補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效

李云輝，崔鴻崢

(遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院 中醫(yī)科，遼寧 錦州 121000)

補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效

李云輝，崔鴻崢Δ

(遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院 中醫(yī)科，遼寧 錦州 121000)

目的 對補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效進行評價。方法 將遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院中醫(yī)科2011年1月～2015年1月收治的120例多發(fā)性骨髓瘤患者分為2組，其中對照組采用VAD方案(長春新堿+多柔比星+地塞米松)，觀察組在對照組基礎上使用補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療，4周為1個療程。結(jié)果 經(jīng)過治療后，觀察組患者治療總有效率為75%，顯著高于對照組的60%(P<0.05)。與對照組比較，觀察組M蛋白、骨髓漿細胞、破骨細胞顯著降低，成骨細胞顯著升高(P<0.05)。觀察組患者生活質(zhì)量KPS評分提高率顯著高于對照組(70.00% vs. 51.67%，P<0.05)。在腎功能(血肌酐、尿素氮)和不良反應評估上，觀察組患者較對照組所受化療的影響更小(P<0.05)。結(jié)論 補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效更為顯著，并且具有不良反應較少和治療后患者的生活質(zhì)量較高的優(yōu)點。

補腎化瘀法；沙利度胺；多發(fā)性骨髓瘤；VAD方案；臨床療效

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種由于骨髓內(nèi)漿細胞異常增生而產(chǎn)生的惡性腫瘤，屬于B淋巴細胞淋巴瘤范疇。據(jù)統(tǒng)計，MM的臨床發(fā)病率大約占造血系統(tǒng)癌癥發(fā)病率的10%[1]。MM具有病程短，致死率高，治療費用低等特點。目前臨床多采用化療法治療MM，但是該病的瘤細胞增殖概率較低，對化療并不敏感，易產(chǎn)生耐藥性，因此常規(guī)化療的治療效果不顯著[2]?，F(xiàn)代藥效研究[3]證明，活血類中藥可改善血液動力學、血液流變學及微循環(huán)。降低毛細血管通透性，減少炎性滲出，抑制纖維細胞產(chǎn)生膠原，調(diào)節(jié)體液免疫和細胞免疫，提示補腎化瘀解毒法具有促進骨髓造血、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤作用。本院近年來采用補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤，療效顯著，不僅能減輕患者化療的不良反應，還能顯著提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院中醫(yī)科2011年1月～2015年1月收治的120例多發(fā)性骨髓瘤患者，隨機分為對照組和觀察組，每組60例。觀察組：男24例，女36例，年齡44～65歲，平均年齡(51.8±5.2)歲，病例初治50例，復發(fā)10例；對照組：男25例，女35例，年齡43～65歲，平均年齡(51.3±5.6)歲，病例初治48例，復發(fā)12例。采用Durie-Salmon (DS)分期體系和國際分期體系(ISS)對所有患者進行分期[4]，觀察組Ⅰ期15例、Ⅱ期18例、Ⅲ期18例、ⅢA期3例、ⅢB期6例，對照組Ⅰ期12例、Ⅱ期21例、Ⅲ期15例、ⅢA期6例、ⅢB期6例。2組患者一般資料間差異無統(tǒng)計學意義。

① 診斷標準：西醫(yī)診斷標準[5]：參考2007年第三版《血液病診斷及療效標準標準制訂多發(fā)性骨髓》制定西醫(yī)診斷標準，組織活檢為漿細胞瘤；骨髓內(nèi)漿細胞增多>30%；M成分：伴有IgG>3.5 g/dL或IgA>2.0 g/dL或尿輕鏈排泄>1.0 g/24 h。中醫(yī)診斷標準：1999年《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]制定中醫(yī)診斷標準，主癥：病理性腫塊，典型澀脈或無脈；痛有定處(或久痛，針刺性疼痛或不喜按)；舌質(zhì)暗或有瘀斑，瘀點，皮膚黏膜瘀斑，脈絡淤血，肌肉甲錯。次癥：肢體麻木；脈遲或沉旋。

② 納入及排除標準：納入標準：符合多發(fā)性骨髓瘤的西醫(yī)診斷標準；中醫(yī)辨證符合腎虛血瘀證；年齡在18～65歲；預計生存期大于6個月的患者；簽署知情同意書。排除標準：心、肝、腎等重要臟器嚴重損害者；藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者；不配合治療，包括拒服藥物，不愿服中藥，以及未按規(guī)定服藥者；資料缺失,無法判斷療效者等影響療效或安全性判斷者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用VAD治療方案(長春新堿，多柔比星，地塞米松)，第1～4天均采用長春新堿(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H44022399)靜脈點滴，使用劑量為0.5 mg，同時靜脈點滴多柔比星(山西普德藥業(yè)股份有效公司，國藥準字H14023143)10 mg/m2;在治療后的1～4，9～12，17～20 d采用地塞米松30～40 mg(必康制藥江蘇有限公司，國藥準字H32020428)靜脈點滴，4周為1個療程。

