材料，更能滿足電紡組織工程血管支架的需要，是未來(lái)這一領(lǐng)域的主要發(fā)展方向。近十年來(lái)小口徑電紡組織工程血管支架的進(jìn)展概況見表1。

表1　小口徑電紡組織工程血管支架的進(jìn)展概況

2　小口徑電紡TEVGs的制備

2.1制備原理

電紡技術(shù)制備的小口徑血管支架是在數(shù)萬(wàn)伏電壓作用下，使高聚合物的溶液或熔融體帶上電荷，隨著電場(chǎng)強(qiáng)度的增加，電荷達(dá)到臨界，靜電斥力使溶液克服表面張力形成噴射細(xì)流；溶劑在噴射過(guò)程中揮發(fā)，通過(guò)不同口徑的旋轉(zhuǎn)軸心收集裝置得到定向或隨機(jī)排列的納米纖維管。該方法可產(chǎn)生模仿生理血管形態(tài)和機(jī)械性能的圓管狀支架結(jié)構(gòu)[20]。

2.2制備方法

電紡制備小口徑血管支架的主要方法有單一材料電紡、共混電紡、同軸共紡及特殊制備法等。

單一材料電紡是指以單種高分子聚合物為電紡材料，存在降解快、生物相容性差等問(wèn)題，難以適應(yīng)臨床需求。

以上兩種均為傳統(tǒng)電紡方法，所制備的血管支架是單層結(jié)構(gòu)，缺乏部分生理及力學(xué)功能。同軸共紡由傳統(tǒng)方法改進(jìn)而來(lái)[21]，其特點(diǎn)為兩種或兩種以上的電紡材料形成的納米纖維呈“殼-芯”結(jié)構(gòu)。該方法沿用了傳統(tǒng)方法的原理，但是在制作工藝上模仿了人體正常血管內(nèi)、中、外膜的三層結(jié)構(gòu)，將互不相溶的芯層和殼層材料溶液分別裝入不同注射器中，利用噴絲系統(tǒng)中兩個(gè)同軸的毛細(xì)管，使其以適當(dāng)?shù)牧魉偻ㄟ^(guò)該噴絲裝置，殼層液體流出與芯層溶液匯合，形成同心分層流，在同一電壓下通過(guò)同軸靜電紡絲得到“殼-芯”結(jié)構(gòu)納米纖維[22]。Zhang等[12]利用同軸共紡法制備了膠原-PCL殼-芯納米纖維支架，體外實(shí)驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)支架可促進(jìn)細(xì)胞黏附增殖，具有良好的機(jī)械性能，其結(jié)構(gòu)更加接近于天然的ECM。

除了上述一些常見的合成方法外，還有一些研究探索了種子細(xì)胞接種與支架合成相結(jié)合的方法。Wagne等[23]在電紡制備納米纖維血管支架的同時(shí)，將細(xì)胞懸液通過(guò)電噴霧直接種植于支架表面。還有的研究在兩層電紡支架中種植一層細(xì)胞，重復(fù)進(jìn)行，形成支架-細(xì)胞-支架結(jié)構(gòu)的多層電紡血管支架。Vaz等[13]應(yīng)用層-層電紡技術(shù)，將PCL和PLA組成雙層血管支架（長(zhǎng)2 cm，內(nèi)徑6 mm，約600 μm厚）。外層由強(qiáng)度較硬、規(guī)則排列的PLA纖維組成，模擬血管的外纖維層，內(nèi)層由彈性較強(qiáng)、排列不規(guī)則的PCL纖維構(gòu)成。通過(guò)模擬正常血管的形態(tài)和力學(xué)特性，有效地提高了TEBV的機(jī)械強(qiáng)度。

3　小口徑電紡TEVGs的表面修飾

為了給細(xì)胞提供更加適宜的生長(zhǎng)環(huán)境，除了要設(shè)計(jì)好支架的直徑、材料和結(jié)構(gòu)外，還需要對(duì)支架進(jìn)行表面修飾，即在支架的表面添加一定的物質(zhì)來(lái)增加細(xì)胞的黏附、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。支架表面與細(xì)胞直接接觸，可對(duì)細(xì)胞應(yīng)答和組織修復(fù)產(chǎn)生影響，因此表面修飾已成為支架制備中不可或缺的步驟之一。長(zhǎng)久以來(lái)，一些小口徑血管支架研究未能達(dá)到預(yù)期的主要原因就在于移植后血管內(nèi)血栓引起血管再狹窄，支架的表面修飾在一定程度上可以解決該問(wèn)題。

