孟魯司特鈉咀嚼片對過敏性哮喘患兒肺功能的影響

康娟，韓亞利Δ，杜亞梅

(1.寶雞市金臺醫(yī)院 兒科，陜西 寶雞 721001；2.寶雞市兒童醫(yī)院 兒保科，陜西 寶雞 721001)

孟魯司特鈉咀嚼片對過敏性哮喘患兒肺功能的影響

康娟1，韓亞利1Δ，杜亞梅2

(1.寶雞市金臺醫(yī)院 兒科，陜西 寶雞 721001；2.寶雞市兒童醫(yī)院 兒?？?，陜西 寶雞 721001)

目的 探討孟魯司特鈉咀嚼片對過敏性哮喘患兒肺功能的影響。方法 選取寶雞市金臺醫(yī)院兒科過敏性哮喘患兒86例，隨機(jī)分為2組，對照組43例，予臨床常規(guī)治療；實驗組43例，在與對照組相同的臨床常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉咀嚼片治療。觀察2組患者治療前后血清T淋巴亞群、IL-4、IL-6、TNF-α濃度水平，以及FVC、FEV1、PEF水平變化和臨床療效。結(jié)果 與治療前比較，2組患者血清CD4+、CD4+/CD8+、FVC、FEV1、PEF水平均升高，血清CD8+、IL-4、IL-6、TNF-α水平均降低；與對照組比較，實驗組患者治療后血清CD4+、CD4+/CD8+、FVC、FEV1、PEF水平和治療有效率均高于對照組，血清CD8+、IL-4、IL-6、TNF-α水平和治療無效率均低于對照組，以上結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 孟魯司特鈉咀嚼片能有效改善過敏性哮喘患兒免疫功能失衡，提高肺功能，且具有較好的臨床療效。

孟魯司特鈉；過敏性哮喘；肺功能

過敏性哮喘是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、以及免疫細(xì)胞等炎癥細(xì)胞參與的慢性氣管炎癥性疾病，其臨床特征以氣管變態(tài)性炎癥和氣管高反應(yīng)狀態(tài)為主[1-2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)指出，我國哮喘人群總數(shù)高達(dá)2500萬，其中50%的成人和80%的兒童哮喘由過敏引起[3]。過敏性哮喘以兒童和青少年多見，其發(fā)病率為0.5%，其中患者病死率高達(dá)4%，近年來由于過敏原總數(shù)增多，機(jī)體免疫敏感性增大，過敏性哮喘發(fā)病率呈增高趨勢[4-5]。研究指出，遺傳和環(huán)境是導(dǎo)致過敏性哮喘發(fā)作的主要原因，環(huán)境中塵螨、花粉、柳絮等是常見過敏原，均可導(dǎo)致過敏性哮喘[6]。過敏性哮喘發(fā)病主要有抗原識別、呈遞、T淋巴細(xì)胞亞群功能失調(diào)，以及免疫活化與效應(yīng)等5個過程，因此臨床對于過敏性哮喘的治療主要通過抑制以上5個過程達(dá)到目的[7]。β受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑是臨床用于治療過敏性哮喘的常用藥物[8]，雖能一定程度緩解癥狀，但β受體激動劑多能迅速改善氣道阻塞，但藥效不能長期維持，糖皮質(zhì)激素是治療過敏性哮喘的一線藥物，但長期應(yīng)用對患兒不良反應(yīng)較大，而支氣管舒張劑需配合其他藥物使用。孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，是唯一可以單獨(dú)應(yīng)用治療過敏性哮喘的一線藥物[9]，臨床已有將之用于治療支氣管哮喘和過敏性哮喘的文獻(xiàn)報道，但對過敏性哮喘患兒肺功能影響的報道卻較為少見。因此，本研究通過將孟魯司特用于治療過敏性哮喘患兒，以探討其對患兒肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源于2015年5月～2016年5月在寶雞市金臺醫(yī)院兒科以過敏性哮喘為診斷收入院的患者86例，男性患兒45例，女性患兒41例。將患兒隨機(jī)分為2組。其中實驗組43例，男性22例，女性21例，年齡5～12歲，平均年齡(6.58±0.96)歲，病程1～5年，平均病程(1.64±0.73)年。對照組43例，男性23例，女性20例，年齡4～11歲，平均年齡(6.53±0.92)歲，病程1～5年，平均病程(1.67±0.71)年。2組患兒的一般資料情況無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，且全部患兒的監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2008年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組頒布的支氣管哮喘防治指南[10]：①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，與接觸過敏原有關(guān)；②哮喘發(fā)作時在兩肺可聞及哮鳴音，呼氣時間延長；③上述癥狀可經(jīng)抗過敏、擴(kuò)張支氣管治療緩解；④癥狀不典型者至少應(yīng)具備以下一項試驗陽性：支氣管激發(fā)試驗或運(yùn)動試驗陽性、支氣管舒張試驗陽性、最大呼氣流量日內(nèi)變異率或晝夜波動率超過20%；⑤有個人或家族過敏史。