觀察組在上述治療的基礎上給予補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療。沙利度胺(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準字H20100186)，2次/天，每次服用劑量100 mg，在治療后的1～4，8～11 d服用。補腎化瘀法配方以菟絲子20 g，補骨脂15 g，骨碎補15 g，杜仲15 g，熟地15 g，續(xù)斷15 g，莪術(shù)10 g,乳香10 g，知母10 g，隨癥加減，每天2劑，水煎，早晚2次，4周為1個療程。2組在治療2個療程后進行療效評價。

1.2.2 實驗室檢查：骨髓漿細胞，破骨細胞及成骨細胞計數(shù)：以髂前上棘后上方1～2 cm處為穿刺點，抽取患者骨髓，置入低糖DMEM培養(yǎng)基并吹打成細胞懸液，常規(guī)進行培養(yǎng)及代培養(yǎng)，以堿性磷酸酶鑒定骨細胞。成骨細胞分化成熟后，按堿性磷酸酶試劑盒(南京建成生物有限公司)說明書進行操作獲得成骨細胞，置于玻片進行計數(shù)統(tǒng)計。以抗酒石酸酸性磷酸酶染色進行破骨細胞染色鑒定破骨細胞，再以TRAP染色，以不同濃度含藥血清稀釋48 h后，再次進行染色后置于玻片進行計數(shù)統(tǒng)計。取抽取骨髓液1滴置于載玻片并推成薄血片，干燥后以瑞氏姬姆薩復合染色法進行染色鏡檢，計數(shù)100～200個白細胞，按其形態(tài)分類，并求出骨髓漿細胞百分率。

標本采集：于清晨，采集患者空腹血液4 mL，離心分離血清后平均分為2份，立即進行檢測。尿素氮及肌酐檢測：取血液標本2 mL常規(guī)稀釋后置于日產(chǎn)Olympus AU640全自動生化分析儀進行測定，肌酐檢測試劑為酶法試劑盒，由北京利德曼公司生產(chǎn)，血清尿素氮測定試劑盒為尿素氮檢測試劑盒，由上海酶聯(lián)生物有限公司生產(chǎn)。

M蛋白測定：采用Western blot進行檢測M蛋白含量的檢測，具體操作如下：取血液標本2 mL，提取細胞總蛋白，BCA 法測定蛋白濃度。取 50 μg樣品煮沸變性后進行 SDS-PAGE 電泳(5%的濃縮膠和10%的分離膠)，轉(zhuǎn)膜，5%的脫脂奶粉 37 ℃ 封閉 1 h，加抗體M蛋白，陽性對照用 β-actin 單克隆抗體，4 ℃孵育過夜，洗膜，加辣根過氧化物酶標記的相應二抗稀釋液(1:3 000) 37 ℃ 孵育 1 h，ECL 法顯影，分析條帶灰度值。實驗重復 3 次，以目的條帶與 β-actin 條帶的灰度比值來表示蛋白相對表達量。M蛋白試劑盒(上海通蔚生物蛋白試劑有限公司，S10910074)，均取空腹靜脈血3 mL，吸入加入抗凝劑的試管中，搖勻后使用全自動生化分析儀(日本東芝，型號 TBA-120) 檢測。

1.2.3 觀察指標：比較2組患者臨床療效，骨髓漿細胞比例，破骨細胞及成骨細胞計數(shù)，2組患者M蛋白，生活質(zhì)量，不良反應等指標。

1.2.4 療效判定：療效判定標準參考《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[5]，主要包括以下幾項：①完全緩解(complete response，CR)：治療后，患者血和尿中M蛋白完全消失，軟組織漿細胞瘤消失或2個最大直徑之積縮小≥50%，骨髓檢查漿細胞的比例≤5.0%，溶骨損害在數(shù)量和范圍上沒有增加，同時其他顯示疾病進展的指標證據(jù)沒有出現(xiàn)；②非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)：患者治療后血液中M蛋白降低≥90%，同時24 h尿液中M蛋白<100 mg；③部分緩解(paritial response，PR)：治療后，患者血清中M蛋白下降≥50%,24 h尿中M蛋白下降90%或<200 mg/24 h，軟組織漿細胞瘤體積縮小≥50.0%，溶骨病變在數(shù)量和范圍上沒有增加；④疾病進展(progressive disease，PD):治療后，患者血清中M蛋白的升高絕對值增加到5 g/L,24 h尿M蛋白升高絕對值增加200 mg，骨髓漿細胞比例的增加絕對值須≥10%，軟組織漿細胞瘤體積和溶骨病變在數(shù)量和范圍上較治療前增大，出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤，出現(xiàn)新的不明原因的高鈣血癥。根據(jù)療效標準計算總有效率，公式如下：總有效率(overall response rate，ORR)=(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100.00%。

