• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    2016-07-24 17:35:02鄧湘俊黃夏夢(mèng)左長(zhǎng)京余鵬王霆
    中國(guó)生化藥物雜志 2016年11期
    關(guān)鍵詞:阿爾茨海默水解淀粉

    鄧湘俊,黃夏夢(mèng),左長(zhǎng)京,余鵬,王霆Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

    鄧湘俊1,2,黃夏夢(mèng)2,左長(zhǎng)京3,余鵬1,王霆1,2Δ

    (1.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013;2.廣州一品紅制藥有限公司,廣東 廣州 510760;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,上海 200433)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病起病緩慢,早期典型表現(xiàn)為判斷力下降、缺乏主動(dòng)性、喜怒無(wú)常等,臨床表現(xiàn)以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為主。腦蛋白水解物為一種通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,富含多種氨基酸、小分子多肽以及鎂、磷、硒等多種元素。多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善AD患者的記憶、焦慮、疲勞、眩暈等癥狀。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    阿爾茨海默病;腦蛋白水解物;研究進(jìn)展

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為原發(fā)退行性腦變性疾病,病程緩慢但不可逆,臨床表現(xiàn)以智能損害為主。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的不斷發(fā)展,AD患病率呈快速上升趨勢(shì),AD對(duì)老年人的身體健康與生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,已成為我國(guó)重大的家庭和社會(huì)問(wèn)題[1-4]。

    腦蛋白水解物為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性多肽混合物,可通過(guò)無(wú)脂質(zhì)豬腦蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化酶分解獲得。腦蛋白水解物中游離氨基酸約占75%,低分子量(<10 K)多肽約占25%,富含鎂、鉀、磷、硒等多種元素[5-7]。腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的療效顯著,多項(xiàng)研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善患者的記憶、疲勞、眩暈、焦慮等癥狀[8-10]。本文對(duì)腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,為腦蛋白水解物的進(jìn)一步綜合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

    1 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)

    AD為一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病原因尚不確切,可能因素主要包括軀體疾病(癲癇、甲狀腺及免疫疾病等)、頭部創(chuàng)傷、家族遺傳、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難等。AD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜,目前主要認(rèn)為有β-淀粉樣蛋白毒性機(jī)制和某些蛋白被異常修飾機(jī)制[11-14]。

    β-淀粉樣蛋白能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥變化而產(chǎn)生特異毒性。研究顯示β-淀粉樣蛋白大量沉積于AD患者腦部形成淀粉樣蛋白斑,β-淀粉樣蛋白所致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡則會(huì)引起患者記憶減退、意識(shí)模糊[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)沉積能引起AD,但沉積于細(xì)胞外則不引發(fā)該病[16]。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低,而機(jī)體抗氧化能力降低能促使β-淀粉樣蛋白生成增多進(jìn)而誘發(fā)AD;低密度脂蛋白相關(guān)受體1(low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)可通過(guò)間接作用快速內(nèi)吞淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursorprotein,APP),進(jìn)而促進(jìn)β-淀粉樣蛋白生成可能導(dǎo)致AD的最終發(fā)生[17-19]。

    Tau蛋白是廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中的微管相關(guān)蛋白,正常生理?xiàng)l件下的Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合后能有效促進(jìn)微管形成,Tau蛋白還可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞軸突內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸[20]。AD發(fā)生過(guò)程中的Tau蛋白受多種因素影響而過(guò)度磷酸化,使其喪失有效聚合力并引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié),最終導(dǎo)致微管與突觸功能障礙以及神經(jīng)元的不可逆損傷[21]。

    圖1 β-淀粉樣蛋白及Tau蛋白與阿爾茨海默病(AD)[22]Fig.1 Amyloid-β protein&Tau proteinand Alzheimer’s disease

    β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白之間存在重要聯(lián)系。β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白可相互作用,分別產(chǎn)生淀粉樣沉積斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié),導(dǎo)致正常神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病變甚至凋亡。β-淀粉樣蛋白沉積引發(fā)Tau蛋白發(fā)生病變,而Tau病變則以反饋機(jī)制促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉積,形成惡性循環(huán)[22]。見(jiàn)圖1。糖原合酶3β(glycogen synthase3β,GSK-3β)是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶,β-淀粉樣蛋白能有效提高GSK-3β的活性并促進(jìn)其表達(dá),導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化[23]。

    2 基礎(chǔ)研究

    腦蛋白水解物為具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的多肽混合物,可通過(guò)抑制β-淀粉樣蛋白的生成與沉積,以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù),改善AD神經(jīng)退行性病變。

