• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    2016-07-24 17:35:02鄧湘俊黃夏夢(mèng)左長(zhǎng)京余鵬王霆
    中國(guó)生化藥物雜志 2016年11期
    關(guān)鍵詞:阿爾茨海默水解淀粉

    鄧湘俊,黃夏夢(mèng),左長(zhǎng)京,余鵬,王霆Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    鄧湘俊1,2,黃夏夢(mèng)2,左長(zhǎng)京3,余鵬1,王霆1,2Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病起病緩慢,早期典型表現(xiàn)為判斷力下降、缺乏主動(dòng)性、喜怒無(wú)常等,臨床表現(xiàn)以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為主。腦蛋白水解物為一種通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,富含多種氨基酸、小分子多肽以及鎂、磷、硒等多種元素。多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善AD患者的記憶、焦慮、疲勞、眩暈等癥狀。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    阿爾茨海默病;腦蛋白水解物;研究進(jìn)展

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為原發(fā)退行性腦變性疾病,病程緩慢但不可逆,臨床表現(xiàn)以智能損害為主。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的不斷發(fā)展,AD患病率呈快速上升趨勢(shì),AD對(duì)老年人的身體健康與生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,已成為我國(guó)重大的家庭和社會(huì)問(wèn)題[1-4]。

    腦蛋白水解物為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,可通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解獲得。腦蛋白水解物中游離氨基酸約占75%,低分子量(<10 K)多肽約占25%,富含鎂、鉀、磷、硒等多種元素[5-7]。腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的療效顯著,多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善患者的記憶、疲勞、眩暈、焦慮等癥狀[8-10]。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的進(jìn)一步綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    1 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)

    AD為一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病原因尚不確切,可能因素主要包括軀體疾病(癲癇、甲狀腺及免疫疾病等)、頭部創(chuàng)傷、家族遺傳、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難等。AD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜,目前主要認(rèn)為有β-淀粉樣蛋白毒性機(jī)制和某些蛋白被異常修飾機(jī)制[11-14]。

    β-淀粉樣蛋白能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥變化而產(chǎn)生特異毒性。研究顯示β-淀粉樣蛋白大量沉積于AD患者腦部形成淀粉樣蛋白斑,β-淀粉樣蛋白所致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡則會(huì)引起患者記憶減退、意識(shí)模糊[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)沉積能引起AD,但沉積于細(xì)胞外則不引發(fā)該病[16]。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低,而機(jī)體抗氧化能力降低能促使β-淀粉樣蛋白生成增多進(jìn)而誘發(fā)AD;低密度脂蛋白相關(guān)受體1(low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)可通過(guò)間接作用快速內(nèi)吞淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursorprotein,APP),進(jìn)而促進(jìn)β-淀粉樣蛋白生成可能導(dǎo)致AD的最終發(fā)生[17-19]。

    Tau蛋白是廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中的微管相關(guān)蛋白,正常生理?xiàng)l件下的Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合后能有效促進(jìn)微管形成,Tau蛋白還可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞軸突內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸[20]。AD發(fā)生過(guò)程中的Tau蛋白受多種因素影響而過(guò)度磷酸化,使其喪失有效聚合力并引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié),最終導(dǎo)致微管與突觸功能障礙以及神經(jīng)元的不可逆損傷[21]。

    圖1 β-淀粉樣蛋白及Tau蛋白與阿爾茨海默病(AD)[22]Fig.1 Amyloid-β protein&Tau proteinand Alzheimer’s disease

    β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白之間存在重要聯(lián)系。β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白可相互作用,分別產(chǎn)生淀粉樣沉積斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié),導(dǎo)致正常神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病變甚至凋亡。β-淀粉樣蛋白沉積引發(fā)Tau蛋白發(fā)生病變,而Tau病變則以反饋機(jī)制促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉積,形成惡性循環(huán)[22]。見(jiàn)圖1。糖原合酶3β(glycogen synthase3β,GSK-3β)是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶,β-淀粉樣蛋白能有效提高GSK-3β的活性并促進(jìn)其表達(dá),導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化[23]。

    2 基礎(chǔ)研究

    腦蛋白水解物為具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的多肽混合物,可通過(guò)抑制β-淀粉樣蛋白的生成與沉積,以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù),改善AD神經(jīng)退行性病變。

