不同分子靶向藥物給藥方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存對比研究

王程，王莉，王會峰

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，寧夏 銀川 750004)

不同分子靶向藥物給藥方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存對比研究

王程Δ，王莉，王會峰

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，寧夏 銀川 750004)

目的 對比研究貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療藥物治療方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存情況，以期篩選貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的優(yōu)化方案，提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期及生存質(zhì)量。方法 選取2013年1月～2013年6月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院接受治療的128例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對象，將其隨機分為A、B、C、D 4組，每組32例，分別采用貝伐珠單抗(5 mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI、貝伐珠單抗(10 mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI、貝伐珠單抗(5 mg/kg)聯(lián)合FOLFOX、貝伐珠單抗(10 mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI方案進行治療，4組患者均行6周期治療。比較4組患者近期臨床療效、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、三年生存率、總生存期(overall survival，OS)。結(jié)果 4組患者性別、年齡、疾病分期、治療前ECOG評分、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移腫瘤直徑等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；4組患者治療過程中均出現(xiàn)程度不同的毒副反應(yīng)，但患者均耐受并完成既定化療方案。A、B、C、D組總有效率分別為：56.25%、59.38%、46.88%、50.00%，3年生存率分別為：25.00%、18.75%、28.13%、18.75%，PFS分別為：(9.5±1.1)月、(9.6±1.1)月、(9.2±1.0)月、(9.3±0.9)月，總生存期分別為：(30.23±2.26)月、(29.83±2.24)月、(26.94±2.08)月、(27.19±2.11)月。A、B組患者在臨床總有效率、三年生存率高于C、D兩組，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；A、B組患者在DFS和TTP均明顯高于C、D兩組，且組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A、B兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C、D兩組組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，A、B組患者在OS明顯高于C、D兩組，且組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A、B兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C、D兩組組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 貝伐珠單抗按照5～10 mg/kg/m2聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，能有效提升患者無進展生存期，對促進轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床總體生存期具有較高的臨床價值。

靶向藥物；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；貝伐珠單抗；給藥方案；生存期

結(jié)直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，發(fā)達(dá)國家結(jié)直腸癌的發(fā)病率較高，結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第三位，近年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率有增加的趨勢[1]。手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的有效方式。但臨床約30～40%的結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)并最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移而死亡[2]。目前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的5年生存率僅為13%[3]，如何提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存時間及生存質(zhì)量是結(jié)直腸癌患者治療的重要課題。自20世紀(jì)50年代后期將5-氟尿嘧啶用于治療大腸癌以來，化療對于提高晚期結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量及生存期起到了巨大的作用[4]。隨著臨床藥物及技術(shù)的發(fā)展，分子靶向藥物為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療提供了更優(yōu)的化療選擇。臨床數(shù)據(jù)顯示，分子靶向藥物聯(lián)合化療對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期可達(dá)到30個月。貝伐珠單抗是2004年FDA批準(zhǔn)的第一個抑制腫瘤血管生成的藥物，成為臨床治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的第一個分子靶向藥物。自投放臨床使用以來，如何優(yōu)化貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方案，取得更好的臨床療效，一直是臨床關(guān)注的熱點問題。本文采用貝伐珠單抗不同劑量與臨床常用的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療方案進行組合，對比不同方案患者經(jīng)治療后的近期療效及生存情況，以期尋找治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的合理方案，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2013年6月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院接受治療的128例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對象，將其隨機分為A、B、C、D 4組，每組32例。A組男性患者18例，女性14例，年齡范圍32～60歲，平均年齡(54.0±2.2)歲，B組男性患者17例，女性15例，年齡范圍34～60歲，平均年齡(54.9±2.0)歲，C組男性患者17例，女性15例，年齡范圍33～60歲，平均年齡(54.5±2.1)歲，D組男性患者18例，女性14例，年齡范圍35～60歲，平均年齡(54.6±2.3)歲，4組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

