• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    2016-07-24 17:35:02鄧湘俊黃夏夢(mèng)左長(zhǎng)京余鵬王霆
    中國(guó)生化藥物雜志 2016年11期
    關(guān)鍵詞:阿爾茨海默水解淀粉

    鄧湘俊,黃夏夢(mèng),左長(zhǎng)京,余鵬,王霆Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    鄧湘俊1,2,黃夏夢(mèng)2,左長(zhǎng)京3,余鵬1,王霆1,2Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病起病緩慢,早期典型表現(xiàn)為判斷力下降、缺乏主動(dòng)性、喜怒無(wú)常等,臨床表現(xiàn)以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為主。腦蛋白水解物為一種通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,富含多種氨基酸、小分子多肽以及鎂、磷、硒等多種元素。多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善AD患者的記憶、焦慮、疲勞、眩暈等癥狀。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    阿爾茨海默病;腦蛋白水解物;研究進(jìn)展

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為原發(fā)退行性腦變性疾病,病程緩慢但不可逆,臨床表現(xiàn)以智能損害為主。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的不斷發(fā)展,AD患病率呈快速上升趨勢(shì),AD對(duì)老年人的身體健康與生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,已成為我國(guó)重大的家庭和社會(huì)問(wèn)題[1-4]。

    腦蛋白水解物為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,可通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解獲得。腦蛋白水解物中游離氨基酸約占75%,低分子量(<10 K)多肽約占25%,富含鎂、鉀、磷、硒等多種元素[5-7]。腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的療效顯著,多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善患者的記憶、疲勞、眩暈、焦慮等癥狀[8-10]。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的進(jìn)一步綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    1 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)

    AD為一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病原因尚不確切,可能因素主要包括軀體疾病(癲癇、甲狀腺及免疫疾病等)、頭部創(chuàng)傷、家族遺傳、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難等。AD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜,目前主要認(rèn)為有β-淀粉樣蛋白毒性機(jī)制和某些蛋白被異常修飾機(jī)制[11-14]。

    β-淀粉樣蛋白能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥變化而產(chǎn)生特異毒性。研究顯示β-淀粉樣蛋白大量沉積于AD患者腦部形成淀粉樣蛋白斑,β-淀粉樣蛋白所致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡則會(huì)引起患者記憶減退、意識(shí)模糊[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)沉積能引起AD,但沉積于細(xì)胞外則不引發(fā)該病[16]。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低,而機(jī)體抗氧化能力降低能促使β-淀粉樣蛋白生成增多進(jìn)而誘發(fā)AD;低密度脂蛋白相關(guān)受體1(low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)可通過(guò)間接作用快速內(nèi)吞淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursorprotein,APP),進(jìn)而促進(jìn)β-淀粉樣蛋白生成可能導(dǎo)致AD的最終發(fā)生[17-19]。

    Tau蛋白是廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中的微管相關(guān)蛋白,正常生理?xiàng)l件下的Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合后能有效促進(jìn)微管形成,Tau蛋白還可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞軸突內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸[20]。AD發(fā)生過(guò)程中的Tau蛋白受多種因素影響而過(guò)度磷酸化,使其喪失有效聚合力并引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié),最終導(dǎo)致微管與突觸功能障礙以及神經(jīng)元的不可逆損傷[21]。

    圖1 β-淀粉樣蛋白及Tau蛋白與阿爾茨海默病(AD)[22]Fig.1 Amyloid-β protein&Tau proteinand Alzheimer’s disease

    β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白之間存在重要聯(lián)系。β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白可相互作用,分別產(chǎn)生淀粉樣沉積斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié),導(dǎo)致正常神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病變甚至凋亡。β-淀粉樣蛋白沉積引發(fā)Tau蛋白發(fā)生病變,而Tau病變則以反饋機(jī)制促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉積,形成惡性循環(huán)[22]。見(jiàn)圖1。糖原合酶3β(glycogen synthase3β,GSK-3β)是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶,β-淀粉樣蛋白能有效提高GSK-3β的活性并促進(jìn)其表達(dá),導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化[23]。

    2 基礎(chǔ)研究

    腦蛋白水解物為具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的多肽混合物,可通過(guò)抑制β-淀粉樣蛋白的生成與沉積,以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù),改善AD神經(jīng)退行性病變。