    Torrance等[24]建立模擬AD神經(jīng)病理的淀粉樣前體蛋白APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型(3月齡),對(duì)腦蛋白水解物的神經(jīng)保護(hù)作用與減少β-淀粉樣蛋白作用的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果顯示治療6個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水5 mL/(kg·d)相比,治療組小鼠腹腔注射腦蛋白水解物5 mL/(kg·d)水迷宮空間學(xué)習(xí)表現(xiàn)顯著改善,且其大腦中異常性突觸和淀粉樣蛋白明顯減少,這些效應(yīng)與APP全鏈及C末端片段的水平降低相關(guān),腦蛋白水解物能降低磷酸化APP水平及APP在神經(jīng)炎過(guò)程的積累。腦蛋白水解物通過(guò)對(duì)APP成熟過(guò)程及其向β-淀粉樣蛋白形成位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的調(diào)節(jié),減少β-淀粉樣蛋白的生成和沉積,改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的AD樣病理狀態(tài)。

    Rockenstein等[25]建立THY-1啟動(dòng)子控制表達(dá)突變APP的AD小鼠模型,研究腦蛋白水解物促進(jìn)模型小鼠(3月齡)齒狀回(dentate gyrus,DG)海馬顆粒下層區(qū)域神經(jīng)再生的可能機(jī)制。結(jié)果表明,經(jīng)腦蛋白水解物治療,周期為3個(gè)月,腹腔注射劑量為5 mL(kg·d)的APP轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬神經(jīng)出現(xiàn)顯著恢復(fù),并在增強(qiáng)突觸形成和改善記憶方面發(fā)揮重要作用。腦蛋白水解物通過(guò)保護(hù)神經(jīng)母細(xì)胞、降低細(xì)胞凋亡率,改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)變異。

    腦蛋白水解物對(duì)AD的療效在治療中斷后仍然存在,該機(jī)制可能涉及腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣活性。Rockenstein等[26]通過(guò)人淀粉樣前體蛋白(human amyloid precursor protein,hAPP)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物(活性組分濃度為215.2 mg/mL)治療AD,模型小鼠腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d),周期為3個(gè)月,中斷的后效應(yīng)。結(jié)果顯示,治療中斷3個(gè)月后腦蛋白水解物改善模型小鼠的水迷宮記憶障礙及神經(jīng)退行性病變的效應(yīng)仍然存在,并持續(xù)到治療中斷6個(gè)月后才完全消失;免疫組化分析表明,治療中斷3個(gè)月后模型小鼠的新皮層和海馬體內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷減少的效應(yīng)不再明顯,這也提示腦蛋白水解物對(duì)β淀粉樣蛋白沉積的影響與治療中斷后存在的療效是相對(duì)獨(dú)立的。

    腦蛋白水解物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用可能涉及調(diào)節(jié)促神經(jīng)生長(zhǎng)因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子的平衡,以及對(duì)膽堿能神經(jīng)元的保護(hù)。Ubhi等[27]建立hAPP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡),研究腦蛋白水解物對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用,主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)等。免疫組化分析顯示治療3個(gè)月后,與對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的小鼠海馬內(nèi)NGF免疫反應(yīng)顯著增加,NGF水平明顯升高;小鼠經(jīng)腦蛋白水解物治療后,其基底核膽堿能神經(jīng)細(xì)胞缺陷得到明顯改善。

    神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells,NSCs)移植作為治療AD的潛在方式受到廣泛關(guān)注,但其應(yīng)用的最大障礙是移植細(xì)胞成活率偏低。Rockenstein等[28]通過(guò)APP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)考察腦蛋白水解物作為神經(jīng)干細(xì)胞治療的輔助劑的療效。結(jié)果顯示治療周期結(jié)束后(分別為3、6、9個(gè)月),與對(duì)照組腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比,經(jīng)腦蛋白水解物治療,活性組分濃度為215.2 mg/mL,腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的轉(zhuǎn)基因小鼠及非轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞移植存活率均有顯著提高,且神經(jīng)干細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和蛋白免疫反應(yīng)明顯增多;提示腦蛋白水解物能保護(hù)移植的神經(jīng)干細(xì)胞,可考慮作為治療AD的神經(jīng)干細(xì)胞移植術(shù)的有效輔助應(yīng)用。

    3 臨床研究

    3.1 單獨(dú)用藥治療 腦蛋白水解物改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能障礙及綜合臨床癥狀療效顯著,展現(xiàn)出較好的效益風(fēng)險(xiǎn)比[29]。