現(xiàn)已建立了多種表面接種與表面修飾技術(shù)，包括將各種細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板衍生因子（PDGF）、黏附多肽及一些氨基酸殘基序列（RGD序列，Arg-Gly-Asp）等結(jié)合于支架表面，增強(qiáng)種子細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)及組織構(gòu)建能力[24]。不同的細(xì)胞因子的作用不盡相同，其中VEGF支架可有效促進(jìn)支架表面細(xì)胞的內(nèi)皮化，PDFG支架趨化中性粒細(xì)胞與成纖維細(xì)胞，參與血管的形成，RGD序列蛋白支架可通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，模擬生理?xiàng)l件下的血管內(nèi)層功能。此外，通過(guò)內(nèi)皮化或肝素化可使支架具有一定的抗凝功能。內(nèi)皮化是將內(nèi)皮細(xì)胞黏附于支架表面，加速支架結(jié)構(gòu)內(nèi)皮化進(jìn)程，使血管保持通暢從而防止血栓形成[25]。使用抗凝藥物肝素或其類似物固定于支架材料表面可以抑制血管阻塞。對(duì)不同的實(shí)驗(yàn)或臨床研究，選用合適的表面修飾物質(zhì)進(jìn)行篩選和鑒定，在保證安全性的基礎(chǔ)上使材料的效果達(dá)到最佳。

4　小口徑電紡TEVGs的評(píng)價(jià)

植入體內(nèi)的組織工程血管支架必須滿足以下基本條件：無(wú)毒副作用、無(wú)刺激性、無(wú)致敏性，對(duì)人體各系統(tǒng)無(wú)潛在損傷且性能穩(wěn)定。理想的電紡小口徑血管支架則要經(jīng)過(guò)一系列生理和機(jī)械性能評(píng)價(jià)，符合一定標(biāo)準(zhǔn)后才能作為移植物在人體中使用。

4.1生理功能評(píng)價(jià)

4.1.1生物相容性

生物相容性包括組織相容性和血液相容性，一般認(rèn)為材料的生物相容性與植入體內(nèi)的安全性成正比。在制備血管支架后，有必要設(shè)計(jì)科學(xué)、合理而又準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)，對(duì)支架的生物相容性進(jìn)行統(tǒng)一的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)主要包括形態(tài)學(xué)觀察，膠原蛋白、肌動(dòng)蛋白、肌鈣蛋白和肌球蛋白表達(dá)量測(cè)定，細(xì)胞間黏連分子、層黏連分子表達(dá)測(cè)定，von-Willebrand因子、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子和組織因子受體檢測(cè)，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白釋放能力、細(xì)胞活性和新陳代謝評(píng)估等[26]。

4.1.2可降解性

組織工程血管的支架材料需要具備生物降解能力。在理想狀態(tài)下，支架整體降解速度應(yīng)與移植組織的再生速度基本一致，這樣才能保證完整的組織再生。對(duì)于小口徑血管，支架在血管內(nèi)皮化完成后降解可以保持正常血管的結(jié)構(gòu)完整和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，降低支架內(nèi)壁形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。PLA、PGA和PLGA等聚合物降解周期較長(zhǎng)，在小口徑人工血管支架中具有一定優(yōu)勢(shì)。

4.2機(jī)械性能評(píng)價(jià)

4.2.1孔徑及孔隙率

小口徑人工血管支架的孔徑、孔隙率與排列方式等參數(shù)影響細(xì)胞的生物活性。當(dāng)孔隙率達(dá)90%、孔徑為100～300 μm時(shí)，最有利于細(xì)胞黏附與基質(zhì)合成。滲透性由支架的孔度及孔隙率決定，滲透性過(guò)大將增加術(shù)中血液滲漏的發(fā)生可能，并與術(shù)后血腫等并發(fā)癥密切相關(guān)，影響移植血管的愈合能力。

4.2.2機(jī)械強(qiáng)度

小口徑組織工程血管需要能夠承受一定的縫線牽張拉力和血液灌注壓力，要求血管支架具備一定的機(jī)械強(qiáng)度。機(jī)械強(qiáng)度應(yīng)包括軸向拉伸強(qiáng)度、血管爆破強(qiáng)度及縫合強(qiáng)度。因小口徑組織工程血管的直徑等理化參數(shù)不一，目前對(duì)支架機(jī)械強(qiáng)度各項(xiàng)指標(biāo)并未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