納入、排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～60歲；②符合2013年《中國結(jié)直腸癌診療指南2013》中關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有手術(shù)治療禁忌癥(a或b或c或合并a、b、c兩項以上者)：a患者全身狀態(tài)及臟器耐受能力不符合手術(shù)指征，或者麻醉不耐受，b廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或(和)外侵，轉(zhuǎn)移灶不能完全切除，c Ⅳ期無梗阻、穿孔、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者；④轉(zhuǎn)移部位為肺、肝轉(zhuǎn)移；⑤預(yù)估生存期>6個月；⑥ECOG評分≤1分，⑦轉(zhuǎn)移部位≤3個，⑧患者及家屬充分了解參加此次研究利弊，愿意配合此次研究各項工作，并簽署知情同意書。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批實施。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性；②合并有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③手術(shù)切除后轉(zhuǎn)移患者；④預(yù)估生存期≤6個月；⑤未簽署知情同意書者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：A、B、C、D4組患者分別采用貝伐珠單抗(5 mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI、貝伐珠單抗(10 mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI、貝伐珠單抗(5 mg/kg)聯(lián)合FOLFOX、貝伐珠單抗(10 mg/kg)聯(lián)合FOLFOX方案進行治療，4組患者均行6w治療。

1.2.2 FOLFIRI方案：①5 mg注射用地塞米松磷酸酯鈉(馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051748)溶解于100 mL 0.9%NaCl溶液中，靜注1 d，0.4 g西咪替丁(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051567)溶解于100 mL 0.9% NaCl溶液中靜滴1～2 d，0.5 mg阿托品(成都市海通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H51021302)肌肉注射1 d，按照80 mg/m2劑量伊立替康溶解于500 mL葡萄糖注射液中靜滴1 d，200 mg亞葉酸鈣溶解于250 mL中靜滴1～2 d， 按照400 mg/m2劑量取5-氟尿嘧啶(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959)溶解于500 mL 0.9%NaCl溶液中，靜脈滴1～2 d，連續(xù)2次，按照600 mg/m2劑量取5-氟尿嘧啶溶解于250 mL 0.9%NaCl溶液中，靜脈滴注1～5 d，10 mg胃復(fù)安片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021209)口服。 2 w 為一化療周期，連續(xù)6個化療周期。

1.2.3 FOLFOX方案：5 mg注射用地塞米松磷酸酯鈉溶解于100 mL生理鹽水中，靜滴1～2 d，0.4 g西咪替丁溶解于 100 mL 0.9%NaCl溶液中靜注1～2 d，奧沙利鉑(四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050141)85～100 mg/(kg·m2)溶解于500 mL葡萄糖注射液中，靜滴1 d，200 mg亞葉酸鈣溶解于250 mL 0.9%NaCl溶液中靜滴1～2 d，按照600 mg/m2劑量取5-氟尿嘧啶溶解于500 mL 0.9%NaCl溶液中，靜滴1～2 d，10 mg胃復(fù)安肌肉注射1～2 d，8 mg昂丹司瓊?cè)芙庥?00 mL 0.9%NaCl溶液中，靜滴1～2 d，每2 w為一化療周期，連續(xù)治療6個周期。

1.2.4 貝伐珠單抗用藥方案：5 mg注射用地塞米松磷酸酯鈉溶解于100 mL 0.9%NaCl溶液中，靜注第1 d，按照5 mg或10 mg/kg貝伐珠單抗[Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注冊證號：S20120069]溶解于100 mL 0.9%NaCl溶液中，靜注第1 d，輸注時間第一次以90 min為宜，若患者耐受第二次可在60 min內(nèi)輸注完成，根據(jù)患者耐受情況，可調(diào)整至30 min內(nèi)輸注完成。2w一次為一療程，連續(xù)治療6個療程。接受貝伐單抗治療期間，每2～3周檢測一次血壓及尿液蛋白檢查，防止出現(xiàn)誘發(fā)或者加重蛋白尿。

