• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    2016-07-24 17:35:02鄧湘俊黃夏夢(mèng)左長(zhǎng)京余鵬王霆
    中國(guó)生化藥物雜志 2016年11期
    關(guān)鍵詞:阿爾茨海默水解淀粉

    鄧湘俊,黃夏夢(mèng),左長(zhǎng)京,余鵬,王霆Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    鄧湘俊1,2,黃夏夢(mèng)2,左長(zhǎng)京3,余鵬1,王霆1,2Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病起病緩慢,早期典型表現(xiàn)為判斷力下降、缺乏主動(dòng)性、喜怒無(wú)常等,臨床表現(xiàn)以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為主。腦蛋白水解物為一種通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,富含多種氨基酸、小分子多肽以及鎂、磷、硒等多種元素。多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善AD患者的記憶、焦慮、疲勞、眩暈等癥狀。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    阿爾茨海默病;腦蛋白水解物;研究進(jìn)展

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為原發(fā)退行性腦變性疾病,病程緩慢但不可逆,臨床表現(xiàn)以智能損害為主。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的不斷發(fā)展,AD患病率呈快速上升趨勢(shì),AD對(duì)老年人的身體健康與生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,已成為我國(guó)重大的家庭和社會(huì)問(wèn)題[1-4]。

    腦蛋白水解物為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,可通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解獲得。腦蛋白水解物中游離氨基酸約占75%,低分子量(<10 K)多肽約占25%,富含鎂、鉀、磷、硒等多種元素[5-7]。腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的療效顯著,多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善患者的記憶、疲勞、眩暈、焦慮等癥狀[8-10]。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的進(jìn)一步綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    1 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)

    AD為一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病原因尚不確切,可能因素主要包括軀體疾病(癲癇、甲狀腺及免疫疾病等)、頭部創(chuàng)傷、家族遺傳、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難等。AD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜,目前主要認(rèn)為有β-淀粉樣蛋白毒性機(jī)制和某些蛋白被異常修飾機(jī)制[11-14]。

    β-淀粉樣蛋白能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥變化而產(chǎn)生特異毒性。研究顯示β-淀粉樣蛋白大量沉積于AD患者腦部形成淀粉樣蛋白斑,β-淀粉樣蛋白所致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡則會(huì)引起患者記憶減退、意識(shí)模糊[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)沉積能引起AD,但沉積于細(xì)胞外則不引發(fā)該病[16]。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低,而機(jī)體抗氧化能力降低能促使β-淀粉樣蛋白生成增多進(jìn)而誘發(fā)AD;低密度脂蛋白相關(guān)受體1(low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)可通過(guò)間接作用快速內(nèi)吞淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursorprotein,APP),進(jìn)而促進(jìn)β-淀粉樣蛋白生成可能導(dǎo)致AD的最終發(fā)生[17-19]。

    Tau蛋白是廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中的微管相關(guān)蛋白,正常生理?xiàng)l件下的Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合后能有效促進(jìn)微管形成,Tau蛋白還可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞軸突內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸[20]。AD發(fā)生過(guò)程中的Tau蛋白受多種因素影響而過(guò)度磷酸化,使其喪失有效聚合力并引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié),最終導(dǎo)致微管與突觸功能障礙以及神經(jīng)元的不可逆損傷[21]。

    圖1 β-淀粉樣蛋白及Tau蛋白與阿爾茨海默病(AD)[22]Fig.1 Amyloid-β protein&Tau proteinand Alzheimer’s disease

    β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白之間存在重要聯(lián)系。β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白可相互作用,分別產(chǎn)生淀粉樣沉積斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié),導(dǎo)致正常神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病變甚至凋亡。β-淀粉樣蛋白沉積引發(fā)Tau蛋白發(fā)生病變,而Tau病變則以反饋機(jī)制促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉積,形成惡性循環(huán)[22]。見(jiàn)圖1。糖原合酶3β(glycogen synthase3β,GSK-3β)是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶,β-淀粉樣蛋白能有效提高GSK-3β的活性并促進(jìn)其表達(dá),導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化[23]。

    2 基礎(chǔ)研究

    腦蛋白水解物為具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的多肽混合物,可通過(guò)抑制β-淀粉樣蛋白的生成與沉積,以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù),改善AD神經(jīng)退行性病變。