    Torrance等[24]建立模擬AD神經(jīng)病理的淀粉樣前體蛋白APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型(3月齡),對(duì)腦蛋白水解物的神經(jīng)保護(hù)作用與減少β-淀粉樣蛋白作用的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果顯示治療6個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水5 mL/(kg·d)相比,治療組小鼠腹腔注射腦蛋白水解物5 mL/(kg·d)水迷宮空間學(xué)習(xí)表現(xiàn)顯著改善,且其大腦中異常性突觸和淀粉樣蛋白明顯減少,這些效應(yīng)與APP全鏈及C末端片段的水平降低相關(guān),腦蛋白水解物能降低磷酸化APP水平及APP在神經(jīng)炎過(guò)程的積累。腦蛋白水解物通過(guò)對(duì)APP成熟過(guò)程及其向β-淀粉樣蛋白形成位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的調(diào)節(jié),減少β-淀粉樣蛋白的生成和沉積,改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的AD樣病理狀態(tài)。

    Rockenstein等[25]建立THY-1啟動(dòng)子控制表達(dá)突變APP的AD小鼠模型,研究腦蛋白水解物促進(jìn)模型小鼠(3月齡)齒狀回(dentate gyrus,DG)海馬顆粒下層區(qū)域神經(jīng)再生的可能機(jī)制。結(jié)果表明,經(jīng)腦蛋白水解物治療,周期為3個(gè)月,腹腔注射劑量為5 mL(kg·d)的APP轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬神經(jīng)出現(xiàn)顯著恢復(fù),并在增強(qiáng)突觸形成和改善記憶方面發(fā)揮重要作用。腦蛋白水解物通過(guò)保護(hù)神經(jīng)母細(xì)胞、降低細(xì)胞凋亡率,改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)變異。

    腦蛋白水解物對(duì)AD的療效在治療中斷后仍然存在,該機(jī)制可能涉及腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣活性。Rockenstein等[26]通過(guò)人淀粉樣前體蛋白(human amyloid precursor protein,hAPP)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物(活性組分濃度為215.2 mg/mL)治療AD,模型小鼠腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d),周期為3個(gè)月,中斷的后效應(yīng)。結(jié)果顯示,治療中斷3個(gè)月后腦蛋白水解物改善模型小鼠的水迷宮記憶障礙及神經(jīng)退行性病變的效應(yīng)仍然存在,并持續(xù)到治療中斷6個(gè)月后才完全消失;免疫組化分析表明,治療中斷3個(gè)月后模型小鼠的新皮層和海馬體內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷減少的效應(yīng)不再明顯,這也提示腦蛋白水解物對(duì)β淀粉樣蛋白沉積的影響與治療中斷后存在的療效是相對(duì)獨(dú)立的。

    腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用可能涉及調(diào)節(jié)促神經(jīng)生長(zhǎng)因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子的平衡,以及對(duì)膽堿能神經(jīng)元的保護(hù)。Ubhi等[27]建立hAPP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用,主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)等。免疫組化分析顯示治療3個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的小鼠海馬內(nèi)NGF免疫反應(yīng)顯著增加,NGF水平明顯升高;小鼠經(jīng)腦蛋白水解物治療后,其基底核膽堿能神經(jīng)細(xì)胞缺陷得到明顯改善。

    神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells,NSCs)移植作為治療AD的潛在方式受到廣泛關(guān)注,但其應(yīng)用的最大障礙是移植細(xì)胞成活率偏低。Rockenstein等[28]通過(guò)APP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)考察腦蛋白水解物作為神經(jīng)干細(xì)胞治療的輔助劑的療效。結(jié)果顯示治療周期結(jié)束后(分別為3、6、9個(gè)月),與對(duì)照組腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的轉(zhuǎn)基因小鼠及非轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞移植存活率均有顯著提高,且神經(jīng)干細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和蛋白免疫反應(yīng)明顯增多;提示腦蛋白水解物能保護(hù)移植的神經(jīng)干細(xì)胞,可考慮作為治療AD的神經(jīng)干細(xì)胞移植術(shù)的有效輔助應(yīng)用。

    3 臨床研究

    3.1 單獨(dú)用藥治療 腦蛋白水解物改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能障礙及綜合臨床癥狀療效顯著,展現(xiàn)出較好的效益風(fēng)險(xiǎn)比[29]。