1.2.5 隨訪：所有患者完成6個化療周期后，每個月電話隨訪一次，了解患者臨床癥狀改善情況及毒副作用，每兩個月回院隨訪一次，對患者進行實驗室指標(biāo)、影像學(xué)及體格檢查，項目包括：腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9監(jiān)測，肝臟B超及胸腹盆增強CT檢查，確定腫瘤直徑大小，或是否有新增病灶。半年后，3個月隨訪1次，檢查項目同上，連續(xù)隨訪2年后，每6個月隨訪1次，共3年。根據(jù)隨訪結(jié)果對患者的無進展生存期、3年生存率、總生存期及近期療效進行判定。隨訪3年后仍生存的患者繼續(xù)每6個月隨訪1次，至5年；5年后每1年復(fù)查1次，根據(jù)患者情況予以觀察或針對性治療。

1.2.6 觀察指標(biāo)：患者治療后比較4組患者近期臨床療效、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)三年生存率。

1.2.7 近期臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：按照實體瘤臨床近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)對患者臨床療效進行判定：完全緩解(CR)：經(jīng)I治療后所有病灶及臨床表現(xiàn)完全消失且至少保持1個月；部分緩解(PR)：可測量的腫瘤垂直兩直徑的和較基線縮小50%并持續(xù)至少1個月；進展(PD)：病灶垂直兩直徑的和較最低值增加25%，或出現(xiàn)新的腫瘤或可評價的疾病。完全緩解率+部分緩解率=總有效率。

① 無進展生存期：入組后至第一次發(fā)生疾病進展或任何原因死亡的時間。

② 三年生存率：經(jīng)治療后生存時間≥3年以上的比例。

③ 總生存期：從入組開始至因任何原因引起死亡或者末次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.00進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，多組計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床特征比較 4組患者在疾病分期、治療前體力狀況ECOG評分、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移腫瘤直徑等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 4組患者臨床特征比較Tab.1 Comparison of Clinical features between four groups

2.2 4組患者近期臨床療效 4組患者治療過程中均出現(xiàn)程度不同的毒副反應(yīng)，但患者均耐受并完成既定化療方案。A、B組患者在臨床總有效率高于C、D 2組，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3 4組患者三年生存率比較 A、B組患者三年生存率高于C、D 2組，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.4 4組患者PFS比較 A、B組患者在PFS明顯高于C、D2組，且組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A、B 2組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C、D 2組組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表4。

表4 4組患者PFS比較Tab.4 Comparison of PFS between four groups (±s)

*P<0.05，與C組比較，comparedwithCgroup；#P<0.05，與D組比較，comparedwithDgroup

2.5 4組患者OS比較A、B組患者在OS明顯高于C、D2組，且組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A、B2組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C、D2組組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 4組患者OS比較月)Tab.5 Comparison of OS between four groups (±s,month)

*P<0.05，與C組比較，comparedwithCgroup；#P<0.05，與D組比較，comparedwithDgroup

3 討論

自上世紀(jì)末期靶向治療的出現(xiàn)，拓展了惡性腫瘤臨床治療的廣闊的前景，是真正意義上的精準(zhǔn)治療[6]。靶向治療的核心是在明確致癌位點與正常細(xì)胞分子生物學(xué)(基因、酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo))上存在的差異，針對性的設(shè)計出可以特異地選擇致癌位點的藥物進入體內(nèi)與之發(fā)生結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，這種結(jié)合具有高度的選擇性，對腫瘤組織周圍正常的細(xì)胞不會產(chǎn)生任何不利的作用，被稱為腫瘤細(xì)胞的“生物導(dǎo)彈”[7-8]。分子靶向藥物自1997年FDA批準(zhǔn)第一個治療非霍奇金淋巴瘤的靶向藥物利妥昔單抗以來，隨著藥物篩選技術(shù)的發(fā)展，至目前FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物已達(dá)45個[9]。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移部位常集中在肝臟和肺臟，目前臨床對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療手段有限，其預(yù)后較差轉(zhuǎn)。隨著臨床化療藥物和化療方案的不斷調(diào)整，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的總生存期不斷延長[10]。分子靶向藥物參與到轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療中起到了重要的作用。目前已批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的靶向藥物有兩種類型[11]：①以血管內(nèi)皮生長因子及其受體為靶點的藥物。②以表皮生長因子受體為靶點的單克隆抗體[12]。血管內(nèi)皮生長因子是腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動因素，且血管生成是腫瘤發(fā)生和維持的基本過程。通過對血管內(nèi)皮生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行抑制的分子靶向藥物能有效抑制腫瘤新生血管，使腫瘤血管正常化[13]。貝伐珠單抗即為臨床廣泛應(yīng)用的血管再生抑制劑。于2004被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG1抗體，可特異性結(jié)合并阻斷血管內(nèi)皮生長因子，通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮作用[14]。目前貝伐珠單抗在臨床上已廣泛應(yīng)用[15]。臨床研究顯示，貝伐珠單抗單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌因臨床療效差而中途放棄研究，因此貝伐珠單抗聯(lián)合其他化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成為臨床共識。但目前尚無臨床指南對貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌予以循證總結(jié)，臨床也一直在進行多種研究，以期取得較好的治療效果。