    一項(xiàng)有關(guān)腦蛋白水解物有效性與安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中[30],269名受試者分別接受腦蛋白水解物治療(包括3個(gè)劑量組:10 mL組69例,30 mL組70例,60 mL組71例)和安慰劑治療(69例),治療周期共12 w,其中前4 w內(nèi)受試者均接受5天/周既定劑量靜脈輸液給藥,后8 w內(nèi)為2天/周既定劑量靜脈輸液給藥。采用臨床醫(yī)生印象變化量表(clinician interview based impression of severity,CIBIC+)和AD評(píng)估量表的認(rèn)知功能次級(jí)量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive,ADAS-cog)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示自開(kāi)始給藥24w時(shí),10 mL劑量組的認(rèn)知功能改善(ADAS-cog,P=0.38)及綜合癥狀恢復(fù)(CIBIC+,P>0.001)均較顯著,30 mL和60 mL劑量組綜合恢復(fù)明顯,但認(rèn)知功能改善并不顯著,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    孫穎[31]對(duì)腦蛋白水解物治療老年癡呆癥的臨床療效進(jìn)行了觀察。40例老年癡呆癥患者隨機(jī)分為治療組(男12例,女8例,平均年齡78歲)和對(duì)照組(男11例,女9例,平均年齡77歲),2組一般資料無(wú)顯著差異。治療組應(yīng)用腦蛋白水解物片(4片/次),對(duì)照組應(yīng)用腦復(fù)康(0.8 g/次),2組服藥均為3次/天(早、中、晚各1次空腹口服),服藥時(shí)間均為1年以上。采用受試者的臨床表現(xiàn)、簡(jiǎn)易智力評(píng)定量表、日常生活能力評(píng)定量表等指標(biāo)評(píng)定療效。結(jié)果顯示:治療組顯效10例,有效8例,無(wú)效2例,總有效率為90%;對(duì)照組顯效8例,有效7例,無(wú)效5例,總有效率為75%。2組臨床療效比較,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

    3.2 聯(lián)合用藥治療 表1為腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的部分臨床研究,采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination,MMSE)、臨床癡呆程度量表(clinicaldementiarating,CDR)、日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)以及生活質(zhì)量量表(quality of life)的評(píng)分對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    表1 腦蛋白水解物治療AD臨床研究±s)Tab.1 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of ±s)

    治療周期結(jié)束后,各實(shí)驗(yàn)組的MMSE、CDR、ADL和QOL評(píng)分均有明顯改善,且與各對(duì)照組的相關(guān)表評(píng)分之間存在顯著差異(P<0.05)。張媛媛[36]還通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(montrealcognitive assessment,MoCA)評(píng)價(jià)腦蛋白水解物的療效,結(jié)果顯示治療后的研究組MoCA評(píng)分(25.23±4.72)顯著優(yōu)于對(duì)照組(19.85±2.73)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表2為腦蛋白水解物治療AD的部分臨床研究,參照MMSE評(píng)價(jià)治療效果。MMSE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①基本控制(治療后評(píng)分接近滿分),②顯效(治療后評(píng)分提高≥30%),③有效(治療后評(píng)分提高≥15%),④無(wú)效(治療后評(píng)分提高<15%),⑤總有效率=(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    表2 腦蛋白水解物治療AD臨床研究(n,%)Tab.2 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of AD(n,%)

    治療周期結(jié)束后,各治療組的總有效率均顯著優(yōu)于各對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    56例老年癡呆患者接受胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療(14 d)后的認(rèn)知功能改善總有效率達(dá)94.6%[40],36例老年癡呆患者接受腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液治療(療程14天/月,共5個(gè)療程)后的認(rèn)知和記憶改善總有效率達(dá)86.1%[41],治療過(guò)程中及治療后均未出現(xiàn)肝腎功能及胃腸道等的不良反應(yīng)。

    Alvarez等[42]對(duì)腦蛋白水解物和多奈哌齊各自單獨(dú)及聯(lián)合用藥治療輕、中度AD的療效進(jìn)行了研究,治療28 w后的結(jié)果顯示各治療組之間在認(rèn)知功能和行為領(lǐng)域的改善無(wú)顯著性差異,但腦蛋白水解物治療組和聯(lián)合用藥治療組的CIBIC+評(píng)分(總體療效評(píng)價(jià))改善更明顯,表明腦蛋白水解物與多奈哌齊對(duì)AD療效一致且安全可靠,腦蛋白水解物與多奈哌齊聯(lián)合用藥可能存在的長(zhǎng)期協(xié)同作用需要進(jìn)一步的研究確證。

    4 結(jié)語(yǔ)

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,迄今為止其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。AD不僅嚴(yán)重影響患者個(gè)人生活質(zhì)量,也給其家庭及社會(huì)造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),隨著社會(huì)老齡化的加快發(fā)展,AD發(fā)病形勢(shì)愈加嚴(yán)峻。腦蛋白水解物是豬腦組織經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化酶分解得到的活性水解物,含有多種游離氨基酸、低分子多肽及微量元素。多項(xiàng)研究表明,腦蛋白水解物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和改善神經(jīng)細(xì)胞損害,能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、記憶力、生活能力,提高患者的生活質(zhì)量[43-46]。腦蛋白水解物治療AD療效確切,安全可靠,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步的綜合開(kāi)發(fā)與利用。

    [1] 李修英,潘雨利,邵立平,等.離退休老干部老年癡呆癥患病情況及相關(guān)影響因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(12):3413-3416.

