干擾素α序貫替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效及安全性

王秀珍，劉雪峰，張長(zhǎng)

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬溫嶺醫(yī)院 感染科，浙江 溫州 317500)

干擾素α序貫替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效及安全性

王秀珍，劉雪峰，張長(zhǎng)Δ

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬溫嶺醫(yī)院 感染科，浙江 溫州 317500)

目的 探索干擾素α(interferon-α，IFN-α)序貫替比夫定治療乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法 選取2008年8月～2013年9月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬溫嶺醫(yī)院肝炎門(mén)診檔案94例慢性乙型肝炎患者，其中聚乙二醇干擾素α-2a(pegylated interferon α-2a，peg-IFN-α-2a)序貫替比夫定45例；同期單用替比夫定初始治療49例作對(duì)照組，觀察生化應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)突破、血清學(xué)應(yīng)答。結(jié)果 經(jīng)替比夫定32個(gè)月的治療，累計(jì)HBV DNA<100 IU/mL者實(shí)驗(yàn)組88.9%(40/45)，優(yōu)于對(duì)照組44.9%(22/49)，(P<0.05)；2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率實(shí)驗(yàn)組53.3%(24/45)和51.1%(23/45)均優(yōu)于對(duì)照組各為24.5%(12/49)，(P<0.05)；2組病毒學(xué)突破實(shí)驗(yàn)組6.7%(3/45)明顯低于對(duì)照組34.7%(17/49)(P<0.05)，顯示peg-IFN-α-2a序貫替比夫定治療慢性乙型肝炎具有協(xié)同抗病毒作用。結(jié)論 干擾素序貫替比夫定治療慢性乙型肝炎不僅抗病毒療效高，而且安全性良好。

慢性乙型肝炎；e抗原；干擾素α；替比夫定

通過(guò)大量關(guān)于慢性乙型肝炎病程中免疫功能的變化及急性乙型肝炎與慢性乙型肝炎免疫功能差異的研究，發(fā)現(xiàn)抗病毒免疫應(yīng)答功能缺陷是慢性乙型肝炎的重要特征，因此導(dǎo)致病毒長(zhǎng)期存在而無(wú)法被徹底清除。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為最合理的方案可能是將藥物抗病毒治療與免疫治療有機(jī)序貫的聯(lián)合起來(lái)[1-4]，只有使機(jī)體產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到臨床完全控制病毒復(fù)制甚至清除病毒的目的。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬溫嶺醫(yī)院感染科對(duì)94例陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者用peg-IFN-α-2a治療應(yīng)答欠佳患者序貫應(yīng)用替比夫定優(yōu)化治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 94例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者選自2008年8月～2013年9月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬溫嶺醫(yī)院肝炎門(mén)診檔案，45例聚乙二醇干擾素α-2a(pegylated interferon a-2a，peg-IFN-α-2a)治療應(yīng)答欠佳等原因停藥即序貫替比夫定優(yōu)化治療(下稱(chēng)實(shí)驗(yàn)組)，年齡24～35歲，平均(29.89±5.18)歲，病程9～18年，平均病程(14.91±2.52)年。peg-IFN-α-2a治療后應(yīng)答情況，干擾素失效22例，干擾素嚴(yán)重不良反應(yīng)6例，干擾素抵抗4例，前C區(qū)變異1例，另外12例peg-IFN-α-2a有效[其中乙肝病毒基因(hepatitis B virus DNA，HBV DNA)<100 IU/mL 7例，下降>2 lg IU/mL 5例，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1例，滴度下降6例]，因生育、經(jīng)濟(jì)等原因改替比夫定序貫治療。同期49例單用替比夫定初治患者作為對(duì)照組，年齡24～38歲，平均(31.84±7.37)歲，病程9～17年，平均(14.04±2.81)年。2組患者基線特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。本試驗(yàn)入選患者均知情同意，并研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者病毒學(xué)基線特征Tab.1 Baseline characteristics of virologic between two groups (±s)