納入標(biāo)準(zhǔn)[11]：參照過敏性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)而擬定以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合過敏性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且過敏原明確；②患者年齡在2～15歲之間；③患者過敏性哮喘病史≥1個月；④患者近1個月內(nèi)未使用過支氣管擴(kuò)張劑、激素或抗過敏藥；⑤患者監(jiān)護(hù)人自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙，不能服用藥物；②支氣管擴(kuò)張劑服用無效；③伴有血液系統(tǒng)疾病或先天性心臟病；④患者近3個月內(nèi)參與過其他的臨床研究；⑤其他原因引起的哮喘；⑥對本研究所用的孟魯司特鈉咀嚼片過敏。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：在研究過程中不能完成試驗的受試者屬于脫落：①被納入的受試者在試驗期間發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)、癥狀加重等不適合繼續(xù)完成試驗的狀況，研究者決定該患者退出試驗；②受試者由于某些原因中途自行退出試驗。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：嚴(yán)格參照2008年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組頒布的支氣管哮喘防治指南[10]中關(guān)于過敏性哮喘的治療原則進(jìn)行治療?；颊呷朐汉蟊M快完善肝腎功、血尿便常規(guī)、過敏原檢測等相關(guān)理化檢查，予內(nèi)科Ⅱ級護(hù)理，囑患兒遠(yuǎn)離過敏原。

對照組：患兒哮喘急性發(fā)作時先予硫酸特布他林片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022694)進(jìn)行解痙平喘，以0.065 mg/kg(總量不超過1.25 mg)，3次/天口服，連續(xù)服用時間≤5 d。擴(kuò)張支氣管均采用氨茶堿注射液[上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：YBH14622006]，2～4 mg/kg氨茶堿注射液+200 mL 5%葡萄糖溶液，1次/天靜脈滴注。必要時應(yīng)用激素治療，選用潑尼松龍注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023134)，5～10 mg潑尼松龍注射液+500 mL 5%葡萄糖注射液，1次/天，靜脈滴注。連續(xù)治療2個月。

實驗組：在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特鈉咀嚼片(Merck Sharp & Dohme Ltd，國藥準(zhǔn)字J20130054)。予孟魯司特鈉咀嚼片1次/天睡前嚼服，2～5歲患兒每次服用4 mg，6～11歲患兒每次服用5 mg。連續(xù)治療2個月。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測方法：所有患者在治療前后均空腹抽取5 mL靜脈血，離心后抽取上層血清，裝入EP管中，標(biāo)記好組別、年齡、性別及隨機(jī)號等信息，置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 T淋巴細(xì)胞群：本研究應(yīng)用熒光分子標(biāo)記法在流式細(xì)胞儀上檢測T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4+細(xì)胞(CD4+)和CD4+細(xì)胞(CD8+)，并計算CD4+/CD8+比值。

1.2.4 血清IL-4、IL-6及TNF-α水平：本研究采用酶聯(lián)免疫分析法檢測患者血清白細(xì)胞介素4(interleukin 4，IL-4)、IL-6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平。試劑盒由北京博奧森生物技術(shù)有限公司提供。

1.2.5 肺功能：本研究在治療前后采用呼吸科肺峰流速儀和肺功能檢測儀檢測患兒呼氣峰流速百分比(PEF%)、肺活量(FVC)及第1秒末用力呼氣量(FEV1)。

1.2.6 臨床療效：治愈：哮喘已被控制，F(xiàn)EV1恢復(fù)至正常范圍的80%以上，PEF晝夜波動率<20%；顯效：哮喘發(fā)作頻率明顯減少，F(xiàn)EV1恢復(fù)至正常范圍的60～80%，PEF晝夜波動率<20%；改善：哮喘發(fā)作頻率減少，F(xiàn)EV1比入院時增加15～24%，PEF晝夜波動率<35%；無效：哮喘發(fā)作頻率無減少甚至增加，F(xiàn)EV1無改善。有效率=治愈率+顯效率+改善率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 經(jīng)2 w治療后，2組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均比治療前明顯升高(P<0.05)，CD8+水平均較治療前降低(P<0.05)，其中實驗組患者的T淋巴細(xì)胞亞群改變幅度顯著大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者T細(xì)胞亞群比較Tab.1 Comparison of T cell subsets between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較compared with the same group pre-treament；#P<0.05，與對照組治療后比較compared with control group post-treament

