糖皮質(zhì)激素在體外循環(huán)下心臟手術(shù)中肺保護(hù)作用臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析

單文斌　劉凱　胡繼宏　靳利梅?移康

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)糖皮質(zhì)激素在體外循環(huán)下心臟手術(shù)中對肺的保護(hù)作用。 方法 采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館（2015）、PubMed（1978-2015.12）、CNKI（1994-2015.12）、WanFang（1977-2015.12） 數(shù)據(jù)庫，收集所有糖皮質(zhì)激素在體外循環(huán)下心臟手術(shù)中肺保護(hù)作用的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），試驗(yàn)組使用糖皮質(zhì)激素，對照組使用生理鹽水或?yàn)榭瞻讓φ战M。由 2 位評價(jià)者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，然后采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入10個RCT，共計(jì)707例患者。Meta分析顯示：與對照組相比，糖皮質(zhì)激素可降低治療組患者的肺泡動脈氧分壓差（A-aDO2）[MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008]，可提高治療組患者的氧合指數(shù)（OI）[MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]，亞組分析顯示糖皮質(zhì)激素能在氣管插管后10min[MD=-8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]和手術(shù)開胸后10min[MD=-11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04]降低治療組的A-aDO2，在術(shù)后12h時(shí)提了高治療組的OI[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P<0.00001]；治療組患者的呼吸指數(shù)（RI）稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.17，95%CI（-0.35，-0.02），P=0.07]。 結(jié)論 體外循環(huán)下心臟手術(shù)中給予糖皮質(zhì)激素可減輕患者的肺損傷，起到一定的肺保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞] 糖皮質(zhì)激素；體外循環(huán)；心臟手術(shù)；隨機(jī)對照試驗(yàn)；Meta分析；系統(tǒng)評價(jià)

[中圖分類號] R726 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2016）09-220-06

[Abstract]Objective To systematically review the protective effects of glucocorticoid on lung during cardiac surgey with Cardiopulmonary bypass. Methods The literatures of randomized controlled trials （RCTs） about the protective effect of glucocorticoid on lung during cardiac surgey with cardiopulmonary bypass were electronically searched in Cochrane library（2015）， PubMed（from 1978 to December 2015）， CNKI（from 1994 to Decemeber 2015）， WanFang （from 1977 to December 2015）. The intervention was glucocorticoid in the treatment group and physiological saline or blank control in the control group. Articles were identied independently by two reviewers according to the inclusion and exclusion criteria， then extracted the data， and assessed the quality of the included studies， and finally analyzed with RevMan 5.3 software. Results A total of 10 RCTs involving 707 patients met the inclusion critera. The outcomes of meta-analysis indicated that： in the comparison with control group， A- aDO2 was reduced 24.89mm Hg（95%CI：10.32-39.45） and the OI was increased 10.72 mm Hg（95%CI：0.5-20.94） by Glucocorticoid. Glucocorticoid reduced the A-aDO2 [MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008]；improved the OI [MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]. In subgroup analysis， A-aDO2 was respectively decreased 8.56 mm Hg（95%CI：2.60-14.52） after tracheal intubation for 10 min， and decreased 11.41mmHg（95%CI：0.27-22.56） after the cardiac thoracic surgey for 10 min， and OI was increased 29.06mmHg（95%CI：0.02-0.35） at 12h after operation by Glucocorticoid. Subgroup analysis showed that Glucocorticoid reduced the A-aDO2 after tracheal intubation for 10 min[MD=-8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]and also decreased it after the cardiac thoracic surgey for 10 min[MD=-11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04]； improved the OI at 12h after operation[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P<0.00001]. The respiratory index（RI） was lower in the treatment group than it in the control group though the difference was not significant[MD=-0.17，95%CI（-0.35，-0.02），P=0.07]. Conclusion Glucocorticoid can reduce the lung injury and protect the lung function during cardiac surgey with cardiopulmonary bypass.

[Key words] Glucocorticoid（GC）； Cardiopulmonary Bypass（CPB）； Cardiac surgery； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Systematically review