    Torrance等[24]建立模擬AD神經(jīng)病理的淀粉樣前體蛋白APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型(3月齡),對(duì)腦蛋白水解物的神經(jīng)保護(hù)作用與減少β-淀粉樣蛋白作用的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果顯示治療6個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水5 mL/(kg·d)相比,治療組小鼠腹腔注射腦蛋白水解物5 mL/(kg·d)水迷宮空間學(xué)習(xí)表現(xiàn)顯著改善,且其大腦中異常性突觸和淀粉樣蛋白明顯減少,這些效應(yīng)與APP全鏈及C末端片段的水平降低相關(guān),腦蛋白水解物能降低磷酸化APP水平及APP在神經(jīng)炎過(guò)程的積累。腦蛋白水解物通過(guò)對(duì)APP成熟過(guò)程及其向β-淀粉樣蛋白形成位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的調(diào)節(jié),減少β-淀粉樣蛋白的生成和沉積,改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的AD樣病理狀態(tài)。

    Rockenstein等[25]建立THY-1啟動(dòng)子控制表達(dá)突變APP的AD小鼠模型,研究腦蛋白水解物促進(jìn)模型小鼠(3月齡)齒狀回(dentate gyrus,DG)海馬顆粒下層區(qū)域神經(jīng)再生的可能機(jī)制。結(jié)果表明,經(jīng)腦蛋白水解物治療,周期為3個(gè)月,腹腔注射劑量為5 mL(kg·d)的APP轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬神經(jīng)出現(xiàn)顯著恢復(fù),并在增強(qiáng)突觸形成和改善記憶方面發(fā)揮重要作用。腦蛋白水解物通過(guò)保護(hù)神經(jīng)母細(xì)胞、降低細(xì)胞凋亡率,改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)變異。

    腦蛋白水解物對(duì)AD的療效在治療中斷后仍然存在,該機(jī)制可能涉及腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣活性。Rockenstein等[26]通過(guò)人淀粉樣前體蛋白(human amyloid precursor protein,hAPP)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物(活性組分濃度為215.2 mg/mL)治療AD,模型小鼠腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d),周期為3個(gè)月,中斷的后效應(yīng)。結(jié)果顯示,治療中斷3個(gè)月后腦蛋白水解物改善模型小鼠的水迷宮記憶障礙及神經(jīng)退行性病變的效應(yīng)仍然存在,并持續(xù)到治療中斷6個(gè)月后才完全消失;免疫組化分析表明,治療中斷3個(gè)月后模型小鼠的新皮層和海馬體內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷減少的效應(yīng)不再明顯,這也提示腦蛋白水解物對(duì)β淀粉樣蛋白沉積的影響與治療中斷后存在的療效是相對(duì)獨(dú)立的。

    腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用可能涉及調(diào)節(jié)促神經(jīng)生長(zhǎng)因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子的平衡,以及對(duì)膽堿能神經(jīng)元的保護(hù)。Ubhi等[27]建立hAPP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用,主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)等。免疫組化分析顯示治療3個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的小鼠海馬內(nèi)NGF免疫反應(yīng)顯著增加,NGF水平明顯升高;小鼠經(jīng)腦蛋白水解物治療后,其基底核膽堿能神經(jīng)細(xì)胞缺陷得到明顯改善。

    神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells,NSCs)移植作為治療AD的潛在方式受到廣泛關(guān)注,但其應(yīng)用的最大障礙是移植細(xì)胞成活率偏低。Rockenstein等[28]通過(guò)APP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)考察腦蛋白水解物作為神經(jīng)干細(xì)胞治療的輔助劑的療效。結(jié)果顯示治療周期結(jié)束后(分別為3、6、9個(gè)月),與對(duì)照組腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的轉(zhuǎn)基因小鼠及非轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞移植存活率均有顯著提高,且神經(jīng)干細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和蛋白免疫反應(yīng)明顯增多;提示腦蛋白水解物能保護(hù)移植的神經(jīng)干細(xì)胞,可考慮作為治療AD的神經(jīng)干細(xì)胞移植術(shù)的有效輔助應(yīng)用。

    3 臨床研究

    3.1 單獨(dú)用藥治療 腦蛋白水解物改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能障礙及綜合臨床癥狀療效顯著,展現(xiàn)出較好的效益風(fēng)險(xiǎn)比[29]。