    Torrance等[24]建立模擬AD神經(jīng)病理的淀粉樣前體蛋白APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型(3月齡),對(duì)腦蛋白水解物的神經(jīng)保護(hù)作用與減少β-淀粉樣蛋白作用的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果顯示治療6個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水5 mL/(kg·d)相比,治療組小鼠腹腔注射腦蛋白水解物5 mL/(kg·d)水迷宮空間學(xué)習(xí)表現(xiàn)顯著改善,且其大腦中異常性突觸和淀粉樣蛋白明顯減少,這些效應(yīng)與APP全鏈及C末端片段的水平降低相關(guān),腦蛋白水解物能降低磷酸化APP水平及APP在神經(jīng)炎過(guò)程的積累。腦蛋白水解物通過(guò)對(duì)APP成熟過(guò)程及其向β-淀粉樣蛋白形成位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的調(diào)節(jié),減少β-淀粉樣蛋白的生成和沉積,改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的AD樣病理狀態(tài)。

    Rockenstein等[25]建立THY-1啟動(dòng)子控制表達(dá)突變APP的AD小鼠模型,研究腦蛋白水解物促進(jìn)模型小鼠(3月齡)齒狀回(dentate gyrus,DG)海馬顆粒下層區(qū)域神經(jīng)再生的可能機(jī)制。結(jié)果表明,經(jīng)腦蛋白水解物治療,周期為3個(gè)月,腹腔注射劑量為5 mL(kg·d)的APP轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬神經(jīng)出現(xiàn)顯著恢復(fù),并在增強(qiáng)突觸形成和改善記憶方面發(fā)揮重要作用。腦蛋白水解物通過(guò)保護(hù)神經(jīng)母細(xì)胞、降低細(xì)胞凋亡率,改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)變異。

    腦蛋白水解物對(duì)AD的療效在治療中斷后仍然存在,該機(jī)制可能涉及腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣活性。Rockenstein等[26]通過(guò)人淀粉樣前體蛋白(human amyloid precursor protein,hAPP)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物(活性組分濃度為215.2 mg/mL)治療AD,模型小鼠腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d),周期為3個(gè)月,中斷的后效應(yīng)。結(jié)果顯示,治療中斷3個(gè)月后腦蛋白水解物改善模型小鼠的水迷宮記憶障礙及神經(jīng)退行性病變的效應(yīng)仍然存在,并持續(xù)到治療中斷6個(gè)月后才完全消失;免疫組化分析表明,治療中斷3個(gè)月后模型小鼠的新皮層和海馬體內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷減少的效應(yīng)不再明顯,這也提示腦蛋白水解物對(duì)β淀粉樣蛋白沉積的影響與治療中斷后存在的療效是相對(duì)獨(dú)立的。

    腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用可能涉及調(diào)節(jié)促神經(jīng)生長(zhǎng)因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子的平衡,以及對(duì)膽堿能神經(jīng)元的保護(hù)。Ubhi等[27]建立hAPP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用,主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)等。免疫組化分析顯示治療3個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的小鼠海馬內(nèi)NGF免疫反應(yīng)顯著增加,NGF水平明顯升高;小鼠經(jīng)腦蛋白水解物治療后,其基底核膽堿能神經(jīng)細(xì)胞缺陷得到明顯改善。

    神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells,NSCs)移植作為治療AD的潛在方式受到廣泛關(guān)注,但其應(yīng)用的最大障礙是移植細(xì)胞成活率偏低。Rockenstein等[28]通過(guò)APP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)考察腦蛋白水解物作為神經(jīng)干細(xì)胞治療的輔助劑的療效。結(jié)果顯示治療周期結(jié)束后(分別為3、6、9個(gè)月),與對(duì)照組腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的轉(zhuǎn)基因小鼠及非轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞移植存活率均有顯著提高,且神經(jīng)干細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和蛋白免疫反應(yīng)明顯增多;提示腦蛋白水解物能保護(hù)移植的神經(jīng)干細(xì)胞,可考慮作為治療AD的神經(jīng)干細(xì)胞移植術(shù)的有效輔助應(yīng)用。

    3 臨床研究

    3.1 單獨(dú)用藥治療 腦蛋白水解物改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能障礙及綜合臨床癥狀療效顯著,展現(xiàn)出較好的效益風(fēng)險(xiǎn)比[29]。