    一項(xiàng)有關(guān)腦蛋白水解物有效性與安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中[30],269名受試者分別接受腦蛋白水解物治療(包括3個(gè)劑量組:10 mL組69例,30 mL組70例,60 mL組71例)和安慰劑治療(69例),治療周期共12 w,其中前4 w內(nèi)受試者均接受5天/周既定劑量靜脈輸液給藥,后8 w內(nèi)為2天/周既定劑量靜脈輸液給藥。采用臨床醫(yī)生印象變化量表(clinician interview based impression of severity,CIBIC+)和AD評(píng)估量表的認(rèn)知功能次級(jí)量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive,ADAS-cog)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示自開(kāi)始給藥24w時(shí),10 mL劑量組的認(rèn)知功能改善(ADAS-cog,P=0.38)及綜合癥狀恢復(fù)(CIBIC+,P>0.001)均較顯著,30 mL和60 mL劑量組綜合恢復(fù)明顯,但認(rèn)知功能改善并不顯著,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    孫穎[31]對(duì)腦蛋白水解物治療老年癡呆癥的臨床療效進(jìn)行了觀察。40例老年癡呆癥患者隨機(jī)分為治療組(男12例,女8例,平均年齡78歲)和對(duì)照組(男11例,女9例,平均年齡77歲),2組一般資料無(wú)顯著差異。治療組應(yīng)用腦蛋白水解物片(4片/次),對(duì)照組應(yīng)用腦復(fù)康(0.8 g/次),2組服藥均為3次/天(早、中、晚各1次空腹口服),服藥時(shí)間均為1年以上。采用受試者的臨床表現(xiàn)、簡(jiǎn)易智力評(píng)定量表、日常生活能力評(píng)定量表等指標(biāo)評(píng)定療效。結(jié)果顯示:治療組顯效10例,有效8例,無(wú)效2例,總有效率為90%;對(duì)照組顯效8例,有效7例,無(wú)效5例,總有效率為75%。2組臨床療效比較,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

    3.2 聯(lián)合用藥治療 表1為腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的部分臨床研究,采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination,MMSE)、臨床癡呆程度量表(clinicaldementiarating,CDR)、日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)以及生活質(zhì)量量表(quality of life)的評(píng)分對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    表1 腦蛋白水解物治療AD臨床研究±s)Tab.1 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of ±s)

    治療周期結(jié)束后,各實(shí)驗(yàn)組的MMSE、CDR、ADL和QOL評(píng)分均有明顯改善,且與各對(duì)照組的相關(guān)表評(píng)分之間存在顯著差異(P<0.05)。張媛媛[36]還通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(montrealcognitive assessment,MoCA)評(píng)價(jià)腦蛋白水解物的療效,結(jié)果顯示治療后的研究組MoCA評(píng)分(25.23±4.72)顯著優(yōu)于對(duì)照組(19.85±2.73)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表2為腦蛋白水解物治療AD的部分臨床研究,參照MMSE評(píng)價(jià)治療效果。MMSE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①基本控制(治療后評(píng)分接近滿分),②顯效(治療后評(píng)分提高≥30%),③有效(治療后評(píng)分提高≥15%),④無(wú)效(治療后評(píng)分提高<15%),⑤總有效率=(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    表2 腦蛋白水解物治療AD臨床研究(n,%)Tab.2 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of AD(n,%)

    治療周期結(jié)束后,各治療組的總有效率均顯著優(yōu)于各對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    56例老年癡呆患者接受胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療(14 d)后的認(rèn)知功能改善總有效率達(dá)94.6%[40],36例老年癡呆患者接受腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液治療(療程14天/月,共5個(gè)療程)后的認(rèn)知和記憶改善總有效率達(dá)86.1%[41],治療過(guò)程中及治療后均未出現(xiàn)肝腎功能及胃腸道等的不良反應(yīng)。

    Alvarez等[42]對(duì)腦蛋白水解物和多奈哌齊各自單獨(dú)及聯(lián)合用藥治療輕、中度AD的療效進(jìn)行了研究,治療28 w后的結(jié)果顯示各治療組之間在認(rèn)知功能和行為領(lǐng)域的改善無(wú)顯著性差異,但腦蛋白水解物治療組和聯(lián)合用藥治療組的CIBIC+評(píng)分(總體療效評(píng)價(jià))改善更明顯,表明腦蛋白水解物與多奈哌齊對(duì)AD療效一致且安全可靠,腦蛋白水解物與多奈哌齊聯(lián)合用藥可能存在的長(zhǎng)期協(xié)同作用需要進(jìn)一步的研究確證。

    4 結(jié)語(yǔ)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。AD不僅嚴(yán)重影響患者個(gè)人生活質(zhì)量,也給其家庭及社會(huì)造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),隨著社會(huì)老齡化的加快發(fā)展,AD發(fā)病形勢(shì)愈加嚴(yán)峻。腦蛋白水解物是豬腦組織經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的活性水解物,含有多種游離氨基酸、低分子多肽及微量元素。多項(xiàng)研究表明,腦蛋白水解物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和改善神經(jīng)細(xì)胞損害,能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、記憶力、生活能力,提高患者的生活質(zhì)量[43-46]。腦蛋白水解物治療AD療效確切,安全可靠,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步的綜合開(kāi)發(fā)與利用。

    [1] 李修英,潘雨利,邵立平,等.離退休老干部老年癡呆癥患病情況及相關(guān)影響因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(12):3413-3416.