    一項(xiàng)有關(guān)腦蛋白水解物有效性與安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中[30],269名受試者分別接受腦蛋白水解物治療(包括3個(gè)劑量組:10 mL組69例,30 mL組70例,60 mL組71例)和安慰劑治療(69例),治療周期共12 w,其中前4 w內(nèi)受試者均接受5天/周既定劑量靜脈輸液給藥,后8 w內(nèi)為2天/周既定劑量靜脈輸液給藥。采用臨床醫(yī)生印象變化量表(clinician interview based impression of severity,CIBIC+)和AD評(píng)估量表的認(rèn)知功能次級(jí)量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive,ADAS-cog)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示自開(kāi)始給藥24w時(shí),10 mL劑量組的認(rèn)知功能改善(ADAS-cog,P=0.38)及綜合癥狀恢復(fù)(CIBIC+,P>0.001)均較顯著,30 mL和60 mL劑量組綜合恢復(fù)明顯,但認(rèn)知功能改善并不顯著,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    孫穎[31]對(duì)腦蛋白水解物治療老年癡呆癥的臨床療效進(jìn)行了觀察。40例老年癡呆癥患者隨機(jī)分為治療組(男12例,女8例,平均年齡78歲)和對(duì)照組(男11例,女9例,平均年齡77歲),2組一般資料無(wú)顯著差異。治療組應(yīng)用腦蛋白水解物片(4片/次),對(duì)照組應(yīng)用腦復(fù)康(0.8 g/次),2組服藥均為3次/天(早、中、晚各1次空腹口服),服藥時(shí)間均為1年以上。采用受試者的臨床表現(xiàn)、簡(jiǎn)易智力評(píng)定量表、日常生活能力評(píng)定量表等指標(biāo)評(píng)定療效。結(jié)果顯示:治療組顯效10例,有效8例,無(wú)效2例,總有效率為90%;對(duì)照組顯效8例,有效7例,無(wú)效5例,總有效率為75%。2組臨床療效比較,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

    3.2 聯(lián)合用藥治療 表1為腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的部分臨床研究,采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination,MMSE)、臨床癡呆程度量表(clinicaldementiarating,CDR)、日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)以及生活質(zhì)量量表(quality of life)的評(píng)分對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    表1 腦蛋白水解物治療AD臨床研究±s)Tab.1 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of ±s)

    治療周期結(jié)束后,各實(shí)驗(yàn)組的MMSE、CDR、ADL和QOL評(píng)分均有明顯改善,且與各對(duì)照組的相關(guān)表評(píng)分之間存在顯著差異(P<0.05)。張媛媛[36]還通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(montrealcognitive assessment,MoCA)評(píng)價(jià)腦蛋白水解物的療效,結(jié)果顯示治療后的研究組MoCA評(píng)分(25.23±4.72)顯著優(yōu)于對(duì)照組(19.85±2.73)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表2為腦蛋白水解物治療AD的部分臨床研究,參照MMSE評(píng)價(jià)治療效果。MMSE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①基本控制(治療后評(píng)分接近滿分),②顯效(治療后評(píng)分提高≥30%),③有效(治療后評(píng)分提高≥15%),④無(wú)效(治療后評(píng)分提高<15%),⑤總有效率=(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    表2 腦蛋白水解物治療AD臨床研究(n,%)Tab.2 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of AD(n,%)

    治療周期結(jié)束后,各治療組的總有效率均顯著優(yōu)于各對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    56例老年癡呆患者接受胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療(14 d)后的認(rèn)知功能改善總有效率達(dá)94.6%[40],36例老年癡呆患者接受腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液治療(療程14天/月,共5個(gè)療程)后的認(rèn)知和記憶改善總有效率達(dá)86.1%[41],治療過(guò)程中及治療后均未出現(xiàn)肝腎功能及胃腸道等的不良反應(yīng)。

    Alvarez等[42]對(duì)腦蛋白水解物和多奈哌齊各自單獨(dú)及聯(lián)合用藥治療輕、中度AD的療效進(jìn)行了研究,治療28 w后的結(jié)果顯示各治療組之間在認(rèn)知功能和行為領(lǐng)域的改善無(wú)顯著性差異,但腦蛋白水解物治療組和聯(lián)合用藥治療組的CIBIC+評(píng)分(總體療效評(píng)價(jià))改善更明顯,表明腦蛋白水解物與多奈哌齊對(duì)AD療效一致且安全可靠,腦蛋白水解物與多奈哌齊聯(lián)合用藥可能存在的長(zhǎng)期協(xié)同作用需要進(jìn)一步的研究確證。

    4 結(jié)語(yǔ)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。AD不僅嚴(yán)重影響患者個(gè)人生活質(zhì)量,也給其家庭及社會(huì)造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),隨著社會(huì)老齡化的加快發(fā)展,AD發(fā)病形勢(shì)愈加嚴(yán)峻。腦蛋白水解物是豬腦組織經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的活性水解物,含有多種游離氨基酸、低分子多肽及微量元素。多項(xiàng)研究表明,腦蛋白水解物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和改善神經(jīng)細(xì)胞損害,能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、記憶力、生活能力,提高患者的生活質(zhì)量[43-46]。腦蛋白水解物治療AD療效確切,安全可靠,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步的綜合開(kāi)發(fā)與利用。

    [1] 李修英,潘雨利,邵立平,等.離退休老干部老年癡呆癥患病情況及相關(guān)影響因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(12):3413-3416.