    一項(xiàng)有關(guān)腦蛋白水解物有效性與安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中[30],269名受試者分別接受腦蛋白水解物治療(包括3個(gè)劑量組:10 mL組69例,30 mL組70例,60 mL組71例)和安慰劑治療(69例),治療周期共12 w,其中前4 w內(nèi)受試者均接受5天/周既定劑量靜脈輸液給藥,后8 w內(nèi)為2天/周既定劑量靜脈輸液給藥。采用臨床醫(yī)生印象變化量表(clinician interview based impression of severity,CIBIC+)和AD評(píng)估量表的認(rèn)知功能次級(jí)量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive,ADAS-cog)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示自開(kāi)始給藥24w時(shí),10 mL劑量組的認(rèn)知功能改善(ADAS-cog,P=0.38)及綜合癥狀恢復(fù)(CIBIC+,P>0.001)均較顯著,30 mL和60 mL劑量組綜合恢復(fù)明顯,但認(rèn)知功能改善并不顯著,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    孫穎[31]對(duì)腦蛋白水解物治療老年癡呆癥的臨床療效進(jìn)行了觀察。40例老年癡呆癥患者隨機(jī)分為治療組(男12例,女8例,平均年齡78歲)和對(duì)照組(男11例,女9例,平均年齡77歲),2組一般資料無(wú)顯著差異。治療組應(yīng)用腦蛋白水解物片(4片/次),對(duì)照組應(yīng)用腦復(fù)康(0.8 g/次),2組服藥均為3次/天(早、中、晚各1次空腹口服),服藥時(shí)間均為1年以上。采用受試者的臨床表現(xiàn)、簡(jiǎn)易智力評(píng)定量表、日常生活能力評(píng)定量表等指標(biāo)評(píng)定療效。結(jié)果顯示:治療組顯效10例,有效8例,無(wú)效2例,總有效率為90%;對(duì)照組顯效8例,有效7例,無(wú)效5例,總有效率為75%。2組臨床療效比較,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

    3.2 聯(lián)合用藥治療 表1為腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的部分臨床研究,采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination,MMSE)、臨床癡呆程度量表(clinicaldementiarating,CDR)、日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)以及生活質(zhì)量量表(quality of life)的評(píng)分對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    表1 腦蛋白水解物治療AD臨床研究±s)Tab.1 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of ±s)

    治療周期結(jié)束后,各實(shí)驗(yàn)組的MMSE、CDR、ADL和QOL評(píng)分均有明顯改善,且與各對(duì)照組的相關(guān)表評(píng)分之間存在顯著差異(P<0.05)。張媛媛[36]還通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(montrealcognitive assessment,MoCA)評(píng)價(jià)腦蛋白水解物的療效,結(jié)果顯示治療后的研究組MoCA評(píng)分(25.23±4.72)顯著優(yōu)于對(duì)照組(19.85±2.73)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表2為腦蛋白水解物治療AD的部分臨床研究,參照MMSE評(píng)價(jià)治療效果。MMSE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①基本控制(治療后評(píng)分接近滿分),②顯效(治療后評(píng)分提高≥30%),③有效(治療后評(píng)分提高≥15%),④無(wú)效(治療后評(píng)分提高<15%),⑤總有效率=(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    表2 腦蛋白水解物治療AD臨床研究(n,%)Tab.2 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of AD(n,%)

    治療周期結(jié)束后,各治療組的總有效率均顯著優(yōu)于各對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    56例老年癡呆患者接受胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療(14 d)后的認(rèn)知功能改善總有效率達(dá)94.6%[40],36例老年癡呆患者接受腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液治療(療程14天/月,共5個(gè)療程)后的認(rèn)知和記憶改善總有效率達(dá)86.1%[41],治療過(guò)程中及治療后均未出現(xiàn)肝腎功能及胃腸道等的不良反應(yīng)。

    Alvarez等[42]對(duì)腦蛋白水解物和多奈哌齊各自單獨(dú)及聯(lián)合用藥治療輕、中度AD的療效進(jìn)行了研究,治療28 w后的結(jié)果顯示各治療組之間在認(rèn)知功能和行為領(lǐng)域的改善無(wú)顯著性差異,但腦蛋白水解物治療組和聯(lián)合用藥治療組的CIBIC+評(píng)分(總體療效評(píng)價(jià))改善更明顯,表明腦蛋白水解物與多奈哌齊對(duì)AD療效一致且安全可靠,腦蛋白水解物與多奈哌齊聯(lián)合用藥可能存在的長(zhǎng)期協(xié)同作用需要進(jìn)一步的研究確證。

    4 結(jié)語(yǔ)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。AD不僅嚴(yán)重影響患者個(gè)人生活質(zhì)量,也給其家庭及社會(huì)造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),隨著社會(huì)老齡化的加快發(fā)展,AD發(fā)病形勢(shì)愈加嚴(yán)峻。腦蛋白水解物是豬腦組織經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的活性水解物,含有多種游離氨基酸、低分子多肽及微量元素。多項(xiàng)研究表明,腦蛋白水解物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和改善神經(jīng)細(xì)胞損害,能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、記憶力、生活能力,提高患者的生活質(zhì)量[43-46]。腦蛋白水解物治療AD療效確切,安全可靠,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步的綜合開(kāi)發(fā)與利用。

    [1] 李修英,潘雨利,邵立平,等.離退休老干部老年癡呆癥患病情況及相關(guān)影響因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(12):3413-3416.