本文采用貝伐珠單抗聯(lián)合其他化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的化療方案對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行治療，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗(5mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI、貝伐珠單抗(10mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI兩種治療方案較貝伐珠單抗(5mg/kg)聯(lián)合FOLFOX、貝伐珠單抗(10mg/kg)聯(lián)合FOLFOX方案對患者的無進展生存期及OS有提升作用，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明貝伐珠單抗按照5～10mg/(kg·m2)聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，能有效提升患者PFS，對促進轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床OS具有較高的臨床價值。

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(編校：師維康)

Comparative study on survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with different molecular targeted drug delivery

WANG ChengΔ，WANG Li，WANG Hui-feng

(Department of Internal Medicine, General Hospital of Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo study bevacizumab combined with chemotherapy regimen in treatment of different metastasis survival in patients with colorectal cancer, in order to optimize the scheme selection of bevacizumab for metastatic colorectal cancer metastasis, improve survival and quality of life of patients with rectal cancer.Methods128 cases of late January 2013～2013 year in June in general hospital of medical university for treatment of metastatic colorectal cancer patients as the research object, which were randomLy divided into A, B, C, D 4 groups, 32 cases in each group, respectively with bevacizumab (5 mg/kg) combined with FOLFIRI and bevacizumab (10 mg/kg) combined with FOLFIRI and bevacizumab (5 mg/kg) combined with FOLFOX and bevacizumab (10 mg/kg) therapy combined with FOLFIRI regimen, four patients underwent 6 cycles of treatment. Comparison of four groups of patients with recent clinical efficacy, progression free survival (survival progression-free, PFS), three years survival rate, overall survival (overall survival, OS).ResultsFour groups of patients with gender, age, stage of disease, ECOG score before treatment, primary tumor site, tumor metastasis, metastasis tumor diameter, there were no significant differences. Toxicity of different degrees occurred in the four groups during treatment, but the patients tolerated and complete the established chemotherapy. A, B, C, D group total effective rate were 56.25%, 59.38%, 46.88%, 50%, 3 years survival rates were 25%, 18.75%, 28.13%, 18.75%, PFS respectively: (9.5±1.1), (9.6±1.1), (9.2±1), (9.3±0.9) months, overall survival were: (30.23±2.26), (29.83±2.24), (26.94±2.08), (27.19±2.11) months. A, B group of patients in the clinical total effective rate, three years survival rate were higher than that of C and D two groups, but there were no statistically significant difference between the two groups. A, DFS and TTP in B group were significantly higher than that of C and D two groups, and there were significant differences among the groups (Pall<0.05), the difference between the two groups was no statistically significant, C, D between the two groups there was no significant difference, A, B groups were significantly higher than that of C, OS in D two group, and the difference between the two groups were statistically the significance (P<0.05), A, B between the two groups, but no significant difference, C, D between the two groups there was no significant difference.Conclusionaccording to the 5-10 mg/kg/m2of bevacizumab combined with FOLFIRI regimen in the treatment of metastatic colorectal cancer, can effectively improve progression free survival in patients with a high clinical value to promote the transfer of clinical overall survival of patients with colorectal cancer.

drug targeting; metastatic colorectal cancer; bevacizumab; regimen; survival

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.046

王程，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤，E-mail：wezhexh@163.com。

R979.1+9；R735.3

A