軸向拉伸強(qiáng)度：體內(nèi)正常血管在承受血壓波動(dòng)時(shí)（約80～ 120 mmHg）易發(fā)生形變，分別為軸向形變與圓周形變，軸向形變通常代表血管支架的軸向拉伸強(qiáng)度。爆破強(qiáng)度：爆破強(qiáng)度是指連續(xù)通過(guò)液體或空氣對(duì)血管支架施加壓力，測(cè)得的樣本突然破裂時(shí)的最大壓力。主要方法有薄膜劈裂強(qiáng)度法、探頭破裂強(qiáng)度法和加壓破裂強(qiáng)度法等。其中最常用的方法為加壓法，可以直觀、真實(shí)地反映移植入體內(nèi)的血管的抗壓能力?？p合強(qiáng)度：移植的人工血管與體內(nèi)正常血管的成功吻合需要手術(shù)縫線縫合完成，因此兩者縫合邊緣必須能夠抵抗術(shù)中縫線的牽拉而不出現(xiàn)破漏或破損。測(cè)量方法為沿軸向截取一段支架，將其一端拉直，以縫線在樣品另一端的邊緣內(nèi)2 mm處穿過(guò)，縫線以50～200 mm/min的速度拉伸，記錄縫線拉出致使血管壁損傷的拉力大小及縫線尺寸。

4.3順應(yīng)性

順應(yīng)性是指在正常舒張壓下，人工血管管腔內(nèi)壓力作用引起的管壁擴(kuò)張程度。組織工程血管支架順應(yīng)性過(guò)小會(huì)限制血流通過(guò)，造成血管管腔內(nèi)狹窄，導(dǎo)致移植失敗[27]。

5　小口徑電紡TEVGs的挑戰(zhàn)

組織工程血管的迅速發(fā)展，為臨床組織缺損及血管損害的修復(fù)提供了更好的選擇。靜電紡絲技術(shù)在生物工程領(lǐng)域的不斷深入，為小口徑人工血管的合成提供了新的方法。目前組織工程血管主要應(yīng)用于心外科或血管外科，多使用單根大血管的替換。創(chuàng)傷修復(fù)與局部器官移植、再造中，需要小口徑的血管替代物，通過(guò)電紡技術(shù)合成支架，選取來(lái)源合適的細(xì)胞作為種子細(xì)胞，可嘗試構(gòu)建適宜的血管移植物。目前在電紡技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中仍存在一些需要解決的問(wèn)題：如何進(jìn)一步提高支架的表面性能，減少對(duì)種子細(xì)胞黏附與增殖的負(fù)面影響；如何設(shè)計(jì)和選擇不同種子細(xì)胞種植時(shí)的相應(yīng)最佳孔隙率；支架內(nèi)機(jī)械強(qiáng)度、降解速率的優(yōu)化與平衡等。隨著電紡技術(shù)在組織工程領(lǐng)域中的不斷發(fā)展與進(jìn)步，會(huì)有更多性能優(yōu)良的支架結(jié)構(gòu)和合成方法出現(xiàn)，對(duì)促進(jìn)小口徑組織工程血管的構(gòu)建并最終用于臨床提供幫助。

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【中圖分類號(hào)】Q813.1+2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1673－0364（2016）03－0191－04

doi:10.3969/j.issn.1673-0364.2016.03.014

基金項(xiàng)目：首都臨床特色應(yīng)用研究（Z12110700100000）。

作者單位：100144北京市中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院整形七科。

通訊作者：何樂(lè)人（E-mail：heleren@sina.com）。

收稿日期：（2016年2月16日；修回日期：2016年4月20日）

Research Progress in Small-Diameter Tissue Engineering Blood Vessel Grafts by Electrospinning

YANG Jinxiu,HE Leren.The Seventh Plastic Department,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100144,China.Corresponding author:HE Leren(E-mail:heleren@sina.com).

【Summary】The preparation of small-diameter blood vessels is an important part in the field of tissue engineering blood vessels,which has strong practicability in clinic.Synthesis of small-diameter vascular grafts is the basic of the construction of small-diameter artificial blood vessels.Electrospinning is a new technology of tissue engineering preparations.It can use a high voltage electrostatic field to produce micron grade even the nanoscale fibers.And through a series of processing,making the grafts simulate to extracellular matrix,cell adhesion and proliferation can be stimulated.In this paper,the materials, preparation technics,surficial decorations and evaluation system of the small-diameter tissue engineering blood vessel grafts were all reviewed.

【Key words】Electrospinning;Tissue engineering blood vessel;Grafts;Small-diameter