1.2.5 生活質(zhì)量評定(KPS評分)：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，患者治療后KPS評分較治療前減少≥10分降低，增加≥10分為提高，而增加或減少的分值<10分為穩(wěn)定。

1.2.6 不良反應觀察：參考WHO在1992年發(fā)布的《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準》進行評價。主要包括：①血液系統(tǒng)：檢查發(fā)現(xiàn)紅細胞、白細胞、血小板數(shù)量均減少；②消化道反應：惡心，嘔吐等；③心功能：面色蒼白、呼吸淺弱、脈搏細速、血壓下降等，患者可快速陷入休克，因大出血死亡?；颊叱尸F(xiàn)休克，訴胸痛，呼吸急促，心率快，心音弱，脈率快，脈量小，血壓低，頸靜脈怒張，靜脈壓升高；④神經(jīng)系統(tǒng)：外周神經(jīng)毒性的藥物可引起患者嗜睡和昏迷，共濟失調(diào)，大腦識別缺損等；⑤腎功能：腰痛，尿色改變，尿量有變化，可多可少：間尿量增加，患者感覺起夜的次數(shù)比以前多，有的還會發(fā)現(xiàn)尿里的泡沫比以前多，眼瞼或下肢水腫；有的甚至出現(xiàn)貧血和高血壓；有的出現(xiàn)非特異性表現(xiàn)，如乏力、食欲減退等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 對照組治療總有效例數(shù)為36例，總有效率為60%，觀察組治療總有效為45例，總有效率為75%，觀察組患者治療后的總有效率顯著高于對照組(χ2=5.714，P=0.017)。見表2。

表2 2組患者治療后總有效率比較

2.2 2組骨髓漿細胞、破骨細胞及成骨細胞計數(shù)的比較 治療后，觀察組與對照組患者漿細胞計數(shù)明顯下降，成骨細胞明顯升高,破骨細胞明顯下降，與治療前比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組比較，觀察組漿細胞計數(shù)明顯下降，成骨細胞計數(shù)明顯升高，破骨細胞計數(shù)明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后破骨細胞及成骨細胞計數(shù)的比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者M蛋白比較 2組患者治療前M蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后，2組患者M蛋白均顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組M蛋白明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

組別例數(shù)M蛋白治療前治療后對照組6071.03±46.9614.01±9.02*觀察組6070.92±46.718.85±8.48*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者腎功能的比較 2組患者治療前SCr、BUN對比差異無統(tǒng)計學意義。治療后，2組患者SCr、BUN顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者SCr、BUN顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后腎功能的比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.5 2組患者生活質(zhì)量的比較 2組患者治療前生活質(zhì)量KPS評分差異無統(tǒng)計學意義。治療后，觀察組患者生活質(zhì)量KPS評分提高率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(70.00% vs. 51.67%，χ2=4.232，P=0.040<0.05)。見表6。

表6 2組患者生活質(zhì)量KPS評分比較[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.6 不良反應比較 治療后，2組患者的不良反應主要包括血液毒性、消化道反應、心臟毒性、肝功能損害、外周神經(jīng)毒性，觀察組上述各不良反應率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者治療后的不良反應比較[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種進行性的腫瘤疾病，其主要特征為骨髓內(nèi)漿細胞的異常增殖引起骨髓漿細胞瘤的過度生長，是一種由漿細胞瘤全身播散所引起的疾病。在我國每10萬人將有2例患多發(fā)性骨髓,患者的發(fā)病年齡集中在45～65歲之間[8]。由于骨髓漿細胞增殖緩慢,生命力強,具有較強的抗凋亡能力，因此漿細胞瘤具有一定的耐藥性。在臨床治療中，多次化療患者往往不能通過常規(guī)化療控制漿細胞的過度增殖，因此該病治愈率較低。化療仍然是本病最常規(guī)療法,可以緩解患者病情，提高患者的生活質(zhì)量，具有一定的療效[9]。目前MM化療后患者的平均生存期約為3年,約25%的患者可超過5年,目前不足5%的患者存活可超過10年。雖然化療取得一定療效,但不能完全根治。近年來對MM的研究基礎上,提出使用沙利度胺作為治療藥物，已取得一定效果[10]。