體外循環(huán)（CPB）術(shù)作為心內(nèi)直視手術(shù)的一種重要的輔助手段，在臨床上應(yīng)用越來越普遍，但在CPB術(shù)后會造成多種并發(fā)癥，其中肺損傷極為嚴(yán)重，有可能危及生命[1]。近年來，有研究報(bào)道糖皮質(zhì)激素類藥物能在體外循環(huán)術(shù)中降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率、減少術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間，起到很好地保護(hù)肺功能[2-4]。但也有研究表明，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用會引起術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間延長，肺功能損傷和病死率增加等并發(fā)癥[5]。鑒于糖皮質(zhì)激素在體外循環(huán)下心臟手術(shù)中是否具有肺保護(hù)作用還存在著爭議，本研究參照Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)的方法，對近年來所有關(guān)于此方面的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型：隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。研究對象：接受體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者，新生兒和心臟移植手術(shù)的患者除外。干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用糖皮質(zhì)激素，對照組使用安慰劑或?yàn)榭瞻捉M。結(jié)局指標(biāo)：（1）A-aDO2（肺泡動脈血氧分壓差）；（2）RI（呼吸指數(shù)）；（3）PaO2/FiO2（氧合指數(shù)OI）。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 綜述文獻(xiàn)；（2）未進(jìn)行比較糖皮質(zhì)激素和安慰劑體外循環(huán)心臟手術(shù)中肺保護(hù)作用的研究；（3）研究對象為新生兒和接受心臟移植患者的研究；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截止2015年12月，檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。同時(shí)輔以手工檢索，對參考文獻(xiàn)和未發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行追溯性檢索。英文檢索詞包括“Glucocorticoid” “Dexamethasone”“Prednisone”“Methylprednisolone”“ Cardiopulmonary Bypass”。中文檢索詞包括“糖皮質(zhì)激素”“地塞米松”“甲基強(qiáng)的松龍”“潑尼松”“體外循環(huán)”。檢索策略以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，見圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)初步篩選文獻(xiàn)，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。將初篩結(jié)果進(jìn)行全文閱讀，對存在納入異議的文獻(xiàn)經(jīng)討論或由第三位研究者決定是否納入。

1.4 資料提取

對所納入的文獻(xiàn)提取基線資料和結(jié)局指標(biāo)。基線資料包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量大小、手術(shù)類型、干預(yù)措施、糖皮質(zhì)激素藥物類型等。結(jié)局指標(biāo)包括：（1）肺泡動脈血氧分壓差（A-aDO2）；（2）呼吸指數(shù) （RI）；（3）氧合指數(shù)（OI）。

#1 Glucocorticoid

#2 "Glucocorticoids"[Mesh]

#3 Dexamethasone

#4 "Dexamethasone"[Mesh]

#5 Methylprednisolone

#6 "Methylprednisolone"[Mesh]

#7 Prednisone

#8 "Prednisone"[Mesh]

#9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8

#10 "Cardiopulmonary Bypass"

#11 "Cardiopulmonary Bypass"[Mesh]

#12 #10 OR #11

#13 #9 AND #12

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)依據(jù)為改良的Jadad評分量表[6]。評價(jià)內(nèi)容包括：（1）采用何種隨機(jī)方法，方法是否正確；（2）是否進(jìn)行分配隱藏；（3）是否實(shí)施盲法；（4）研究對象有無失訪和退出。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時(shí)，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)說明研究間存在異質(zhì)性，則對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若異質(zhì)性過大則放棄Meta分析，采用描述性分析。對度量衡單位相同的連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%的可信區(qū)間（CI）表示，對度量衡單位不同的連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示；計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及95%CI表示。綜合效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的顯著性水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得文獻(xiàn)697篇，通過排重及閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后初步納入72篇，經(jīng)詳細(xì)閱讀全文以及研究者反復(fù)討論后決定納入文獻(xiàn)為10篇[4，7-15]，包括707例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 納入研究基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征包括第一作者、發(fā)表年份、手術(shù)類型、病例數(shù)、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)。詳細(xì)內(nèi)容見表1。方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、失訪例數(shù)及原因、Jadad評分，具體結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 A-aDO2（肺泡動脈血氧分壓差） 8篇研究9組試驗(yàn)[4，7-9，12-15]（其中一篇研究設(shè)兩組試驗(yàn)[13]）均報(bào)告了A-aDO2，異質(zhì)性分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008]，表明糖皮質(zhì)激素明顯降低了治療組的A-aDO2。

根據(jù)所測時(shí)間不同行亞組分析顯示：5篇研究6組試驗(yàn)[8，9，12，13，15]報(bào)告了氣管插管后10min的A-aDO2，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]；6篇研究7組試驗(yàn)[4，7，12-15]報(bào)告了手術(shù)開胸后10min的A-aDO2，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04]；手術(shù)關(guān)胸后10min、 ICU60min、術(shù)后12h和術(shù)后24h的A-aDO2在治療組和對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具體見圖3。即與對照組比較糖皮質(zhì)激素能在氣管插管和手術(shù)開胸后10min降低治療組的A-aDO2（圖3）。

2.3.2 RI（呼吸指數(shù)） 3篇研究4組試驗(yàn)[7，10，15]（其中一篇研究設(shè)兩組試驗(yàn)[10]）均報(bào)告了RI，異質(zhì)性分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=90%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.17，95%CI（-0.35，0.02），P=0.07]。

根據(jù)所測時(shí)間不同行亞組分析顯示：3篇研究4組試驗(yàn)[7，10，15]報(bào)告了術(shù)后12h的RI，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.33，95%CI（-0.43，-0.23），P<0.00001]；2篇研究[7，15]報(bào)告了術(shù)后24h的RI，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.44，95%CI（-0.59，-0.29），P<0.00001]；手術(shù)開胸后10min，關(guān)胸后10min，氣管插管后10min和ICU60min的RI在治療組和對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具體見圖4。即亞組分析表明與對照組比較糖皮質(zhì)激素能在術(shù)后12h和24h降低了治療組的RI（圖4）。