    [2] 程娟,徐娜娜,馬英霞,等.北京地區(qū)阿爾茨海默病及認(rèn)知障礙流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(3):320-323.

    [3] 李秋琴.2013年我地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,38(5):654-656.

    [4] 陳一新,李繼娥,王中衡,等.南昌地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查[J].江西醫(yī)藥,2013,48(9):837-838.

    [5] Hartbauer M,Hutter-Paier B,Skofitsch G,et al.Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin onprimary cultures of embryonic chick cortical neurons[J].J Neural Transm,2001,108(4):459-473.

    [6] Liu W,Leng H,Zhu Z,et al.Analysis of the content of ten kinds of metal elements in cerebrolysin by atomic absorption spectrophotometry[J].Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi,2001,21(3):397-399.

    [7] Gromova OA,Kudrin AV,Kataev SI,et al.Effects of cerebrolysin on trace element homeostasis in the brain[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2003,103(11):59-61.

    [8] 張道東,王秀英.腦蛋白水解物注射液治療阿爾茲海默病的臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè),2006,15(15):27-28.

    [9] Panisset M,Gauthier S,Moessler H,et al.Cerebrolysin in Alzheimer’s disease:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial with a neurotrophic agent[J].J Neural Transm,2002,109(7-8):1089-1104.

    [10] Alvarez XA,Alvarez I,Iglesias O,et al.Synergistic Increase of Serum BDNF in Alzheimer Patients Treated with Cerebrolysin and Donepezil:Association with Cognitive Improvement in ApoE4 Cases[J].Int J Neuropsychoph,2016,19(6):1-6.

    [11] 宋昕,洪羽蓉,胡秋瑩.阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(10):871-873.

    [12] 張若辰,許艷萍.阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2014,22(7):191-193.

    [13] 閆蓉,常翔,楊從,等.阿爾茲海默病β淀粉樣蛋白形成和沉積的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)的可能途徑[J].中藥新藥與臨床藥理,2013,24(6):629-632.

    [14] 范月丹,張嫻,曾樂(lè)平,等.Tau蛋白在阿爾茲海默病治療中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué) 進(jìn)展,2015,15(33):6596-6600.[15] Livingston G,Barber J,Rapaport P,et al.START(STrAtegies forRelaTives) study:a pragmatic randomised controlled trial to determinethe clinical effectiveness and cost- effectiveness of a manual-basedcoping strategy programme in promoting the mental health of carers ofpeople with dementia[J].Health Technol Assess,2014,18(61):1-242.

    [16] Kayyali A,Singh Joy SD.The Role of the Pesticide DDE in Alzheimer’s Disease[J].Am J Nurs,2014,114(7):56.

    [17] Hoane MR,Swan AA,Heck SE.The Effects of a High-Fat Sucrose Diet on Functional Outcome Following Cortical Contusion Injury in the Rat[J].Behav Brain Res,2011,223(1):119-124.

    [18] Sutcliffe JG,Hedlund PB,Thomas EA,et al.Peripheral reduction of β-amyloid is sufficient to reduce brain β-amyloid:implications for Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(6):808-814.

    [19] 熊杰,白生華,徐萬(wàn)清,等.阿爾茲海默病患者血清C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白E和同型半胱氨酸檢測(cè)的臨床意義分析[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011,21(8):1987-1989.

    [20] Kuznetsov IA,Kuznetsov AV.What tau distribution maximizes fastaxonal transport toward the axonal synapse?[J].Math Biosci,2014,253:19-24.

    [21] Medina M,Avila J.New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease.Implications for therapy[J]. Biochem Pharmacol,2014,88(4):540-547.[22] Bloom GS.Amyloid-β and Tau:the trigger and bullet in Alzheimerdisease pathogenesis[J].JAMA Neurol,2014,71(4):505-508.

    [23] Ramser EM,Gan KJ,Decker H,et al.Amyloid-β oligomers inducetau-independent disruption of BDNF axonal transport via calcineurinactivation in cultured hippocampal neurons[J].MolBiol Cell,2013,24(16):2494-2505.[24] Torrance M,Rockenstein E,Mante M,et al.Cerebrolysin Decreases Amyloid-βProduction by Regulating Amyloid ProteinPrecursor Maturation in a TransgenicModel of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2006,83(7):1252-1261.

    [25] Rockenstein E,Mante M,Adame A,et al.Effects of Cerebrolysin? on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease[J].Acta Neuropathol,2007,113(3):265-275.

    [26] Rockenstein E,Ubhi K,Pham E,et al.Beneficial effects of a neurotrophicpeptidergic mixture persistfor a prolonged period following treatment interruption in atransgenic model of Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(11):1812-1821.