    [2] 程娟,徐娜娜,馬英霞,等.北京地區(qū)阿爾茨海默病及認(rèn)知障礙流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(3):320-323.

    [3] 李秋琴.2013年我地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,38(5):654-656.

    [4] 陳一新,李繼娥,王中衡,等.南昌地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查[J].江西醫(yī)藥,2013,48(9):837-838.

    [5] Hartbauer M,Hutter-Paier B,Skofitsch G,et al.Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin onprimary cultures of embryonic chick cortical neurons[J].J Neural Transm,2001,108(4):459-473.

    [6] Liu W,Leng H,Zhu Z,et al.Analysis of the content of ten kinds of metal elements in cerebrolysin by atomic absorption spectrophotometry[J].Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi,2001,21(3):397-399.

    [7] Gromova OA,Kudrin AV,Kataev SI,et al.Effects of cerebrolysin on trace element homeostasis in the brain[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2003,103(11):59-61.

    [8] 張道東,王秀英.腦蛋白水解物注射液治療阿爾茲海默病的臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè),2006,15(15):27-28.

    [9] Panisset M,Gauthier S,Moessler H,et al.Cerebrolysin in Alzheimer’s disease:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial with a neurotrophic agent[J].J Neural Transm,2002,109(7-8):1089-1104.

    [10] Alvarez XA,Alvarez I,Iglesias O,et al.Synergistic Increase of Serum BDNF in Alzheimer Patients Treated with Cerebrolysin and Donepezil:Association with Cognitive Improvement in ApoE4 Cases[J].Int J Neuropsychoph,2016,19(6):1-6.

    [11] 宋昕,洪羽蓉,胡秋瑩.阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(10):871-873.

    [12] 張若辰,許艷萍.阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2014,22(7):191-193.

    [13] 閆蓉,常翔,楊從,等.阿爾茲海默病β淀粉樣蛋白形成和沉積的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)的可能途徑[J].中藥新藥與臨床藥理,2013,24(6):629-632.

    [14] 范月丹,張嫻,曾樂(lè)平,等.Tau蛋白在阿爾茲海默病治療中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué) 進(jìn)展,2015,15(33):6596-6600.[15] Livingston G,Barber J,Rapaport P,et al.START(STrAtegies forRelaTives) study:a pragmatic randomised controlled trial to determinethe clinical effectiveness and cost- effectiveness of a manual-basedcoping strategy programme in promoting the mental health of carers ofpeople with dementia[J].Health Technol Assess,2014,18(61):1-242.

    [16] Kayyali A,Singh Joy SD.The Role of the Pesticide DDE in Alzheimer’s Disease[J].Am J Nurs,2014,114(7):56.

    [17] Hoane MR,Swan AA,Heck SE.The Effects of a High-Fat Sucrose Diet on Functional Outcome Following Cortical Contusion Injury in the Rat[J].Behav Brain Res,2011,223(1):119-124.

    [18] Sutcliffe JG,Hedlund PB,Thomas EA,et al.Peripheral reduction of β-amyloid is sufficient to reduce brain β-amyloid:implications for Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(6):808-814.

    [19] 熊杰,白生華,徐萬(wàn)清,等.阿爾茲海默病患者血清C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白E和同型半胱氨酸檢測(cè)的臨床意義分析[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011,21(8):1987-1989.

    [20] Kuznetsov IA,Kuznetsov AV.What tau distribution maximizes fastaxonal transport toward the axonal synapse?[J].Math Biosci,2014,253:19-24.

    [21] Medina M,Avila J.New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease.Implications for therapy[J]. Biochem Pharmacol,2014,88(4):540-547.[22] Bloom GS.Amyloid-β and Tau:the trigger and bullet in Alzheimerdisease pathogenesis[J].JAMA Neurol,2014,71(4):505-508.

    [23] Ramser EM,Gan KJ,Decker H,et al.Amyloid-β oligomers inducetau-independent disruption of BDNF axonal transport via calcineurinactivation in cultured hippocampal neurons[J].MolBiol Cell,2013,24(16):2494-2505.[24] Torrance M,Rockenstein E,Mante M,et al.Cerebrolysin Decreases Amyloid-βProduction by Regulating Amyloid ProteinPrecursor Maturation in a TransgenicModel of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2006,83(7):1252-1261.

    [25] Rockenstein E,Mante M,Adame A,et al.Effects of Cerebrolysin? on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease[J].Acta Neuropathol,2007,113(3):265-275.

    [26] Rockenstein E,Ubhi K,Pham E,et al.Beneficial effects of a neurotrophicpeptidergic mixture persistfor a prolonged period following treatment interruption in atransgenic model of Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(11):1812-1821.