2.3.3 PaO2/FiO2（氧合指數(shù)OI） 5篇研究6組試驗(yàn)[7，10，11，14，15]（其中一篇研究設(shè)兩組試驗(yàn)[10]）均報(bào)告了OI，異質(zhì)性分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]，表明糖皮質(zhì)激素提高了治療組的OI。

根據(jù)所測時(shí)間不同行亞組分析，3篇研究4組試驗(yàn)[7，10，15]報(bào)告了術(shù)后12h的OI，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P<0.00001]；氣管插管后10min、手術(shù)開胸后10min、關(guān)胸后10min、ICU60min的OI、術(shù)后24h的OI在治療組和對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具體見圖5。即亞組分析表明糖皮質(zhì)激素能在術(shù)后12h時(shí)提高治療組的OI（圖5）。

3 討論

糖皮質(zhì)激素治療體外循環(huán)術(shù)后的肺損傷一直存在爭議。有研究表明糖皮質(zhì)激素可顯著改善CPB術(shù)中動態(tài)肺順應(yīng)性，增加肺泡-動脈血氧濃度梯度，降低肺血管阻力和減少細(xì)胞外液的積聚[16]。但Mühlfeld 等[17]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可引起水鈉潴留，增加肺內(nèi)分流和肺間質(zhì)水腫，增加術(shù)后感染和高血糖的危險(xiǎn)。

體外循環(huán)對肺的損傷主要表現(xiàn)在術(shù)后患者肺通氣功能嚴(yán)重下降，A-aDO2、RI以及OI均可以反應(yīng)。A-aDO2代表了氧氣通過肺泡-毛細(xì)血管膜的彌散能力，是反應(yīng)肺彌散功能的敏感指標(biāo)之一[4]。RI和OI 是反映肺的通氣情況以及氧交換功能是否正常的重要指標(biāo)，可恰當(dāng)反應(yīng)體外循環(huán)術(shù)后肺功能的變化，RI越大，說明肺功能越差，氧合指數(shù)越小，說明肺呼吸功能越差[18]。

本研究結(jié)果顯示，接受糖皮質(zhì)激素治療的試驗(yàn)組患者，其A-aDO2在總體上顯著低于對照組，OI在總體上高于對照組，這提示糖皮質(zhì)激素使得氧氣通過肺泡-毛細(xì)血管膜的彌散能力以及肺的通氣功能和癢交換功能增強(qiáng)，從而使肺臟本身缺血缺氧狀態(tài)得以改善，并且提高了肺臟對癢的利用率，通過此種方式減輕了體外循環(huán)術(shù)后肺臟的損傷。而在RI方面，雖然治療組稍優(yōu)于對照組，但依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，治療組與對照組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，更明確的結(jié)果尚需更大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析總結(jié)。亞組分析顯示在不同時(shí)點(diǎn)出現(xiàn)無明顯差異的情況，其原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）在體外循環(huán)術(shù)中和術(shù)后各細(xì)胞因子存在不同時(shí)間段的變化，這種變化可能是CPB手術(shù)的損傷和心臟血液循環(huán)基本停止所造成[7]，而此變化可能造成糖皮質(zhì)激素在不同時(shí)間點(diǎn)作用強(qiáng)度的不同；（2）CPB術(shù)對肺臟的損傷途徑不同，其可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)、破壞花生四烯酸代謝產(chǎn)物之間的相互機(jī)制以及缺血-再灌注途徑對肺臟造成損傷[19-23] ，而糖皮質(zhì)激素可能在不同時(shí)間點(diǎn)針對的途徑不同，因而顯現(xiàn)出作用的強(qiáng)弱不同。（3）各納入研究的干預(yù)措施雖然均屬糖皮質(zhì)激素類藥物，但具體藥物卻不盡相同，且給藥時(shí)間、劑量也不完全一致，因此可能在不同時(shí)間點(diǎn)顯現(xiàn)出的作用強(qiáng)度不一。

此外，本 Meta 分析存在一定的局限性：（1）納入各研究的隨機(jī)方法、分配隱藏描述不清楚，部分研究出現(xiàn)失訪情況，僅有2個研究[11-12]采用了雙盲，但未詳細(xì)描述盲法；（2）各納入研究在糖皮質(zhì)激素的具體藥物不同，且給藥時(shí)間、劑量、速度、不全一致；（3）各納入研究對結(jié)局指標(biāo)的選擇不全一致，導(dǎo)致評價(jià)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量較少；（4）納入研究的手術(shù)類型不全一致，有3個研究[4，7，10]為心臟瓣膜手術(shù)，有2個研究[8，9]只交代了心內(nèi)直視手術(shù)，有5個研究[11-15]為CABG。（5）有的研究[8]試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)差異較大，這會導(dǎo)致該研究試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。（6）本研究只納入英文和中文文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚。上述多項(xiàng)提示納入研究存在選擇、實(shí)施和測量偏倚，可能影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素對于體外循環(huán)術(shù)后肺損傷有一定的改善作用，但是受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，這種作用的肯定還需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2016-03-09）