    [27] Ubhi K,Rockenstein E,Mante M,etal.Cerebrolysin Modulates Pronerve GrowthFactor/Nerve Growth Factor Ratio and Ameliorates the Cholinergic Deficit in a Transgenic Model of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2013,91(2):167-177.

    [28] Rockenstein E,Desplats P,Ubhi K,et al.Neuro-peptide treatment with Cerebrolysinimproves the survival of neural stem cellgrafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease[J].Stem Cell Res,2015,15(1):54-67.

    [29] Gauthier S,Proao JV,Jia JP,et al.Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials[J].Dement GeriatrCogn Disord,2015,39(5-6):332-347.

    [30] Alvareza XA,Cacabelosa R,Laredo M,et al.A 24-week,double-blind,placebo-controlled study of three dosagesof Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease[J].Eur J Neuro,2006,13(1):43-54.

    [31] 孫穎.腦蛋白水解物治療老年癡呆癥[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2012,20(2):127.

    [32] 李明秋,黃海華,牟鑫,等.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(7):1238-1239.

    [33] 賴(lài)天賜.腦蛋白水解物注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療老年癡呆隨機(jī)平行對(duì)照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(3):18-19.

    [34] 李志云.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].臨床心身疾病雜志,2015,21(10):86-87.

    [35] 李娜,李林文.腦蛋白水解物注射液治療老年期癡呆的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(36):195-199.

    [36] 張媛媛.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(21):140-141.

    [37] 介毓.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(2):178-179.

    [38] 劉軍莉.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].藥物與人,2014,27(7):61.

    [39] 張平,王靈.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(4):678-679.

    [40] 潘均喜.胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療老年性癡呆56例[J].廣西醫(yī)學(xué),2008,30(9):1404-1405.

    [41] 余波.腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液對(duì)老年癡呆的療效觀察[J].臨床研究,2011,9(25):99-100.

    [42] Alvarez XA,Cacabelos R,Sampedro C,et al.Combination Treatment in Alzheimer’s Disease:Results of a Randomized,Controlled Trial with Cerebrolysin and Donepezil[J].Current Alzheimer Res,2011,8(5):583-591.

    [43] 于秀軍,楯林義孝,郭力.腦蛋白水解物注射液改善阿爾茲海默病認(rèn)知功能的機(jī)理探究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2010,18(2):89-92.

    [44] 周賢剛,鐘渠.腦蛋白水解物注射液治療老年性癡呆療效研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué),2005,5(6):341- 345.

    [45] 于明磊.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].中外女性健康研究,2016,(14):20.

    [46] Sharma HS,Muresanu DF,Sharma A.Alzheimer’s disease:cerebrolysin and nanotechnology as a therapeutic strategy[J].Neurodegener Dis Manag,2016,6(6):453-456.

    (編校:薛雪)

    Research progress of cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease

    DENG Xiang-jun1,2, HUANG Xia-meng2, ZUO Chang-jing3, YU Peng1, WANG Ting1,2Δ

    (1.Pharmaceutical College of Central South University, Changsha 410013, China; 2.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CoLtd,Guangzhou 510760, China; 3.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

    Alzheimer’s disease (AD) is a chronic degenerative disease of central nervous system.The disease onset slow,early typical performance for the decline in judgment,lack of initiative,moodiness,etc,clinical manifestations of memory loss, cognitive dysfunction based.Cerebrolysin is a akind ofneurotrophicpeptidegic mixture obtained by normalized enzymolysisof lipid-free porcine brain proteins,it is rich in various amino acids,small molecule polypeptide and various essential elements such as magnesium, phosphorus and selenium.Several studies have shown that cerebrolysin can significantly improve the memory,anxiety,fatigue,dizziness and other symptoms of AD patients.In this paper,the research progress of cerebrolysin in treatment of Alzheimer’s disease were reviewed to provide reference for the comprehensive development and clinical application of cerebrolysin.

    Alzheimer’s disease; cerebrolysin; research progress

    10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.060

    鄧湘俊,男,碩士在讀,研究方向:藥理學(xué)與臨床藥理學(xué),E-mail:xiangjun5351@126.com;王霆,通信作者,男,博士,教授,研究方向:藥理學(xué)研究及新藥研發(fā),E-mail:wt1965@qq.com。