    [2] 程娟,徐娜娜,馬英霞,等.北京地區(qū)阿爾茨海默病及認(rèn)知障礙流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(3):320-323.

    [3] 李秋琴.2013年我地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,38(5):654-656.

    [4] 陳一新,李繼娥,王中衡,等.南昌地區(qū)老年癡呆流行病學(xué)調(diào)查[J].江西醫(yī)藥,2013,48(9):837-838.

    [5] Hartbauer M,Hutter-Paier B,Skofitsch G,et al.Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin onprimary cultures of embryonic chick cortical neurons[J].J Neural Transm,2001,108(4):459-473.

    [6] Liu W,Leng H,Zhu Z,et al.Analysis of the content of ten kinds of metal elements in cerebrolysin by atomic absorption spectrophotometry[J].Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi,2001,21(3):397-399.

    [7] Gromova OA,Kudrin AV,Kataev SI,et al.Effects of cerebrolysin on trace element homeostasis in the brain[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2003,103(11):59-61.

    [8] 張道東,王秀英.腦蛋白水解物注射液治療阿爾茲海默病的臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè),2006,15(15):27-28.

    [9] Panisset M,Gauthier S,Moessler H,et al.Cerebrolysin in Alzheimer’s disease:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial with a neurotrophic agent[J].J Neural Transm,2002,109(7-8):1089-1104.

    [10] Alvarez XA,Alvarez I,Iglesias O,et al.Synergistic Increase of Serum BDNF in Alzheimer Patients Treated with Cerebrolysin and Donepezil:Association with Cognitive Improvement in ApoE4 Cases[J].Int J Neuropsychoph,2016,19(6):1-6.

    [11] 宋昕,洪羽蓉,胡秋瑩.阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(10):871-873.

    [12] 張若辰,許艷萍.阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2014,22(7):191-193.

    [13] 閆蓉,常翔,楊從,等.阿爾茲海默病β淀粉樣蛋白形成和沉積的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)的可能途徑[J].中藥新藥與臨床藥理,2013,24(6):629-632.

    [14] 范月丹,張嫻,曾樂(lè)平,等.Tau蛋白在阿爾茲海默病治療中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué) 進(jìn)展,2015,15(33):6596-6600.[15] Livingston G,Barber J,Rapaport P,et al.START(STrAtegies forRelaTives) study:a pragmatic randomised controlled trial to determinethe clinical effectiveness and cost- effectiveness of a manual-basedcoping strategy programme in promoting the mental health of carers ofpeople with dementia[J].Health Technol Assess,2014,18(61):1-242.

    [16] Kayyali A,Singh Joy SD.The Role of the Pesticide DDE in Alzheimer’s Disease[J].Am J Nurs,2014,114(7):56.

    [17] Hoane MR,Swan AA,Heck SE.The Effects of a High-Fat Sucrose Diet on Functional Outcome Following Cortical Contusion Injury in the Rat[J].Behav Brain Res,2011,223(1):119-124.

    [18] Sutcliffe JG,Hedlund PB,Thomas EA,et al.Peripheral reduction of β-amyloid is sufficient to reduce brain β-amyloid:implications for Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(6):808-814.

    [19] 熊杰,白生華,徐萬(wàn)清,等.阿爾茲海默病患者血清C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白E和同型半胱氨酸檢測(cè)的臨床意義分析[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011,21(8):1987-1989.

    [20] Kuznetsov IA,Kuznetsov AV.What tau distribution maximizes fastaxonal transport toward the axonal synapse?[J].Math Biosci,2014,253:19-24.

    [21] Medina M,Avila J.New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease.Implications for therapy[J]. Biochem Pharmacol,2014,88(4):540-547.[22] Bloom GS.Amyloid-β and Tau:the trigger and bullet in Alzheimerdisease pathogenesis[J].JAMA Neurol,2014,71(4):505-508.

    [23] Ramser EM,Gan KJ,Decker H,et al.Amyloid-β oligomers inducetau-independent disruption of BDNF axonal transport via calcineurinactivation in cultured hippocampal neurons[J].MolBiol Cell,2013,24(16):2494-2505.[24] Torrance M,Rockenstein E,Mante M,et al.Cerebrolysin Decreases Amyloid-βProduction by Regulating Amyloid ProteinPrecursor Maturation in a TransgenicModel of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2006,83(7):1252-1261.