    [2] 程娟,徐娜娜,馬英霞,等.北京地區(qū)阿爾茨海默病及認(rèn)知障礙流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(3):320-323.

    [3] 李秋琴.2013年我地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,38(5):654-656.

    [4] 陳一新,李繼娥,王中衡,等.南昌地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查[J].江西醫(yī)藥,2013,48(9):837-838.

    [5] Hartbauer M,Hutter-Paier B,Skofitsch G,et al.Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin onprimary cultures of embryonic chick cortical neurons[J].J Neural Transm,2001,108(4):459-473.

    [6] Liu W,Leng H,Zhu Z,et al.Analysis of the content of ten kinds of metal elements in cerebrolysin by atomic absorption spectrophotometry[J].Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi,2001,21(3):397-399.

    [7] Gromova OA,Kudrin AV,Kataev SI,et al.Effects of cerebrolysin on trace element homeostasis in the brain[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2003,103(11):59-61.

    [8] 張道東,王秀英.腦蛋白水解物注射液治療阿爾茲海默病的臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè),2006,15(15):27-28.

    [9] Panisset M,Gauthier S,Moessler H,et al.Cerebrolysin in Alzheimer’s disease:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial with a neurotrophic agent[J].J Neural Transm,2002,109(7-8):1089-1104.

    [10] Alvarez XA,Alvarez I,Iglesias O,et al.Synergistic Increase of Serum BDNF in Alzheimer Patients Treated with Cerebrolysin and Donepezil:Association with Cognitive Improvement in ApoE4 Cases[J].Int J Neuropsychoph,2016,19(6):1-6.

    [11] 宋昕,洪羽蓉,胡秋瑩.阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(10):871-873.

    [12] 張若辰,許艷萍.阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2014,22(7):191-193.

    [13] 閆蓉,常翔,楊從,等.阿爾茲海默病β淀粉樣蛋白形成和沉積的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)的可能途徑[J].中藥新藥與臨床藥理,2013,24(6):629-632.

    [14] 范月丹,張嫻,曾樂(lè)平,等.Tau蛋白在阿爾茲海默病治療中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué) 進(jìn)展,2015,15(33):6596-6600.[15] Livingston G,Barber J,Rapaport P,et al.START(STrAtegies forRelaTives) study:a pragmatic randomised controlled trial to determinethe clinical effectiveness and cost- effectiveness of a manual-basedcoping strategy programme in promoting the mental health of carers ofpeople with dementia[J].Health Technol Assess,2014,18(61):1-242.

    [16] Kayyali A,Singh Joy SD.The Role of the Pesticide DDE in Alzheimer’s Disease[J].Am J Nurs,2014,114(7):56.

    [17] Hoane MR,Swan AA,Heck SE.The Effects of a High-Fat Sucrose Diet on Functional Outcome Following Cortical Contusion Injury in the Rat[J].Behav Brain Res,2011,223(1):119-124.

    [18] Sutcliffe JG,Hedlund PB,Thomas EA,et al.Peripheral reduction of β-amyloid is sufficient to reduce brain β-amyloid:implications for Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(6):808-814.

    [19] 熊杰,白生華,徐萬(wàn)清,等.阿爾茲海默病患者血清C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白E和同型半胱氨酸檢測(cè)的臨床意義分析[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011,21(8):1987-1989.

    [20] Kuznetsov IA,Kuznetsov AV.What tau distribution maximizes fastaxonal transport toward the axonal synapse?[J].Math Biosci,2014,253:19-24.

    [21] Medina M,Avila J.New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease.Implications for therapy[J]. Biochem Pharmacol,2014,88(4):540-547.[22] Bloom GS.Amyloid-β and Tau:the trigger and bullet in Alzheimerdisease pathogenesis[J].JAMA Neurol,2014,71(4):505-508.

    [23] Ramser EM,Gan KJ,Decker H,et al.Amyloid-β oligomers inducetau-independent disruption of BDNF axonal transport via calcineurinactivation in cultured hippocampal neurons[J].MolBiol Cell,2013,24(16):2494-2505.[24] Torrance M,Rockenstein E,Mante M,et al.Cerebrolysin Decreases Amyloid-βProduction by Regulating Amyloid ProteinPrecursor Maturation in a TransgenicModel of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2006,83(7):1252-1261.

    [25] Rockenstein E,Mante M,Adame A,et al.Effects of Cerebrolysin? on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease[J].Acta Neuropathol,2007,113(3):265-275.

    [26] Rockenstein E,Ubhi K,Pham E,et al.Beneficial effects of a neurotrophicpeptidergic mixture persistfor a prolonged period following treatment interruption in atransgenic model of Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(11):1812-1821.