    R971

    A

    猜你喜歡
    阿爾茨海默水解淀粉
    阿爾茨海默病的預(yù)防(下)
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:21:24
    從人工合成淀粉說(shuō)開(kāi)去
    阿爾茨海默病的預(yù)防(上)
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:36
    睡眠不當(dāng)會(huì)增加阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)
    奧秘(2018年9期)2018-09-25 03:49:56
    番石榴中結(jié)合多酚堿水解與酸水解法提取工藝優(yōu)化的比較
    MMT/淀粉-g-PAA的制備及其對(duì)鉻(Ⅵ)的吸附
    鹽類(lèi)的水解考點(diǎn)探究
    鹽類(lèi)水解的原理及應(yīng)用
    蕉藕淀粉與薯類(lèi)淀粉特性對(duì)比研究
    CH25H與阿爾茨海默病
    日韩一区二区三区影片| 天堂8中文在线网| 国产高清不卡午夜福利| 国产精品国产三级国产专区5o| 777米奇影视久久| 国产av码专区亚洲av| 伊人久久国产一区二区| 成人影院久久| 伦理电影大哥的女人| 如何舔出高潮| 黄色怎么调成土黄色| 99香蕉大伊视频| 色网站视频免费| 秋霞在线观看毛片| 亚洲av.av天堂| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产av国产精品国产| 丝袜人妻中文字幕| 日本黄色日本黄色录像| 三上悠亚av全集在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 22中文网久久字幕| 五月天丁香电影| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av在线app专区| 欧美精品一区二区大全| av黄色大香蕉| 好男人视频免费观看在线| 各种免费的搞黄视频| 免费在线观看完整版高清| 最近手机中文字幕大全| 久久99蜜桃精品久久| 18禁国产床啪视频网站| 在线观看www视频免费| av卡一久久| 国产精品人妻久久久影院| a级毛片在线看网站| 在线观看免费视频网站a站| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲国产最新在线播放| av片东京热男人的天堂| freevideosex欧美| 91成人精品电影| 麻豆乱淫一区二区| 成人无遮挡网站| 一级片'在线观看视频| 一区二区三区精品91| 色94色欧美一区二区| 国产精品人妻久久久久久| 欧美成人精品欧美一级黄| 老司机亚洲免费影院| 欧美性感艳星| 亚洲综合色惰| 成人免费观看视频高清| 亚洲av在线观看美女高潮| 午夜91福利影院| 久久久久人妻精品一区果冻| 99热国产这里只有精品6| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产探花极品一区二区| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 大片电影免费在线观看免费| 视频在线观看一区二区三区| 色94色欧美一区二区| 99国产精品免费福利视频| 一级黄片播放器| 国产激情久久老熟女| 日本与韩国留学比较| 欧美日韩综合久久久久久| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲欧美色中文字幕在线| 青春草国产在线视频| 日本av手机在线免费观看| 成人黄色视频免费在线看| 不卡视频在线观看欧美| 久久久a久久爽久久v久久| 9热在线视频观看99| xxxhd国产人妻xxx| www.色视频.com| 国产精品偷伦视频观看了| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 精品一区在线观看国产| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品一区二区在线观看99| 久久久欧美国产精品| 蜜桃国产av成人99| 亚洲国产色片| 亚洲 欧美一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 视频在线观看一区二区三区| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲,一卡二卡三卡| 草草在线视频免费看| 国产精品久久久久久久电影| 青春草视频在线免费观看| 老熟女久久久| 国产 精品1| 最近中文字幕高清免费大全6| 七月丁香在线播放| 日本免费在线观看一区| 伦精品一区二区三区| 乱码一卡2卡4卡精品| 99久国产av精品国产电影| 大码成人一级视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲精品美女久久av网站| 精品亚洲成a人片在线观看| 一区二区三区乱码不卡18| 国产片内射在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产黄频视频在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产激情久久老熟女| 日本与韩国留学比较| 久久久久精品人妻al黑| 免费少妇av软件| 99久久人妻综合| 欧美xxxx性猛交bbbb| 在线观看国产h片| av免费在线看不卡| 欧美精品一区二区免费开放| 插逼视频在线观看| 伦精品一区二区三区| 国产乱人偷精品视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产精品女同一区二区软件| av片东京热男人的天堂| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 国产av精品麻豆| 亚洲人成77777在线视频| 久久久国产精品麻豆| 黄色配什么色好看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 2021少妇久久久久久久久久久| 国产免费视频播放在线视频| 午夜91福利影院| 亚洲国产最新在线播放| 咕卡用的链子| 国内精品宾馆在线| 国产精品久久久久成人av| 亚洲四区av| 国产精品嫩草影院av在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲成人一二三区av| 亚洲精品第二区| 韩国av在线不卡| 激情视频va一区二区三区| 免费黄色在线免费观看| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲精品第二区| 婷婷色av中文字幕| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产色婷婷99| 亚洲三级黄色毛片| 日韩视频在线欧美| 精品视频人人做人人爽| 日本欧美视频一区| 国产成人精品一,二区| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久狼人影院| 少妇的逼水好多| 少妇的逼水好多| 亚洲国产看品久久| 日本91视频免费播放| tube8黄色片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产淫语在线视频| 天天影视国产精品| 国产乱人偷精品视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 涩涩av久久男人的天堂| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 97人妻天天添夜夜摸| 欧美人与性动交α欧美软件 | 亚洲三级黄色毛片| 夜夜爽夜夜爽视频| 少妇的逼水好多| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲成人av在线免费| 国产精品.