    [25] Rockenstein E,Mante M,Adame A,et al.Effects of Cerebrolysin? on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease[J].Acta Neuropathol,2007,113(3):265-275.

    [26] Rockenstein E,Ubhi K,Pham E,et al.Beneficial effects of a neurotrophicpeptidergic mixture persistfor a prolonged period following treatment interruption in atransgenic model of Alzheimer’s disease[J].J Neurosci Res,2011,89(11):1812-1821.

    [27] Ubhi K,Rockenstein E,Mante M,etal.Cerebrolysin Modulates Pronerve GrowthFactor/Nerve Growth Factor Ratio and Ameliorates the Cholinergic Deficit in a Transgenic Model of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci Res,2013,91(2):167-177.

    [28] Rockenstein E,Desplats P,Ubhi K,et al.Neuro-peptide treatment with Cerebrolysinimproves the survival of neural stem cellgrafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease[J].Stem Cell Res,2015,15(1):54-67.

    [29] Gauthier S,Proao JV,Jia JP,et al.Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials[J].Dement GeriatrCogn Disord,2015,39(5-6):332-347.

    [30] Alvareza XA,Cacabelosa R,Laredo M,et al.A 24-week,double-blind,placebo-controlled study of three dosagesof Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease[J].Eur J Neuro,2006,13(1):43-54.

    [31] 孫穎.腦蛋白水解物治療老年癡呆癥[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2012,20(2):127.

    [32] 李明秋,黃海華,牟鑫,等.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(7):1238-1239.

    [33] 賴(lài)天賜.腦蛋白水解物注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療老年癡呆隨機(jī)平行對(duì)照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(3):18-19.

    [34] 李志云.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].臨床心身疾病雜志,2015,21(10):86-87.

    [35] 李娜,李林文.腦蛋白水解物注射液治療老年期癡呆的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(36):195-199.

    [36] 張媛媛.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(21):140-141.

    [37] 介毓.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(2):178-179.

    [38] 劉軍莉.腦蛋白水解物聯(lián)合舒血寧治療老年癡呆療效觀察[J].藥物與人,2014,27(7):61.

    [39] 張平,王靈.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(4):678-679.

    [40] 潘均喜.胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療老年性癡呆56例[J].廣西醫(yī)學(xué),2008,30(9):1404-1405.

    [41] 余波.腦蛋白水解物合并馬來(lái)酸桂派齊特注射液對(duì)老年癡呆的療效觀察[J].臨床研究,2011,9(25):99-100.

    [42] Alvarez XA,Cacabelos R,Sampedro C,et al.Combination Treatment in Alzheimer’s Disease:Results of a Randomized,Controlled Trial with Cerebrolysin and Donepezil[J].Current Alzheimer Res,2011,8(5):583-591.

    [43] 于秀軍,楯林義孝,郭力.腦蛋白水解物注射液改善阿爾茲海默病認(rèn)知功能的機(jī)理探究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2010,18(2):89-92.

    [44] 周賢剛,鐘渠.腦蛋白水解物注射液治療老年性癡呆療效研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué),2005,5(6):341- 345.

    [45] 于明磊.腦蛋白水解物注射液治療老年癡呆臨床療效觀察[J].中外女性健康研究,2016,(14):20.

    [46] Sharma HS,Muresanu DF,Sharma A.Alzheimer’s disease:cerebrolysin and nanotechnology as a therapeutic strategy[J].Neurodegener Dis Manag,2016,6(6):453-456.

    (編校:薛雪)

    Research progress of cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease

    DENG Xiang-jun1,2, HUANG Xia-meng2, ZUO Chang-jing3, YU Peng1, WANG Ting1,2Δ

    (1.Pharmaceutical College of Central South University, Changsha 410013, China; 2.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CoLtd,Guangzhou 510760, China; 3.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

    Alzheimer’s disease (AD) is a chronic degenerative disease of central nervous system.The disease onset slow,early typical performance for the decline in judgment,lack of initiative,moodiness,etc,clinical manifestations of memory loss, cognitive dysfunction based.Cerebrolysin is a akind ofneurotrophicpeptidegic mixture obtained by normalized enzymolysisof lipid-free porcine brain proteins,it is rich in various amino acids,small molecule polypeptide and various essential elements such as magnesium, phosphorus and selenium.Several studies have shown that cerebrolysin can significantly improve the memory,anxiety,fatigue,dizziness and other symptoms of AD patients.In this paper,the research progress of cerebrolysin in treatment of Alzheimer’s disease were reviewed to provide reference for the comprehensive development and clinical application of cerebrolysin.