2.2 2組患者治療前后血清IL-4、IL-6及TNF-α水平比較 經(jīng)2 w治療后，2組患者的血清IL-4、IL-6及TNF-α水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，其中實驗組降低幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清IL-4、IL-6及TNF-α水平比較Tab.2 Comparison of serum IL-4, IL-6 and TNF-α between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，與對照組治療后比較comparedwithcontrolgrouppost-treament

2.3 2組患者肺功能比較 經(jīng)過2w治療后，2組患者的FVC、FEV1及PEF水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，其中實驗組上升幅度顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者肺功能比較Tab.3 Comparison of lung function between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，與對照組治療后比較comparedwithcontrolgrouppost-treament

2.3 2組患者臨床療效比較 經(jīng)2w治療后，實驗組患者的治愈率34.88%明顯高于對照組20.93%，無效率2.33%明顯低于對照組18.60%，總有效率97.67%明顯高于對照組81.40%，以上結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.081，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較[n(%)]Tab.4 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較compared with control group

3 討論

過敏性哮喘是臨床兒科常見疾病，與患兒遺傳因素、體質(zhì)、環(huán)境和免疫功能關(guān)系密切，且近年來其發(fā)病率呈逐年升高趨勢[12-13]。過敏性哮喘癥狀主要有反復(fù)發(fā)作的呼吸困難、胸悶、咳嗽等可逆性呼吸道氣流阻塞癥狀[14]，并多在接觸蟲螨、柳絮、花粉和動物毛發(fā)等過敏原后發(fā)作。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，對于過敏性哮喘的診斷和治療已基本完善，過敏原篩查技術(shù)的普及能明確對過敏原的敏感程度，使患者主動避免與過敏原接觸，降低過敏性哮喘的發(fā)生率。藥物干預(yù)是控制過敏性哮喘發(fā)作的主要治療方法，通過降低炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張氣道和降低免疫反應(yīng)達(dá)來到治療目的[15]。孟魯司特是臨床單獨(dú)用藥控制過敏性哮喘的一線藥物，具有改善喘息癥狀，降低氣道高反應(yīng)性的作用[16]。肺功能是常用于評價過敏性哮喘患者病情嚴(yán)重程度和估計用藥劑量的指標(biāo)，在過敏性哮喘診治中具有重要作用[17]。因此，本研究通過應(yīng)用孟魯司特鈉咀嚼片治療過敏性哮喘患兒，并通過觀察患兒血清T淋巴細(xì)胞亞群、IL-4等炎癥因子、FVC、FEV1等指標(biāo)水平變化，以探究孟魯司特鈉咀嚼片對患兒肺功能和臨床療效的影響。

T淋巴細(xì)胞亞群是參與過敏性哮喘患兒氣道炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞群，在疾病發(fā)生過程中參與免疫調(diào)節(jié)作用[18]。我們的研究結(jié)果顯示，治療前2組患者具有調(diào)高免疫功能的血清CD4+水平低于正常水平，具有調(diào)低免疫功能的CD8+則明顯高于正常水平，說明過敏性哮喘患者機(jī)體免疫力處于低水平狀態(tài)。經(jīng)治療后實驗組患者CD4+水平升高(P<0.05)，CD8+水平降低(P<0.05)，其原因可能與應(yīng)用孟魯司特鈉咀嚼片后，實驗組患兒紊亂的T淋巴細(xì)胞水平得到調(diào)整，免疫功能得到有效提高有關(guān)。但亦有學(xué)者研究指出，過敏性哮喘患者接觸過敏原后哮喘發(fā)作，其血清CD8+水平下降[19]，與本研究結(jié)果并不一致，對于T淋巴細(xì)胞亞群如何調(diào)控免疫系統(tǒng)的觀點(diǎn)亦不統(tǒng)一，尚需大樣本實驗統(tǒng)計分析。