    [27] Ubhi K,Rockenstein E,Mante M,etal.Cerebrolysin Modulates Pronerve GrowthFactor/Nerve Growth Factor Ratio and Ameliorates the Cholinergic Deficit in a Transgenic Model of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2013,91(2):167-177.

    [28] Rockenstein E,Desplats P,Ubhi K,et al.Neuro-peptide treatment with Cerebrolysinimproves the survival of neural stem cellgrafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease[J].Stem Cell Res,2015,15(1):54-67.

    [29] Gauthier S,Proao JV,Jia JP,et al.Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials[J].Dement GeriatrCogn Disord,2015,39(5-6):332-347.

    [30] Alvareza XA,Cacabelosa R,Laredo M,et al.A 24-week,double-blind,placebo-controlled study of three dosagesof Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease[J].Eur J Neuro,2006,13(1):43-54.

    [31] 孫穎.腦蛋白水解物治療老年癡呆癥[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2012,20(2):127.

    [32] 李明秋,黃海華,牟鑫,等.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(7):1238-1239.

    [33] 賴(lài)天賜.腦蛋白水解物注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療老年癡呆隨機(jī)平行對(duì)照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(3):18-19.

    [34] 李志云.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].臨床心身疾病雜志,2015,21(10):86-87.

    [35] 李娜,李林文.腦蛋白水解物注射液治療老年期癡呆的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(36):195-199.

    [36] 張媛媛.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(21):140-141.

    [37] 介毓.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(2):178-179.

    [38] 劉軍莉.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].藥物與人,2014,27(7):61.

    [39] 張平,王靈.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(4):678-679.

    [40] 潘均喜.胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療老年性癡呆56例[J].廣西醫(yī)學(xué),2008,30(9):1404-1405.

    [41] 余波.腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液對(duì)老年癡呆的療效觀察[J].臨床研究,2011,9(25):99-100.

    [42] Alvarez XA,Cacabelos R,Sampedro C,et al.Combination Treatment in Alzheimer’s Disease:Results of a Randomized,Controlled Trial with Cerebrolysin and Donepezil[J].Current Alzheimer Res,2011,8(5):583-591.

    [43] 于秀軍,楯林義孝,郭力.腦蛋白水解物注射液改善阿爾茲海默病認(rèn)知功能的機(jī)理探究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2010,18(2):89-92.

    [44] 周賢剛,鐘渠.腦蛋白水解物注射液治療老年性癡呆療效研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué),2005,5(6):341- 345.

    [45] 于明磊.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].中外女性健康研究,2016,(14):20.

    [46] Sharma HS,Muresanu DF,Sharma A.Alzheimer’s disease:cerebrolysin and nanotechnology as a therapeutic strategy[J].Neurodegener Dis Manag,2016,6(6):453-456.

    (編校:薛雪)

    Research progress of cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease

    DENG Xiang-jun1,2, HUANG Xia-meng2, ZUO Chang-jing3, YU Peng1, WANG Ting1,2Δ

    (1.Pharmaceutical College of Central South University, Changsha 410013, China; 2.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CoLtd,Guangzhou 510760, China; 3.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

    Alzheimer’s disease (AD) is a chronic degenerative disease of central nervous system.The disease onset slow,early typical performance for the decline in judgment,lack of initiative,moodiness,etc,clinical manifestations of memory loss, cognitive dysfunction based.Cerebrolysin is a akind ofneurotrophicpeptidegic mixture obtained by normalized enzymolysisof lipid-free porcine brain proteins,it is rich in various amino acids,small molecule polypeptide and various essential elements such as magnesium, phosphorus and selenium.Several studies have shown that cerebrolysin can significantly improve the memory,anxiety,fatigue,dizziness and other symptoms of AD patients.In this paper,the research progress of cerebrolysin in treatment of Alzheimer’s disease were reviewed to provide reference for the comprehensive development and clinical application of cerebrolysin.

    Alzheimer’s disease; cerebrolysin; research progress

    10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.060

    鄧湘俊,男,碩士在讀,研究方向:藥理學(xué)與臨床藥理學(xué),E-mail:xiangjun5351@126.com;王霆,通信作者,男,博士,教授,研究方向:藥理學(xué)研究及新藥研發(fā),E-mail:wt1965@qq.com。