    Alzheimer’s disease; cerebrolysin; research progress

    10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.060

    鄧湘俊,男,碩士在讀,研究方向:藥理學(xué)與臨床藥理學(xué),E-mail:xiangjun5351@126.com;王霆,通信作者,男,博士,教授,研究方向:藥理學(xué)研究及新藥研發(fā),E-mail:wt1965@qq.com。

    R971

    A

    猜你喜歡
    阿爾茨海默水解淀粉
    阿爾茨海默病的預(yù)防(下)
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:21:24
    從人工合成淀粉說(shuō)開(kāi)去
    阿爾茨海默病的預(yù)防(上)
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:36
    睡眠不當(dāng)會(huì)增加阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)
    奧秘(2018年9期)2018-09-25 03:49:56
    番石榴中結(jié)合多酚堿水解與酸水解法提取工藝優(yōu)化的比較
    MMT/淀粉-g-PAA的制備及其對(duì)鉻(Ⅵ)的吸附
    鹽類(lèi)的水解考點(diǎn)探究
    鹽類(lèi)水解的原理及應(yīng)用
    蕉藕淀粉與薯類(lèi)淀粉特性對(duì)比研究
    CH25H與阿爾茨海默病
    日韩欧美一区视频在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 免费搜索国产男女视频| cao死你这个sao货| 国产精品久久视频播放| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日韩av在线大香蕉| 久久久久九九精品影院| 中文字幕人妻熟女乱码| 女警被强在线播放| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 日韩欧美在线二视频| 国产精品亚洲美女久久久| 日韩欧美 国产精品| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲九九香蕉| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 午夜两性在线视频| 久久久久久久久久黄片| 两性夫妻黄色片| 精品久久久久久久久久久久久 | 国产免费av片在线观看野外av| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| svipshipincom国产片| 级片在线观看| 少妇 在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 久久久精品欧美日韩精品| 在线观看免费日韩欧美大片| 久久久久精品国产欧美久久久| 美女国产高潮福利片在线看| 草草在线视频免费看| а√天堂www在线а√下载| 国产97色在线日韩免费| 国产亚洲精品一区二区www| 日韩欧美国产一区二区入口| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产1区2区3区精品| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲久久久国产精品| 一本久久中文字幕| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 午夜福利高清视频| 女性生殖器流出的白浆| 欧美丝袜亚洲另类 | 精品久久久久久,| 成熟少妇高潮喷水视频| tocl精华| 国产成人av教育| 国产97色在线日韩免费| 成人三级做爰电影| 久久热在线av| 午夜日韩欧美国产| 欧美性长视频在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 午夜福利一区二区在线看| av有码第一页| 国产高清有码在线观看视频 | 一进一出好大好爽视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 黄片小视频在线播放| 婷婷六月久久综合丁香| 国产高清激情床上av| 亚洲第一av免费看| 国产一区在线观看成人免费| av在线播放免费不卡| av在线播放免费不卡| 欧美成人性av电影在线观看| 级片在线观看| 久久久久久九九精品二区国产 | 色播亚洲综合网| 国产麻豆成人av免费视频| 午夜免费鲁丝| 亚洲全国av大片| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 热99re8久久精品国产| 国产激情欧美一区二区| 日韩欧美 国产精品| 久久香蕉国产精品| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久香蕉精品热| 一二三四在线观看免费中文在| 悠悠久久av| 亚洲片人在线观看| 露出奶头的视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久久精品欧美日韩精品| 男人的好看免费观看在线视频 | 日韩欧美三级三区| 视频区欧美日本亚洲| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产国语露脸激情在线看| 日韩欧美在线二视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产精品,欧美在线| 欧美激情高清一区二区三区| 大香蕉久久成人网| 欧美中文日本在线观看视频| 国产99久久九九免费精品| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产野战对白在线观看| 哪里可以看免费的av片| 夜夜爽天天搞| 亚洲免费av在线视频| 91老司机精品| 国语自产精品视频在线第100页| 999久久久国产精品视频| 女性生殖器流出的白浆| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲成人免费电影在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 十分钟在线观看高清视频www| 搡老妇女老女人老熟妇| 日日干狠狠操夜夜爽| 可以在线观看的亚洲视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲成人久久性| 午夜免费观看网址| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 久久久久精品国产欧美久久久| 窝窝影院91人妻| 婷婷亚洲欧美| 国产av在哪里看| 天堂√8在线中文| 最近最新免费中文字幕在线| 一级作爱视频免费观看| www.熟女人妻精品国产| 亚洲专区字幕在线| 此物有八面人人有两片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲免费av在线视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产又爽黄色视频| 极品教师在线免费播放| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久人妻av系列| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲自拍偷在线| videosex国产| 久9热在线精品视频| 国产高清videossex| 亚洲色图av天堂| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品日韩av在线免费观看| 两性夫妻黄色片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲美女黄片视频| 亚洲黑人精品在线| 亚洲免费av在线视频| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲精品中文字幕在线视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美成人性av电影在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 午夜日韩欧美国产| 91字幕亚洲| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 麻豆国产av国片精品| 亚洲avbb在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产爱豆传媒在线观看 | 十八禁网站免费在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日本在线视频免费播放| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 