    [27] Ubhi K,Rockenstein E,Mante M,etal.Cerebrolysin Modulates Pronerve GrowthFactor/Nerve Growth Factor Ratio and Ameliorates the Cholinergic Deficit in a Transgenic Model of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2013,91(2):167-177.

    [28] Rockenstein E,Desplats P,Ubhi K,et al.Neuro-peptide treatment with Cerebrolysinimproves the survival of neural stem cellgrafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease[J].Stem Cell Res,2015,15(1):54-67.

    [29] Gauthier S,Proao JV,Jia JP,et al.Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials[J].Dement GeriatrCogn Disord,2015,39(5-6):332-347.

    [30] Alvareza XA,Cacabelosa R,Laredo M,et al.A 24-week,double-blind,placebo-controlled study of three dosagesof Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease[J].Eur J Neuro,2006,13(1):43-54.

    [31] 孫穎.腦蛋白水解物治療老年癡呆癥[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2012,20(2):127.

    [32] 李明秋,黃海華,牟鑫,等.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(7):1238-1239.

    [33] 賴(lài)天賜.腦蛋白水解物注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療老年癡呆隨機(jī)平行對(duì)照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(3):18-19.

    [34] 李志云.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].臨床心身疾病雜志,2015,21(10):86-87.

    [35] 李娜,李林文.腦蛋白水解物注射液治療老年期癡呆的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(36):195-199.

    [36] 張媛媛.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(21):140-141.

    [37] 介毓.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(2):178-179.

    [38] 劉軍莉.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].藥物與人,2014,27(7):61.

    [39] 張平,王靈.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(4):678-679.

    [40] 潘均喜.胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療老年性癡呆56例[J].廣西醫(yī)學(xué),2008,30(9):1404-1405.

    [41] 余波.腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液對(duì)老年癡呆的療效觀察[J].臨床研究,2011,9(25):99-100.

    [42] Alvarez XA,Cacabelos R,Sampedro C,et al.Combination Treatment in Alzheimer’s Disease:Results of a Randomized,Controlled Trial with Cerebrolysin and Donepezil[J].Current Alzheimer Res,2011,8(5):583-591.

    [43] 于秀軍,楯林義孝,郭力.腦蛋白水解物注射液改善阿爾茲海默病認(rèn)知功能的機(jī)理探究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2010,18(2):89-92.

    [44] 周賢剛,鐘渠.腦蛋白水解物注射液治療老年性癡呆療效研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué),2005,5(6):341- 345.

    [45] 于明磊.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].中外女性健康研究,2016,(14):20.

    [46] Sharma HS,Muresanu DF,Sharma A.Alzheimer’s disease:cerebrolysin and nanotechnology as a therapeutic strategy[J].Neurodegener Dis Manag,2016,6(6):453-456.

    (編校:薛雪)

    Research progress of cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease

    DENG Xiang-jun1,2, HUANG Xia-meng2, ZUO Chang-jing3, YU Peng1, WANG Ting1,2Δ

    (1.Pharmaceutical College of Central South University, Changsha 410013, China; 2.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CoLtd,Guangzhou 510760, China; 3.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

    Alzheimer’s disease (AD) is a chronic degenerative disease of central nervous system.The disease onset slow,early typical performance for the decline in judgment,lack of initiative,moodiness,etc,clinical manifestations of memory loss, cognitive dysfunction based.Cerebrolysin is a akind ofneurotrophicpeptidegic mixture obtained by normalized enzymolysisof lipid-free porcine brain proteins,it is rich in various amino acids,small molecule polypeptide and various essential elements such as magnesium, phosphorus and selenium.Several studies have shown that cerebrolysin can significantly improve the memory,anxiety,fatigue,dizziness and other symptoms of AD patients.In this paper,the research progress of cerebrolysin in treatment of Alzheimer’s disease were reviewed to provide reference for the comprehensive development and clinical application of cerebrolysin.