    R971

    A

    猜你喜歡
    阿爾茨海默水解淀粉
    阿爾茨海默病的預(yù)防(下)
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:21:24
    從人工合成淀粉說(shuō)開(kāi)去
    阿爾茨海默病的預(yù)防(上)
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:36
    睡眠不當(dāng)會(huì)增加阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)
    奧秘(2018年9期)2018-09-25 03:49:56
    番石榴中結(jié)合多酚堿水解與酸水解法提取工藝優(yōu)化的比較
    MMT/淀粉-g-PAA的制備及其對(duì)鉻(Ⅵ)的吸附
    鹽類(lèi)的水解考點(diǎn)探究
    鹽類(lèi)水解的原理及應(yīng)用
    蕉藕淀粉與薯類(lèi)淀粉特性對(duì)比研究
    CH25H與阿爾茨海默病
    亚洲国产精品成人综合色| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲av免费在线观看| 国产黄片视频在线免费观看| 99热这里只有是精品在线观看| 免费观看精品视频网站| 国产免费一级a男人的天堂| 少妇丰满av| 69人妻影院| 日韩一区二区三区影片| 赤兔流量卡办理| 亚洲成人久久性| 黑人高潮一二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 内地一区二区视频在线| 国产精品国产高清国产av| 美女大奶头视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久午夜亚洲精品久久| 成人综合一区亚洲| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲国产欧美在线一区| 精品人妻熟女av久视频| 日韩大尺度精品在线看网址| 日韩人妻高清精品专区| 成年女人永久免费观看视频| 热99re8久久精品国产| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 久久精品91蜜桃| www.色视频.com| 性插视频无遮挡在线免费观看| 国产91av在线免费观看| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品av视频在线免费观看| 国产黄色小视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 免费av观看视频| 亚洲av中文av极速乱| 国产一区二区激情短视频| 欧美色视频一区免费| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 午夜激情福利司机影院| 欧美+日韩+精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲色图av天堂| 26uuu在线亚洲综合色| 免费大片18禁| 欧美另类亚洲清纯唯美| 插逼视频在线观看| 有码 亚洲区| 国产精品一区www在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 日韩欧美 国产精品| 国产黄a三级三级三级人| 精品欧美国产一区二区三| 精品久久久久久久久久免费视频| 91久久精品电影网| 亚洲精品国产成人久久av| 午夜激情欧美在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 在线观看午夜福利视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产精品人妻久久久影院| 国产精品嫩草影院av在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 男女啪啪激烈高潮av片| 一级毛片久久久久久久久女| 男人狂女人下面高潮的视频| .国产精品久久| 99热网站在线观看| av女优亚洲男人天堂| av专区在线播放| 欧美精品一区二区大全| 一级毛片久久久久久久久女| 久久久久久久久久久丰满| 九九在线视频观看精品| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日本黄色片子视频| 网址你懂的国产日韩在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 一本一本综合久久| 久久这里有精品视频免费| 亚洲av中文av极速乱| 一级二级三级毛片免费看| 99热这里只有是精品在线观看| 国产成人一区二区在线| 免费观看a级毛片全部| 欧美zozozo另类| 直男gayav资源| 插逼视频在线观看| 久久久久久大精品| 成年av动漫网址| 在线观看66精品国产| 国产精品一及| 最近的中文字幕免费完整| 在线播放无遮挡| 国产一区二区三区av在线 | 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 51国产日韩欧美| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲乱码一区二区免费版| а√天堂www在线а√下载| 99热这里只有精品一区| 成人特级黄色片久久久久久久| АⅤ资源中文在线天堂| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产午夜精品论理片| 日韩欧美精品v在线| 一区二区三区四区激情视频 | 亚州av有码| 国产精品一区www在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品无大码| 久久韩国三级中文字幕| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久人人精品亚洲av| 69av精品久久久久久| 日韩欧美国产在线观看| 22中文网久久字幕| 青春草亚洲视频在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 欧美不卡视频在线免费观看| 亚洲内射少妇av| 人妻系列 视频| 欧美人与善性xxx| 3wmmmm亚洲av在线观看| 麻豆国产av国片精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲av.av天堂| 亚洲国产精品成人久久小说 | 好男人视频免费观看在线| 国产成人精品一,二区 | 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲第一电影网av| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲五月天丁香| 国产色婷婷99| 免费观看a级毛片全部| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲欧美成人精品一区二区| 免费av毛片视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲在久久综合| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲av免费高清在线观看| 午夜视频国产福利| 国内揄拍国产精品人妻在线| 人妻少妇偷人精品九色| 日本熟妇午夜| 波多野结衣高清作品| 久久人人爽人人片av| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久久久九九精品影院| 91精品一卡2卡3卡4卡| 黄片wwwwww| 久久国内精品自在自线图片| 中文资源天堂在线| 五月玫瑰六月丁香| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 中文亚洲av片在线观看爽| 有码 亚洲区| 亚洲精品456在线播放app| 夫妻性生交免费视频一级片| 中国国产av一级| 欧美极品一区二区三区四区| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 成年av动漫网址| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 成年女人看的毛片在线观看| 两个人视频免费观看高清| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲精品自拍成人| 亚洲精品国产av成人精品| 少妇的逼水好多| 3wmmmm亚洲av在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产91av在线免费观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲av一区综合| 