久久久| 久久精品人人爽人人爽视色| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 天堂中文最新版在线下载| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲av中文av极速乱| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 婷婷色综合大香蕉| 一区二区av电影网| 精品午夜福利在线看| 欧美另类一区| 精品少妇久久久久久888优播| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产在视频线精品| 欧美人与性动交α欧美软件 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 伊人亚洲综合成人网| 精品福利永久在线观看| 1024视频免费在线观看| 国产黄频视频在线观看| 久久精品国产自在天天线| 99热网站在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 夫妻午夜视频| 9色porny在线观看| 国精品久久久久久国模美| 国产成人a∨麻豆精品| 国产视频首页在线观看| 国产成人精品久久久久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 欧美人与善性xxx| 欧美+日韩+精品| 国产免费现黄频在线看| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 制服诱惑二区| 精品久久久久久电影网| 99国产综合亚洲精品| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲国产看品久久| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 精品熟女少妇av免费看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产国语露脸激情在线看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产片特级美女逼逼视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 午夜精品国产一区二区电影| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲性久久影院| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 最新的欧美精品一区二区| 边亲边吃奶的免费视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久久久久久久久久免费av| 男女下面插进去视频免费观看 | 国产免费一区二区三区四区乱码| 免费日韩欧美在线观看| 国产69精品久久久久777片| 在线观看人妻少妇| 精品人妻在线不人妻| 日韩成人伦理影院| 国产熟女欧美一区二区| 丝袜人妻中文字幕| 欧美bdsm另类| 九色成人免费人妻av| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 嫩草影院入口| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲精品第二区| 亚洲精品一区蜜桃| 国产午夜精品一二区理论片| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲av国产av综合av卡| 国产成人免费观看mmmm| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久久久久久精品精品| 国产片特级美女逼逼视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 成人午夜精彩视频在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 久久99精品国语久久久| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产片特级美女逼逼视频| av线在线观看网站| 十八禁网站网址无遮挡| 精品熟女少妇av免费看| 国产熟女午夜一区二区三区| 一本色道久久久久久精品综合| 天美传媒精品一区二区| 熟女人妻精品中文字幕| 国产日韩欧美亚洲二区| 人妻一区二区av| 母亲3免费完整高清在线观看 | 夜夜爽夜夜爽视频| 免费在线观看完整版高清| 国产高清不卡午夜福利| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 一级毛片电影观看| 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品一二三区在线看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久久久国产网址| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 在线观看免费高清a一片| 亚洲av免费高清在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 97超碰精品成人国产| 99国产综合亚洲精品| 少妇人妻 视频| 成人漫画全彩无遮挡| 99久国产av精品国产电影| 丝袜在线中文字幕| 天天影视国产精品| 国产av精品麻豆| 久久99蜜桃精品久久| 精品午夜福利在线看| 美女福利国产在线| 麻豆乱淫一区二区| 青春草视频在线免费观看| 90打野战视频偷拍视频| 久久99精品国语久久久| 亚洲内射少妇av| 日日摸夜夜添夜夜爱| 人妻系列 视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 18禁国产床啪视频网站| 男女免费视频国产| 亚洲av成人精品一二三区| 9色porny在线观看| 老司机亚洲免费影院| 青春草国产在线视频| 男女无遮挡免费网站观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 欧美日韩精品成人综合77777| videossex国产| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产成人精品无人区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 一二三四在线观看免费中文在 | 亚洲精品自拍成人| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久热久热在线精品观看| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产探花极品一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 婷婷成人精品国产| 久久精品人人爽人人爽视色| 男女国产视频网站| 如何舔出高潮| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲经典国产精华液单| 成人无遮挡网站| 黄色一级大片看看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲,欧美,日韩| 久久热在线av| 免费看光身美女| 9色porny在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 中文字幕最新亚洲高清| 99re6热这里在线精品视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 深夜精品福利| 亚洲 欧美一区二区三区| www.av在线官网国产| 一区二区三区四区激情视频| 久久久久久久久久久免费av| 一本久久精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| av女优亚洲男人天堂| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 老司机亚洲免费影院| 日本黄大片高清| 老司机影院成人| 久久人妻熟女aⅴ| 五月天丁香电影| 亚洲一码二码三码区别大吗| 黄色视频在线播放观看不卡| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲av免费高清在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 精品国产国语对白av| 亚洲人成77777在线视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 天堂中文最新版在线下载| 午夜福利影视在线免费观看| 中文字幕人妻丝袜制服| a级毛片黄视频| 久久久久久久久久久久大奶| 久久久精品区二区三区| 中文字幕人妻熟女乱码| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩电影二区| 一级毛片电影观看| kizo精华| 