IL-4是一種具有增強(qiáng)對過敏原敏感性的炎癥調(diào)節(jié)因子，IL-6是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌的炎癥因子，可直接參與炎癥損傷[20]，因此IL-4和IL-6直接引起過敏性哮喘患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)。TNF-α通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子與IL-4和IL-6等炎癥因子結(jié)合，進(jìn)一步引起嗜酸粒細(xì)胞等聚集浸潤，引起氣管高反應(yīng)狀態(tài)，加重氣道高反應(yīng)性，加重過敏性哮喘發(fā)作[21]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后實驗組患者血清IL-4、IL-6、TNF-α均明顯低于對照組(P<0.05)，說明患者炎癥反應(yīng)得到控制，TNF-α水平的降低可能也是實驗組患者氣道高反應(yīng)性降低的原因之一。研究指出，白三烯可促進(jìn)IL-4、IL-6等炎癥因子合成釋放，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[22]，而實驗組應(yīng)用的孟魯司特鈉為白三烯受體拮抗劑，通過拮抗白三烯而達(dá)到抑制IL-4、IL-6等炎癥因子合成釋放，降低炎癥因子水平，而達(dá)到降低過敏性哮喘患兒氣道炎癥反應(yīng)程度的作用。

肺功能是評價過敏性哮喘患兒氣道阻塞程度和病情嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)。經(jīng)治療后，實驗組患兒FVC、FEV1和PEF均增高(P<0.05)。FVC、FEV1和PEF主要評價患者氣道阻力、氣體流速和氣道狹窄程度的指標(biāo)，經(jīng)治療后水平升高，說明氣道阻力下降，可能與應(yīng)用孟魯司特鈉后拮抗白三烯，由白三烯所致的血管通透性增加而出現(xiàn)的呼吸道水腫、氣道阻塞得到緩解有關(guān)。由此可見，孟魯司特鈉咀嚼片對過敏性哮喘患兒肺功能具有較好的改善作用。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的氣道狹窄經(jīng)孟魯司特鈉咀嚼片治療后，炎癥得到緩解，氣道高反應(yīng)性降低，綜上，實驗組臨床臨床療效優(yōu)于對照組。

本研究通過對86例過敏性哮喘患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群、血清IL-4、IL-6、TNF-α濃度水平，以及FVC、FEV1、PEF水平變化，證實了孟魯司特鈉咀嚼片對過敏性哮喘患兒肺功能具有較好的改善作用，且具有較好的臨床療效。在下一步研究中，我們將對孟魯司特鈉咀嚼片改善過敏性哮喘患兒T淋巴亞群比例的確切機(jī)制進(jìn)行更深一步探討，以為本實驗得出的研究結(jié)果作出解釋。

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(編校：師維康)

Influence of montelukast sodium chewable tablets in children with allergic asthma

KANG Juan1, HAN Ya-li1Δ, DU Ya-mei2

(1.Department of Pediatrics, Baoji Jintai Hospital, Baoji 721001, China; 2. Department of Child protection Branch, Baoji Children’s Hospital, Baoji 721001, China)

ObjectiveTo investigate the effect of montelukast sodium chewable tablets on pulmonary function in children with allergic asthma.Methods86 cases of children with allergic asthma were randomLy divided into 2 groups, 43 cases in the control group were treated with routine clinical treatment, 43 cases in the experiment group

more with montelukast sodium chewable tablets. Serum T lymphocyte subsets, IL-6, TNF-α, IL-4 concentration levels, as well as FVC, FEV1, PEF levels and clinical efficacy were compared of two groups pre- and post-treatment.ResultsCompared with pre-treatment, Serum CD4+, CD4+/CD8+, FVC, FEV1 and PEF levels in 2 groups increased, serum CD8+, IL-4, IL-6, TNF-a levels decreased, compared with the control group, serum CD4+, CD4+/CD8+, FVC, FEV1, PEF level and the effective rate in the experiment group post-treatment were higher, serum CD8+, IL-4, IL-6, TNF-α levels and the ineffective rate were lower, the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionMontelukast sodium chewable tablets can effectively improve the imbalance of immune function in children with allergic asthma, improve lung function, and has good clinical efficacy.

montelukast; allergic asthma; pulmonary function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.031

康娟，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：兒童呼吸道疾病，E-mail：kangjuanbaoji@163.com；韓亞利，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療呼吸道疾病，E-mail：517929372@qq.com。

R781.6+7；R256.12

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