一本精品99久久精品77| 哪个播放器可以免费观看大片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 床上黄色一级片| 极品教师在线视频| 亚洲精品自拍成人| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美日韩国产亚洲二区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久人人爽人人片av| 在线观看66精品国产| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品永久免费网站| 村上凉子中文字幕在线| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久6这里有精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久九九热精品免费| 一个人看视频在线观看www免费| 美女黄网站色视频| 国产精品久久电影中文字幕| 蜜臀久久99精品久久宅男| 性色avwww在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 99在线人妻在线中文字幕| 晚上一个人看的免费电影| 精品一区二区三区人妻视频| 中国美女看黄片| 在线播放无遮挡| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲一区高清亚洲精品| 91久久精品电影网| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产成人freesex在线| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 天堂影院成人在线观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产成人影院久久av| 亚洲成av人片在线播放无| 免费电影在线观看免费观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 高清毛片免费观看视频网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| 哪里可以看免费的av片| 丝袜喷水一区| 亚洲美女视频黄频| 久久草成人影院| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 美女内射精品一级片tv| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产精品99久久久久久久久| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲自偷自拍三级| 久久久久久久久久久丰满| 国产精品福利在线免费观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 免费看美女性在线毛片视频| 国产午夜精品一二区理论片| 少妇的逼好多水| 亚洲不卡免费看| 亚洲av二区三区四区| 九九热线精品视视频播放| 国产色爽女视频免费观看| 黄片wwwwww| 99热全是精品| 91久久精品电影网| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 看片在线看免费视频| 色吧在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 黄片wwwwww| 人妻系列 视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品国产高清国产av| 嫩草影院精品99| 青春草视频在线免费观看| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产免费一级a男人的天堂| 国产精品久久久久久av不卡| 伦精品一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 免费看日本二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久午夜亚洲精品久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 99热这里只有精品一区| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产中年淑女户外野战色| 国产精品一区二区性色av| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日韩国内少妇激情av| 欧美一区二区国产精品久久精品| 免费人成在线观看视频色| av免费在线看不卡| 一本精品99久久精品77| 国产精品一及| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩中字成人| 女人被狂操c到高潮| 此物有八面人人有两片| 麻豆国产av国片精品| 国产精品一区二区在线观看99 | 大香蕉久久网| 亚洲av熟女| 亚洲在线观看片| 欧美又色又爽又黄视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 人妻夜夜爽99麻豆av| 插阴视频在线观看视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 成人亚洲精品av一区二区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 可以在线观看的亚洲视频| 身体一侧抽搐| 国产亚洲av嫩草精品影院| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲国产精品成人综合色| 不卡视频在线观看欧美| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩在线高清观看一区二区三区| 中国国产av一级| 国产在线男女| 97在线视频观看| 99精品在免费线老司机午夜| 久久精品影院6| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 国产不卡一卡二| 欧美3d第一页| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久人人爽人人片av| 大型黄色视频在线免费观看| 午夜激情福利司机影院| 国产亚洲5aaaaa淫片| 久99久视频精品免费| 国产免费一级a男人的天堂| 禁无遮挡网站| 我的老师免费观看完整版| 在线观看午夜福利视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 午夜老司机福利剧场| 免费av不卡在线播放| 日日摸夜夜添夜夜爱| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲欧美日韩东京热| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲欧美日韩东京热| 观看美女的网站| 欧美人与善性xxx| 久久综合国产亚洲精品| 国产成人一区二区在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲最大成人中文| 夜夜爽天天搞| av福利片在线观看| 春色校园在线视频观看| 我的老师免费观看完整版| 精品欧美国产一区二区三| 国产一级毛片七仙女欲春2| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产高潮美女av| 成人av在线播放网站| 91久久精品电影网| 秋霞在线观看毛片| 久久99精品国语久久久| 久久精品久久久久久久性| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产精品一及| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 天堂√8在线中文| 欧美潮喷喷水| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲成av人片在线播放无| 99九九线精品视频在线观看视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 69av精品久久久久久| 久久久久久久久久久免费av| 一本久久中文字幕| 日韩欧美 国产精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 国产久久久一区二区三区| 国产精品av视频在线免费观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 