    Alzheimer’s disease; cerebrolysin; research progress

    10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.060

    鄧湘俊,男,碩士在讀,研究方向:藥理學(xué)與臨床藥理學(xué),E-mail:xiangjun5351@126.com;王霆,通信作者,男,博士,教授,研究方向:藥理學(xué)研究及新藥研發(fā),E-mail:wt1965@qq.com。

    R971

    A

    猜你喜歡
    阿爾茨海默水解淀粉
    阿爾茨海默病的預(yù)防(下)
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:21:24
    從人工合成淀粉說(shuō)開(kāi)去
    阿爾茨海默病的預(yù)防(上)
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:36
    睡眠不當(dāng)會(huì)增加阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)
    奧秘(2018年9期)2018-09-25 03:49:56
    番石榴中結(jié)合多酚堿水解與酸水解法提取工藝優(yōu)化的比較
    MMT/淀粉-g-PAA的制備及其對(duì)鉻(Ⅵ)的吸附
    鹽類(lèi)的水解考點(diǎn)探究
    鹽類(lèi)水解的原理及應(yīng)用
    蕉藕淀粉與薯類(lèi)淀粉特性對(duì)比研究
    CH25H與阿爾茨海默病
    亚洲人成网站高清观看| 婷婷六月久久综合丁香| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产成人精品久久久久久| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲美女视频黄频| 热99在线观看视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 777米奇影视久久| 淫秽高清视频在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 乱人视频在线观看| 国精品久久久久久国模美| 国产成人a∨麻豆精品| 春色校园在线视频观看| 97精品久久久久久久久久精品| 国产91av在线免费观看| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 波多野结衣巨乳人妻| 夫妻性生交免费视频一级片| 日本与韩国留学比较| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品久久国产蜜桃| 久久99热这里只频精品6学生| av卡一久久| 乱系列少妇在线播放| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 少妇的逼水好多| 九九在线视频观看精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产成年人精品一区二区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 高清欧美精品videossex| 极品教师在线视频| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲色图av天堂| 亚洲av中文av极速乱| 免费av毛片视频| 淫秽高清视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲精品国产成人久久av| 一区二区三区免费毛片| 99热全是精品| 日韩视频在线欧美| 中文资源天堂在线| 日本熟妇午夜| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲欧美日韩无卡精品| www.色视频.com| 夫妻午夜视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲欧美日韩东京热| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 黄片无遮挡物在线观看| 国产精品女同一区二区软件| 99热这里只有是精品在线观看| 人人妻人人看人人澡| 日韩av在线免费看完整版不卡| 97在线视频观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 可以在线观看毛片的网站| 我的老师免费观看完整版| 国产精品三级大全| 99热6这里只有精品| 人人妻人人看人人澡| 亚洲真实伦在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲色图av天堂| 免费av毛片视频| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲在线自拍视频| 欧美精品一区二区大全| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产乱来视频区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜福利视频精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 我的老师免费观看完整版| 国国产精品蜜臀av免费| 一级av片app| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产乱人视频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 中文资源天堂在线| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 看免费成人av毛片| 久久精品人妻少妇| 免费高清在线观看视频在线观看| av免费观看日本| 水蜜桃什么品种好| av在线老鸭窝| 国产熟女欧美一区二区| 免费看a级黄色片| 欧美bdsm另类| 久久久久久久午夜电影| 男人爽女人下面视频在线观看| 99热这里只有是精品50| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | a级一级毛片免费在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 久久这里只有精品中国| 深爱激情五月婷婷| 国产精品久久久久久久久免| 国产成人一区二区在线| 日韩欧美 国产精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 久久人人爽人人片av| 欧美高清成人免费视频www| 国产黄片美女视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 禁无遮挡网站| 99热这里只有精品一区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人精品久久久久久| 日韩欧美精品v在线| 床上黄色一级片| 免费观看的影片在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 黄色欧美视频在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 大陆偷拍与自拍| 中文字幕av成人在线电影| 26uuu在线亚洲综合色| 少妇的逼好多水| 久久6这里有精品| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 成人特级av手机在线观看| 日本一二三区视频观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产免费福利视频在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久久久精品性色| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 在线天堂最新版资源| 日韩av免费高清视频| 免费看av在线观看网站| 成人毛片60女人毛片免费| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美极品一区二区三区四区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 激情五月婷婷亚洲| 高清毛片免费看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲精品亚洲一区二区| 丰满少妇做爰视频| 久久久久久久久中文| 永久网站在线| 美女主播在线视频| 国产黄频视频在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲自拍偷在线| 少妇的逼好多水| 国产亚洲精品久久久com| 伊人久久国产一区二区| 