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2010中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]；①年齡18～69周歲；②HBeAg陽(yáng)性，HBeAb陰性；③符合抗病毒指征；④簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：18周歲以下69周歲以上；排除肝硬化失代償期及其他慢性肝??；排除嚴(yán)重腎功能不全、慢性充血性心力衰竭患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法：實(shí)驗(yàn)組組停用peg-IFN-α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120075)后即改用替比夫定(北京諾華制藥有限公司，規(guī)格600mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028)600mg，1次/天口服，治療32個(gè)月；對(duì)照組組單用替比夫定600mg，1次/天口服，治療32個(gè)月。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照慢性乙型肝炎防治指南[5]。

1.2.2 觀察指標(biāo)：治療前和治療中1～3個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)、甲狀腺功能、肝功能、肌酸磷酸激酶和肌紅蛋白等。肝功能采用美國(guó)Abbott公司Aeroset全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑；HBV標(biāo)志物每3個(gè)月檢測(cè)一次，采用美國(guó)Abbott公司Axsym型抗原抗體定量分析儀及微粒子酶免疫試劑，HBeAg>1.0S/CO為陽(yáng)性，HBeAb<1.0S/CO為陽(yáng)性；HBVDNA采用上海羅氏公司熒光定量PCR檢測(cè)儀，檢測(cè)下限<2lgIU/mL，試劑由湖南圣湘公司提供；HBV聚合酶RT區(qū)基因序列檢測(cè)，血清標(biāo)本送杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心以德國(guó)Qlagen公司Pyromark-Q96ID測(cè)序儀進(jìn)行耐藥基因測(cè)序。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 患者生化應(yīng)答(ALT復(fù)常)、病毒學(xué)應(yīng)答(HBV-DNA陰轉(zhuǎn))、病毒學(xué)突破(HBV-DNA突破)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.688，20.217，11.001，8.259，7.113，P<0.05)。HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組患者療效比較[n(%)]Tab.2 Comparison of efficacy between two groups [n(%)]

2.2 停藥后復(fù)發(fā)率 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各有11例獲得HBV DNA、HBeAg、ALT完全應(yīng)答后停藥，隨訪96周，再?gòu)?fù)發(fā)：實(shí)驗(yàn)組為9.09%(1/11)，對(duì)照組為36.4%(4/11)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 安全性 患者治療中，肌酸磷酸激酶及其同工酶和肌紅蛋白升高，每1～2 w監(jiān)測(cè)1次，發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高者實(shí)驗(yàn)組為40.0%(18/45)，對(duì)照組為55.1%(27/49)，肌酸激酶升高6倍者實(shí)驗(yàn)組為6.7%(3/45)，對(duì)照組為6.1%(3/49)，2組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三項(xiàng)同時(shí)升高者實(shí)驗(yàn)組為13.3%(6/45)，對(duì)照組為12.2%(6/49)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沒(méi)有發(fā)生中毒性肌炎和周?chē)窠?jīng)炎等病例。

3 討論

干擾素α(interferon-α，IFN-α)是具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，抗HBV治療優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)為療程明確，沒(méi)有病毒變異和耐藥，HBeAg、乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陰轉(zhuǎn)率或轉(zhuǎn)換率高，缺點(diǎn)是直接抗病毒能力弱，不良反應(yīng)多，使用不便等。核苷(酸)類(lèi)藥物的優(yōu)缺點(diǎn)恰好與之相反，抑制HBV-DNA療效好，速度快，使用方便，不良反應(yīng)少，療程長(zhǎng)，易發(fā)生病毒變異和耐藥(除恩替卡韋)，HBeAg、HBsAg陰轉(zhuǎn)率偏低等。IFN-α主要是調(diào)節(jié)免疫，兼抗病毒作用，核苷(酸)類(lèi)藥物是直接抗病毒，2組作用機(jī)制不同，不存在相互競(jìng)爭(zhēng)抑制，從理論上分析，兩者序貫治療應(yīng)該能達(dá)到協(xié)同作用。因此近年來(lái)許多臨床研究試圖通過(guò)不同組合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，以期取得更好的療效[6-9]。