99热网站在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲人成网站在线观看播放| 观看美女的网站| 久久久久国产网址| videossex国产| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲真实伦在线观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 欧美日韩在线观看h| 人妻久久中文字幕网| 少妇丰满av| 国产av一区在线观看免费| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品久久久噜噜| 精品久久国产蜜桃| 国产午夜精品论理片| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产黄片美女视频| 插阴视频在线观看视频| ponron亚洲| 久久精品国产亚洲网站| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲av.av天堂| 精品久久久噜噜| 久久久久久久午夜电影| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 成人毛片a级毛片在线播放| 成人性生交大片免费视频hd| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲不卡免费看| 日韩欧美三级三区| 国产欧美日韩精品一区二区| 成人漫画全彩无遮挡| 特级一级黄色大片| 国产精品久久视频播放| 两个人的视频大全免费| 美女高潮的动态| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 99九九线精品视频在线观看视频| 不卡视频在线观看欧美| 嫩草影院入口| 身体一侧抽搐| 桃色一区二区三区在线观看| 久久精品国产自在天天线| 中出人妻视频一区二区| 久久精品国产清高在天天线| 免费一级毛片在线播放高清视频| 黄色视频,在线免费观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 免费观看的影片在线观看| 永久网站在线| 乱系列少妇在线播放| 男人舔奶头视频| 91精品国产九色| www.色视频.com| 青春草视频在线免费观看| 嫩草影院精品99| 国产精品国产高清国产av| 一本久久中文字幕| 日韩精品青青久久久久久| 如何舔出高潮| 亚洲精品色激情综合| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 婷婷亚洲欧美| 男人和女人高潮做爰伦理| 午夜福利在线在线| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 99热只有精品国产| 看黄色毛片网站| 日本av手机在线免费观看| 在线观看免费视频日本深夜| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产精品永久免费网站| 成年女人永久免费观看视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 一本一本综合久久| 91aial.com中文字幕在线观看| 成年av动漫网址| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲在久久综合| 高清毛片免费观看视频网站| 2022亚洲国产成人精品| 直男gayav资源| 国产成人福利小说| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 精品欧美国产一区二区三| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 别揉我奶头 嗯啊视频| 床上黄色一级片| 不卡视频在线观看欧美| 久久九九热精品免费| 人人妻人人澡欧美一区二区| 精品人妻一区二区三区麻豆| or卡值多少钱| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产麻豆成人av免费视频| 免费观看a级毛片全部| 国产色爽女视频免费观看| 舔av片在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 午夜激情欧美在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久久精品大字幕| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲欧美精品自产自拍| 婷婷色av中文字幕| 亚洲自偷自拍三级| 一个人看视频在线观看www免费| 午夜免费激情av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 床上黄色一级片| 久久久久国产网址| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美bdsm另类| 日韩一区二区视频免费看| 一区二区三区四区激情视频 | 女人被狂操c到高潮| 久久中文看片网| 亚洲无线观看免费| 男插女下体视频免费在线播放| 久久99精品国语久久久| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 18禁在线播放成人免费| 人体艺术视频欧美日本| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久久久大av| 在线国产一区二区在线| 日韩av在线大香蕉| 中文字幕av成人在线电影| 内地一区二区视频在线| 久久久精品94久久精品| 国产高清不卡午夜福利| 久久精品国产亚洲网站| 色吧在线观看| 久久久久久久久久成人| 男人和女人高潮做爰伦理| 免费观看a级毛片全部| 日韩大尺度精品在线看网址| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 日韩欧美 国产精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 色综合站精品国产| 在线a可以看的网站| 三级毛片av免费| 丰满的人妻完整版| 日韩成人伦理影院| 国产亚洲精品久久久com| 美女大奶头视频| 免费观看精品视频网站| 99国产精品一区二区蜜桃av| 大型黄色视频在线免费观看| 在线播放国产精品三级| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 女同久久另类99精品国产91| 美女高潮的动态| 亚洲18禁久久av| 岛国毛片在线播放| 最近的中文字幕免费完整| 免费av毛片视频| 麻豆成人av视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| av免费观看日本| 国产伦精品一区二区三区四那| 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久久午夜欧美精品| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 嫩草影院新地址| 国产免费一级a男人的天堂| 成年av动漫网址| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 好男人在线观看高清免费视频| 在线观看一区二区三区| 在线国产一区二区在线| 久久国内精品自在自线图片| 久久精品国产自在天天线| 赤兔流量卡办理| 一本久久中文字幕| 五月伊人婷婷丁香| 赤兔流量卡办理| 午夜免费激情av| 精品久久久久久久久亚洲| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久九九精品影院| 亚洲精品成人久久久久久| 国产激情偷乱视频一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 久久国产乱子免费精品| 国产伦精品一区二区三区四那| 一级毛片我不卡| av国产免费在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美bdsm另类| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产高清激情床上av| 色5月婷婷丁香| 简卡轻食公司| av免费在线看不卡| 国内精品一区二区在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲18禁久久av| 黄色日韩在线| 桃色一区二区三区在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 国产老妇女一区| 男人狂女人下面高潮的视频| 97在线视频观看| 免费观看在线日韩|