看免费av毛片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 久久久久精品性色| 1024视频免费在线观看| 亚洲av综合色区一区| 免费在线观看黄色视频的| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 在线观看免费视频网站a站| 欧美国产精品一级二级三级| 国产精品人妻久久久久久| 久久热在线av| 大香蕉久久网| 99九九在线精品视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 曰老女人黄片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 啦啦啦啦在线视频资源| 又大又黄又爽视频免费| 国产乱人偷精品视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 日韩电影二区| 亚洲国产精品一区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 99九九在线精品视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 免费日韩欧美在线观看| 一级片免费观看大全| 国产精品久久久久成人av| 永久免费av网站大全| 免费黄色在线免费观看| 99香蕉大伊视频| 久久精品国产a三级三级三级| 少妇的丰满在线观看| 成年动漫av网址| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲国产精品999| 一二三四中文在线观看免费高清| 夫妻性生交免费视频一级片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美日韩av久久| 一级片免费观看大全| 亚洲av综合色区一区| 中文字幕人妻熟女乱码| 一级爰片在线观看| 久久ye,这里只有精品| 免费大片黄手机在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲第一区二区三区不卡| 97人妻天天添夜夜摸| 日本与韩国留学比较| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线观看人妻少妇| 欧美精品av麻豆av| 免费在线观看完整版高清| 久久青草综合色| 久久久久久久久久人人人人人人| 热99国产精品久久久久久7| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 久久久久久伊人网av| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 精品亚洲成a人片在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 免费人成在线观看视频色| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 久久av网站| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 精品福利永久在线观看| 蜜桃国产av成人99| 爱豆传媒免费全集在线观看| 18+在线观看网站| 高清不卡的av网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产69精品久久久久777片| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 美女中出高潮动态图| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲av电影在线进入| 欧美日韩av久久| 亚洲熟女精品中文字幕| 丁香六月天网| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精品熟女久久久久浪| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲精品国产av蜜桃| 久久久久视频综合| 熟女av电影| 亚洲成人手机| av网站免费在线观看视频| 婷婷色av中文字幕| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久这里有精品视频免费| 精品少妇久久久久久888优播| 99国产综合亚洲精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 日韩欧美一区视频在线观看| 久久青草综合色| 中文字幕人妻丝袜制服| a级毛色黄片| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日本欧美视频一区| 观看美女的网站| 国产熟女欧美一区二区| 人妻系列 视频| av片东京热男人的天堂| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产成人免费无遮挡视频| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 波野结衣二区三区在线| 黄色视频在线播放观看不卡| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产日韩欧美在线精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲经典国产精华液单| 下体分泌物呈黄色| 免费观看a级毛片全部| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产精品女同一区二区软件| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 成人综合一区亚洲| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲精品一二三| 国产片内射在线| 日韩成人伦理影院| 日韩精品有码人妻一区| 欧美精品av麻豆av| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 免费看av在线观看网站| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 久久人妻熟女aⅴ| 高清不卡的av网站| 99国产综合亚洲精品| 最近手机中文字幕大全| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 午夜福利影视在线免费观看| 精品国产露脸久久av麻豆| 精品少妇内射三级| 国产免费现黄频在线看| 亚洲,一卡二卡三卡| 大香蕉久久网| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 免费大片黄手机在线观看| 免费大片18禁| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 国产成人欧美| 观看av在线不卡| 三级国产精品片| 边亲边吃奶的免费视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久 成人 亚洲| 不卡视频在线观看欧美| 欧美性感艳星| 赤兔流量卡办理| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产成人精品婷婷| 精品亚洲成国产av| 日本色播在线视频| 久久人人爽人人片av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国内精品宾馆在线| 日本免费在线观看一区| 性色avwww在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 免费av中文字幕在线| 乱码一卡2卡4卡精品| 各种免费的搞黄视频| 精品亚洲成国产av| 亚洲国产av新网站| 韩国精品一区二区三区 | 一级黄片播放器| 国产精品偷伦视频观看了| 国产日韩欧美视频二区| 国产精品成人在线| 婷婷成人精品国产| 久久精品国产自在天天线| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产一区二区在线观看日韩| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲国产av影院在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 天堂俺去俺来也www色官网| 中文字幕人妻熟女乱码| 老熟女久久久| 成人国产av品久久久|