沙利度胺治療MM的具體作用機制如下：可直接通過自由基介導的細胞DNA氧化損傷從而殺傷MM細胞,或直接誘導MM細胞的凋亡作用；通過調(diào)節(jié)黏附因子的表達水平，影響MM細胞與基質(zhì)細胞間的黏附作用,抑制MM細胞的生長；抑制MM細胞生長繁殖所需細胞因子的表達，并抑制相關細胞因子的生物活性,抑制MM的細胞繁殖；影響新生血管的形成,并誘導新生血管細胞的凋亡；提高CD8+T細胞免疫相關因子的表達水平,提高患者的免疫力,增強對MM細胞的殺傷力，但單獨使用沙利度胺具有一定不良反應，需要通過其他藥物進行調(diào)節(jié)[11]。

中醫(yī)文獻中記載多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)主要以骨豁疼痛和貧血為主,認為其臨床表現(xiàn)屬于骨瘦，血虛，熱勞等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)研究認為[12]多發(fā)性骨髓瘤主要的發(fā)病機制可為:腎虛骨枯，氣虛血瘀，脾虛痰癖，邪毒伏火，脾衰內(nèi)盛。中醫(yī)根據(jù)邪盛正衰而治療多發(fā)性骨髓瘤,主要采用補腎活血和清熱解毒的方法。該方法配合化療,可增加化療敏感性,減輕化療的不良反應。治療應標本兼顧,以補腎益氣,益精填髓,強筋健骨為本,輔以活血化癖散結(jié)。具體方藥由菟絲子,補骨脂,骨碎補,杜仲,熟地,續(xù)斷,莪術(shù),乳香等組成?，F(xiàn)代藥理學研究認為[13]: 菟絲子多糖能促進透明軟骨的修復,抑制破骨細胞的生存率；補骨脂可發(fā)揮抗腫瘤的作用；骨碎補可促進骨愈合；杜仲多糖具有抗癌和免疫調(diào)節(jié)的功能；熟地能促進造血等作用,在治療白血病等多種癌癥中應用廣泛；乳香抑制MM細胞中STAT-3信號通路,誘導MM細胞的凋亡。在多種成份的協(xié)同作用下，補腎化瘀法可抑制骨髓瘤的生長,提高聯(lián)合治療的療效，延長患者存活時間，提高患者的生存質(zhì)量[14]。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者的總有效率(75%)高于對照組(60%)(P<0.05)；觀察組組患者在治療后的骨髓漿細胞和M蛋白均較對照組明顯降低 (P<0.05)，說明補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺的臨床臨床療效高于單純使用VAD方案；觀察組患者治療后與對照組比較，成骨細胞明顯升高,破骨細胞明顯下降(P<0.05), 患者成骨細胞明顯升高,破骨細胞明顯下降，證明觀察組治療方案可使破骨細胞明顯下降,證明補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺可明顯改善骨痛癥狀。2組患者治療后的腎功能比較,發(fā)現(xiàn)觀察組對腎功能的改善優(yōu)于對照組(P<0.05),表明補腎化瘀血法聯(lián)合沙利度胺能夠改善患者腎功能,延長患者生存期。2組治療后不良反應及生活質(zhì)量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),觀察組的血液學毒性、心臟毒性、消化道反應、肝臟功能損傷、外周神經(jīng)毒性明顯低于對照組(P<0.05),說明補腎化瘀血法具有一定安全性,并且可以明顯降低化療的不良反應。

綜上所述,補腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤具有明顯的優(yōu)勢，但目前中醫(yī)藥在治療多發(fā)性骨髓瘤方面尚不能夠普及，期待進一步的臨床研究為中醫(yī)藥在臨床上的應用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide in multiple myeloma

LI Yun-hui, CUI Hong-zhengΔ

(Department of Traditional Chinese Medicine, The Third Hospital Affiliated to Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Methods120 patients with multiple myeloma from January 2011 to January 2015 in department of traditional Chinese medicine of the third hospital affiliated to Liaoning medical university were divided into two groups. The control group

VAD program (vincristine, doxorubicin and dexamethasone), and the observation group received reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide on the basis of control group. All patients received treatment for four weeks of one course. ResultsAfter treatment, the total efficiency of observation group was higher than that of control group(75% vs. 60%,P<0.05). Compared with control group, the M protein,plasmocyte count and osteoclasts count of observation group were lower, the osteoblast count of observation group was higher(P<0.05). The improvement rate of quality of life (KPS score) in observation group was higher than that in control group (70.00% vs. 51.67%，P<0.05). The changes of renal function (serum creatinine, urea nitrogen) and adverse reaction in observation group were less than those in control group (P<0.05). ConclusionThe reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide has the significant effect in the treatment of multiple myeloma with fewer adverse reactions and higher quality of life after treatment.

reinforcing kidney and removing stasis; thalidomide; multiple myeloma; VAD programs; clinical efficacy

李云輝，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)中藥，E-mail：790798865@qq.com；崔鴻崢，通信作者，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：皮膚病中醫(yī)藥防治，E-mail：cuihzh@126.com。

R733.3

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.34