文獻(xiàn)報(bào)道HBsAg自發(fā)清除率每年約1%～3%[5]，核苷(酸)類(lèi)藥物雖可抑制HBV復(fù)制，但拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定治療1年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為16、12、21及22.5%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率均<2%,且以白種人為主[5]。普通IFN治療亞裔人群HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率約為12%～22%，peg-IFN-α治療1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率提高到32%，但HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為3%[10]。本研究采用peg-IFN-α-2a序貫替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)51.1%，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為6.7%，抗病毒療效得到明顯提高(P<0.05)。特別是6例對(duì)peg-IFN-α-2a發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者，5例(83.3%)出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是否由于藥物反應(yīng)劇烈導(dǎo)致機(jī)體更快進(jìn)入免疫清除期，值得進(jìn)一步探索。

文獻(xiàn)報(bào)告HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換同疾病的臨床緩解密切相關(guān)，因此被定為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的有限治療目標(biāo)[11-15]。本研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組ALT復(fù)常、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí)實(shí)驗(yàn)組HBV-DNA突破明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，療效優(yōu)于梁雪松等及孫海霞等[16-17]報(bào)告，證明IFN-α序貫替比夫定的作用機(jī)制存在互補(bǔ)性，可能有相加或協(xié)同作用[18]。

IFN-α聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎可增加患者周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19-20]，臨床研究已被叫停。本文觀察結(jié)果顯示IFN-α應(yīng)答欠佳或不良反應(yīng)等原因序貫應(yīng)用替比夫定優(yōu)化治療安全性良好，沒(méi)有增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但抗病毒療效明顯提高，是值得推薦的一種治療方法。

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(編校：師維康)

Efficacy and safety of interferon-α sequential telbivudine in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B

WANG Xiu-zhen, LIU Xue-feng, ZHANG ChangΔ

(Department of Infectious Diseases, The Affiliated Wenling Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 317500, China)

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of sequential telbivudine (LDT) therapy following interferon-α(IFN-α) in hepatitis B e antigen (HBeAg) positive chronic hepatitis B patients.Methods94 chronic hepatitis B patients in our hospital hepatitis clinic archives from August 2008 to September 2013 were divided into two groups, 45 patients treated with LDT following IFN-α due to unsatisfactory response to peginterferon-α-2a(peg-IFN-α-2a)treatment in the sequential group and 49 patients treated with LDT initially in the controlled group. In the sequential group, 22 patients failed to respond to IFN-α treatment, 4 patients obtained IFN-resistance, 6 patients developed severe side effects, 1 patients had pre-C mutation and 12 patients switched to LDT due to economic factors or fertility requirement. The biochemical response and virological response, virological breakthrough and serological response were observed. Chi-square test was adapted for data analysis.ResultsAfter 32.35 months of LDT therapy, 88.9%(40/45) patients had with HBV-DNA <100 IU/mL in the experiment group compared with 44.9%(22/49) patients in the control group (P<0.05). The rates of HBeAg loss and HBeAg seroconversion in the experiment group were 53.3%(24/45) and 51.1%(23/45) respectively, which were significantly higher than that of the control group, 24.5% (12/49) and 24.5% (12/49) (P<0.05). 6.7% (3/45) patients developed virological breakthrough in the sequential group compared with 34.7%(17/49) in the control group (P<0.05). Above results suggested the synergistic antiviral activity between peg-IFN-α-2a and LDT.ConclusionSequential LDT therapy following peg-IFN-α-2a is better efficacy and safety compared with treating patients with LDT alone initially.

chronic hepatitis B; HBeAg; interferon α; telbivudine

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.047

王秀珍，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：感染病學(xué)，E-mail：wxzwyh@163.com；張長(zhǎng)，通信作者，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：感染病學(xué)，E-mail：yx0571yx@163.com。

R512.6+2；TQ929.1

A