99精品欧美一区二区三区四区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品永久免费网站| 曰老女人黄片| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲九九香蕉| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲国产精品sss在线观看| or卡值多少钱| 亚洲成av人片免费观看| 九色国产91popny在线| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美日韩乱码在线| 欧美最黄视频在线播放免费| 在线永久观看黄色视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 首页视频小说图片口味搜索| 脱女人内裤的视频| 亚洲中文字幕日韩| 国产一卡二卡三卡精品| 国产伦人伦偷精品视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一级毛片高清免费大全| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产一区二区在线av高清观看| 一本一本综合久久| 黄色丝袜av网址大全| 国产精品免费视频内射| 亚洲激情在线av| 国产成人影院久久av| 国产高清videossex| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲男人天堂网一区| 桃红色精品国产亚洲av| 精品久久久久久久久久久久久 | 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久热在线av| 日韩欧美一区视频在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲一区二区三区色噜噜| 51午夜福利影视在线观看| 久久青草综合色| 色精品久久人妻99蜜桃| 青草久久国产| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 成人永久免费在线观看视频| 欧美日韩精品网址| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 午夜免费观看网址| 99riav亚洲国产免费| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 妹子高潮喷水视频| 国内精品久久久久精免费| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美在线黄色| 人成视频在线观看免费观看| 国产精品久久电影中文字幕| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲第一青青草原| 午夜福利视频1000在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品久久视频播放| 最新美女视频免费是黄的| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲av成人av| 欧美日韩福利视频一区二区| 看黄色毛片网站| 亚洲激情在线av| 成人国语在线视频| av中文乱码字幕在线| 香蕉国产在线看| 亚洲av五月六月丁香网| 两个人视频免费观看高清| 久久国产亚洲av麻豆专区| 18禁国产床啪视频网站| 国产激情久久老熟女| 99国产极品粉嫩在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 国产av一区在线观看免费| 精品久久久久久,| 久99久视频精品免费| 久久国产精品影院| 免费人成视频x8x8入口观看| 搞女人的毛片| 在线天堂中文资源库| 高清在线国产一区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产真实乱freesex| 一二三四在线观看免费中文在| 女性生殖器流出的白浆| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久99热这里只有精品18| 亚洲一区高清亚洲精品| 好男人电影高清在线观看| 国产精华一区二区三区| 又紧又爽又黄一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美成人性av电影在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲专区字幕在线| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 成人一区二区视频在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 色尼玛亚洲综合影院| 精华霜和精华液先用哪个| 真人一进一出gif抽搐免费| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 久久久久久国产a免费观看| 精品久久久久久成人av| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产国语露脸激情在线看| 国产99白浆流出| 69av精品久久久久久| 日本一本二区三区精品| 日韩欧美国产一区二区入口| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲成人免费电影在线观看| 午夜免费激情av| 成年版毛片免费区| 亚洲黑人精品在线| 国产精品一区二区精品视频观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产黄片美女视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产一区二区激情短视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲成人国产一区在线观看| 两个人看的免费小视频| 国产精品,欧美在线| 成人18禁在线播放| 国产欧美日韩一区二区三| 国产成人啪精品午夜网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产97色在线日韩免费| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 少妇的丰满在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 日韩欧美 国产精品| 成人手机av| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美成人性av电影在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 久久亚洲真实| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 免费看十八禁软件| 欧美三级亚洲精品| 久久九九热精品免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产成人影院久久av| 亚洲专区国产一区二区| 久久久久九九精品影院| 999久久久精品免费观看国产| 久久亚洲真实| 国产精品亚洲一级av第二区| 这个男人来自地球电影免费观看| 精品国产亚洲在线| 一级作爱视频免费观看| 精品国产亚洲在线| 日韩av在线大香蕉| www日本在线高清视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 99国产精品一区二区三区| 51午夜福利影视在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 丝袜美腿诱惑在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 51午夜福利影视在线观看| 日本熟妇午夜| a级毛片在线看网站| 一级a爱视频在线免费观看| 久久精品91无色码中文字幕| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 成年人黄色毛片网站| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久国产精品麻豆| 亚洲国产欧美网| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久久久久久精品吃奶| 精品不卡国产一区二区三区| 制服诱惑二区| 97碰自拍视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产v大片淫在线免费观看| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜福利成人在线免费观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲熟妇熟女久久| 国产亚洲精品av在线| 国产成年人精品一区二区| 日韩欧美在线二视频| 成人三级黄色视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 