黄色配什么色好看| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品久久久久久久久av| 高清欧美精品videossex| 国产在视频线在精品| 亚洲av二区三区四区| eeuss影院久久| 一夜夜www| 美女高潮的动态| 国产又色又爽无遮挡免| 久久久久久九九精品二区国产| 精品久久久久久久久av| 精品久久久久久久久久久久久| 中文天堂在线官网| 国产免费视频播放在线视频 | 久久久久久久午夜电影| 亚洲人成网站在线播| 大话2 男鬼变身卡| 色播亚洲综合网| 免费少妇av软件| 人人妻人人澡欧美一区二区| 毛片女人毛片| 日本熟妇午夜| or卡值多少钱| 亚洲人成网站高清观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产中年淑女户外野战色| 国产精品一区二区在线观看99 | 一级爰片在线观看| 国产 一区精品| 丰满少妇做爰视频| www.av在线官网国产| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 久久久a久久爽久久v久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲国产色片| 欧美不卡视频在线免费观看| 我要看日韩黄色一级片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 久久久午夜欧美精品| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲性久久影院| 我的女老师完整版在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产精品一区二区性色av| 免费观看性生交大片5| 啦啦啦韩国在线观看视频| 日本午夜av视频| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲电影在线观看av| 精品久久久久久电影网| 美女内射精品一级片tv| av在线亚洲专区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产美女午夜福利| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 久久草成人影院| 两个人的视频大全免费| 国产精品久久视频播放| 日韩国内少妇激情av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 99久国产av精品| 麻豆久久精品国产亚洲av| 嫩草影院新地址| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 一级爰片在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 日本黄色片子视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲精品国产av成人精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲av不卡在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 性色avwww在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 九色成人免费人妻av| 成年av动漫网址| 男人舔奶头视频| 国产精品久久久久久av不卡| 久久久久久久久久成人| 嫩草影院精品99| 成人美女网站在线观看视频| 国产成人免费观看mmmm| 中文字幕免费在线视频6| freevideosex欧美| 午夜爱爱视频在线播放| 精品一区二区三区人妻视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲在久久综合| 天堂√8在线中文| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品视频女| 亚洲国产av新网站| 国产精品人妻久久久影院| 精品一区二区三区视频在线| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本色播在线视频| 美女内射精品一级片tv| 国产综合懂色| 亚洲精品亚洲一区二区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 亚洲三级黄色毛片| 日韩精品青青久久久久久| 国产综合精华液| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲av福利一区| 免费黄色在线免费观看| 欧美日本视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 好男人视频免费观看在线| 免费观看精品视频网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日韩av在线大香蕉| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲精品aⅴ在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 直男gayav资源| 日本黄大片高清| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 久久精品国产亚洲网站| 日日啪夜夜撸| 三级毛片av免费| 身体一侧抽搐| 国内精品宾馆在线| 亚洲第一区二区三区不卡| 91精品伊人久久大香线蕉| 欧美+日韩+精品| 亚洲最大成人av| 成人综合一区亚洲| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 高清日韩中文字幕在线| 国产乱人偷精品视频| 免费观看a级毛片全部| 51国产日韩欧美| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久韩国三级中文字幕| 白带黄色成豆腐渣| 日韩av在线大香蕉| 亚洲av二区三区四区| av在线播放精品| 亚洲,欧美,日韩| 乱人视频在线观看| 人妻一区二区av| 久久久久久久午夜电影| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚州av有码| 麻豆乱淫一区二区| av.在线天堂| 成人特级av手机在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 全区人妻精品视频| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲美女搞黄在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 欧美激情在线99| 天堂网av新在线| 日日啪夜夜撸| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品一二三| 又大又黄又爽视频免费| 国产麻豆成人av免费视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久久精品94久久精品| 亚洲av在线观看美女高潮| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本免费a在线| av在线老鸭窝| 国产 一区精品| 禁无遮挡网站| www.av在线官网国产| 国产精品一区二区三区四区久久| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩一本色道免费dvd| 欧美激情在线99| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 精品一区二区三区视频在线| 看十八女毛片水多多多| 久久久久久久午夜电影| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日韩欧美精品免费久久| 人妻一区二区av| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲经典国产精华液单| 搡老乐熟女国产| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日韩大片免费观看网站| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品一及| 夜夜爽夜夜爽视频| 国国产精品蜜臀av免费| 日韩成人伦理影院| 国产综合精华液| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲欧美成人精品一区二区| 青春草亚洲视频在线观看| 赤兔流量卡办理| 亚洲精品国产成人久久av| 人人妻人人看人人澡| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 97超碰精品成人国产| 乱人视频在线观看| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲国产精品成人综合色| 