色综合站精品国产| xxx96com| 久久亚洲精品不卡| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日韩免费av在线播放| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日韩视频一区二区在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩欧美 国产精品| 精品免费久久久久久久清纯| 中文字幕高清在线视频| 免费在线观看完整版高清| 亚洲欧美精品综合久久99| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品免费视频内射| 大型av网站在线播放| 美国免费a级毛片| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品国产一区二区三区四区第35| 人人妻人人澡人人看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 波多野结衣巨乳人妻| 国产私拍福利视频在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 91字幕亚洲| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美激情高清一区二区三区| 一区二区三区国产精品乱码| 欧美黑人欧美精品刺激| 日韩欧美在线二视频| 国产成人系列免费观看| 精品无人区乱码1区二区| 不卡一级毛片| 亚洲精品久久国产高清桃花| 色婷婷久久久亚洲欧美| 成在线人永久免费视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 少妇被粗大的猛进出69影院| 99久久综合精品五月天人人| 成人av一区二区三区在线看| 99riav亚洲国产免费| 少妇 在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 女性被躁到高潮视频| 极品教师在线免费播放| 热re99久久国产66热| 日韩三级视频一区二区三区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产一卡二卡三卡精品| 国产av一区在线观看免费| 亚洲欧美日韩无卡精品| 老司机午夜十八禁免费视频| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产极品粉嫩免费观看在线| 精品国产亚洲在线| 1024视频免费在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 欧美黑人巨大hd| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 淫秽高清视频在线观看| 久久青草综合色| 亚洲第一青青草原| 久久午夜综合久久蜜桃| 午夜福利欧美成人| 久久久国产成人精品二区| 此物有八面人人有两片| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲五月婷婷丁香| 熟女电影av网| 久久精品成人免费网站| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产成人影院久久av| 国产视频一区二区在线看| 一夜夜www| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 香蕉丝袜av| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 一级毛片精品| 日韩三级视频一区二区三区| 久久青草综合色| 国产一区二区激情短视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 大香蕉久久成人网| 久久人人精品亚洲av| 国产片内射在线| 成人免费观看视频高清| 欧美日韩精品网址| 久99久视频精品免费| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 久久国产精品人妻蜜桃| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 女警被强在线播放| 亚洲片人在线观看| 久久 成人 亚洲| 亚洲七黄色美女视频| 国产99白浆流出| 欧美丝袜亚洲另类 | 又黄又粗又硬又大视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 中文资源天堂在线| 丝袜美腿诱惑在线| 老司机深夜福利视频在线观看| 成在线人永久免费视频| 可以在线观看毛片的网站| 一区福利在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 搡老岳熟女国产| 狂野欧美激情性xxxx| 精品国产一区二区三区四区第35| 在线av久久热| 老汉色∧v一级毛片| 色播亚洲综合网| 午夜激情av网站| 成在线人永久免费视频| 无限看片的www在线观看| cao死你这个sao货| 精品电影一区二区在线| 日韩欧美在线二视频| 久久久久久国产a免费观看| 婷婷亚洲欧美| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产高清激情床上av| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 国产成人欧美| 色av中文字幕| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| www日本在线高清视频| 1024手机看黄色片| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产av不卡久久| 曰老女人黄片| 国产成人av教育| 少妇被粗大的猛进出69影院| 91在线观看av| a在线观看视频网站| 亚洲美女黄片视频| 欧美一级a爱片免费观看看 | 中文字幕人妻熟女乱码| 久久久久亚洲av毛片大全| 两人在一起打扑克的视频| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品久久电影中文字幕| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久久久久国产a免费观看| 在线国产一区二区在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 99国产精品一区二区三区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲真实伦在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 免费看十八禁软件| 国产亚洲精品第一综合不卡| 九色国产91popny在线| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 美女扒开内裤让男人捅视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 欧美日本视频| 欧美黑人巨大hd| 免费在线观看影片大全网站| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲片人在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲精品美女久久av网站| 国产亚洲精品av在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 最近在线观看免费完整版| 男人舔女人的私密视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产一区在线观看成人免费| 伦理电影免费视频| 长腿黑丝高跟| 国产熟女xx| 老鸭窝网址在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 三级毛片av免费| 久久国产乱子伦精品免费另类| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 一二三四社区在线视频社区8| 热re99久久国产66热| 欧美成人性av电影在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 人人妻人人澡人人看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 中文在线观看免费www的网站 | 90打野战视频偷拍视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩高清综合在线| 午夜视频精品福利| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜a级毛片| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 成人亚洲精品av一区二区| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产一区二区三区视频了| 久久伊人香网站| 男女之事视频高清在线观看|