免费无遮挡裸体视频| 91久久精品国产一区二区成人| 国产精品一区二区三区四区免费观看| videossex国产| 国产av码专区亚洲av| 一区二区三区乱码不卡18| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 中文字幕久久专区| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| 一个人免费在线观看电影| 国产精品99久久久久久久久| 在线观看免费高清a一片| 亚洲经典国产精华液单| 高清欧美精品videossex| 日本黄大片高清| 久久久久精品性色| 只有这里有精品99| 中文字幕免费在线视频6| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产久久久一区二区三区| 99热网站在线观看| 国产成人a区在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 在线观看人妻少妇| 麻豆国产97在线/欧美| 久久久欧美国产精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产午夜精品论理片| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美+日韩+精品| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 插逼视频在线观看| 五月天丁香电影| 国产高潮美女av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 99热6这里只有精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 极品教师在线视频| 日日撸夜夜添| 午夜免费观看性视频| 男女国产视频网站| 伦精品一区二区三区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 精品久久久精品久久久| 国产精品一区二区性色av| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲国产精品sss在线观看| 99热这里只有精品一区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 一级毛片aaaaaa免费看小| 激情五月婷婷亚洲| 国产av码专区亚洲av| 在现免费观看毛片| 免费高清在线观看视频在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 夜夜爽夜夜爽视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 看十八女毛片水多多多| 亚洲av免费高清在线观看| 男女边摸边吃奶| 好男人在线观看高清免费视频| 老司机影院毛片| 老司机影院成人| 精品人妻偷拍中文字幕| 99久国产av精品| 日日撸夜夜添| 日韩电影二区| 一级毛片 在线播放| 亚洲丝袜综合中文字幕| 天美传媒精品一区二区| 九九在线视频观看精品| 久久精品夜色国产| 少妇被粗大猛烈的视频| 一级爰片在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 伦理电影大哥的女人| 免费观看的影片在线观看| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲精品第二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲在线观看片| 激情 狠狠 欧美| 少妇高潮的动态图| 好男人在线观看高清免费视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美 日韩 精品 国产| 我的女老师完整版在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 少妇高潮的动态图| 麻豆成人午夜福利视频| 美女大奶头视频| 日日啪夜夜爽| av一本久久久久| 亚洲,欧美,日韩| 69av精品久久久久久| 永久网站在线| 干丝袜人妻中文字幕| 久久久成人免费电影| 极品教师在线视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲图色成人| 亚洲内射少妇av| 人人妻人人看人人澡| 激情五月婷婷亚洲| 18+在线观看网站| 国精品久久久久久国模美| 亚洲第一区二区三区不卡| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产在线一区二区三区精| 精品久久国产蜜桃| 国产一区二区三区综合在线观看 | 噜噜噜噜噜久久久久久91| 白带黄色成豆腐渣| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 日本一二三区视频观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲图色成人| 国产亚洲最大av| 天天一区二区日本电影三级| 久久久色成人| 亚洲自拍偷在线| 观看免费一级毛片| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲国产高清在线一区二区三| 三级国产精品片| www.色视频.com| 国产又色又爽无遮挡免| av国产久精品久网站免费入址| 久久久亚洲精品成人影院| 成年av动漫网址| 有码 亚洲区| 精品酒店卫生间| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 成人综合一区亚洲| 久久6这里有精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一级a做视频免费观看| 免费看光身美女| 久久国内精品自在自线图片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 777米奇影视久久| 日本熟妇午夜| 在线免费十八禁| 亚洲精品成人久久久久久| 欧美97在线视频| 天美传媒精品一区二区| 身体一侧抽搐| 欧美极品一区二区三区四区| 男女边吃奶边做爰视频| 国产毛片a区久久久久| 国产人妻一区二区三区在| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费观看精品视频网站| 免费观看无遮挡的男女| 国产乱人视频| 高清在线视频一区二区三区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 在线天堂最新版资源| 女人被狂操c到高潮| 777米奇影视久久| www.av在线官网国产| 国产精品一区www在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美高清成人免费视频www| 精品久久久精品久久久| 日韩欧美精品v在线| 在线观看人妻少妇| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品一区二区性色av| 亚洲av电影不卡..在线观看| 色综合站精品国产| 大陆偷拍与自拍| 成人鲁丝片一二三区免费| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产毛片a区久久久久| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产成人91sexporn| 97超碰精品成人国产| 日本一二三区视频观看| av国产免费在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产精品久久久久久久电影| 免费看日本二区| 天堂√8在线中文| 亚洲经典国产精华液单| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 久久久精品免费免费高清| 一区二区三区免费毛片| 午夜福利在线在线| 亚洲av成人精品一区久久| 午夜亚洲福利在线播放| 久久久久久九九精品二区国产| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 有码 亚洲区| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 91av网一区二区| 99久久精品一区二区三区| 嫩草影院入口| 中文欧美无线码| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲av一区综合| av网站免费在线观看视频 | 精品人妻视频免费看| 中文字幕久久专区| 好男人视频免费观看在线| 国产精品无大码| 啦啦啦韩国在线观看视频| 一区二区三区免费毛片| 国产真实伦视频高清在线观看| 中文字幕久久专区| videossex国产| 亚洲精品日韩av片在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 久久久久九九精品影院| 美女大奶头视频| 秋霞伦理黄片| 欧美成人a在线观看|