負(fù)荷劑量依折麥布對(duì)PCI手術(shù)患者血液學(xué)指標(biāo)的影響及對(duì)再梗死的預(yù)防作用

林建鋒，林偉，林加鋒

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院 心血管內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

負(fù)荷劑量依折麥布對(duì)PCI手術(shù)患者血液學(xué)指標(biāo)的影響及對(duì)再梗死的預(yù)防作用

林建鋒1，林偉1，林加鋒2Δ

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院 心血管內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

目的 探討負(fù)荷劑量依折麥布對(duì)PCI手術(shù)患者血液學(xué)指標(biāo)的影響及對(duì)再梗死的預(yù)防作用。方法 選取2012年10月～2014年10月溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院收治的非ST段抬高性心肌梗死且擬行PCI手術(shù)患者240例，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)分組對(duì)照研究。對(duì)照組予以常規(guī)劑量依哲麥布10 mg/次，qd，研究組予以負(fù)荷劑量依折麥布20 mg/次，qd，共服用30 d。用藥前、介入后24 h及介入后30 d采血測(cè)定炎癥因子、心肌損傷及血管內(nèi)皮功能，同時(shí)對(duì)比心肌微循環(huán)灌注狀況，并進(jìn)行2年隨訪(fǎng)，記錄不良反應(yīng)情況。結(jié)果與治療前比較，2組用藥不同時(shí)間點(diǎn)血清炎癥因子、心肌損傷及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)存在差異(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組介入后24 h、30 d血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ及IL-6含量較低，血清CK-MB、cTnI、BNP含量較低，血清ET含量較低，NO含量較高(P<0.05)，研究組用藥后心肌微循環(huán)灌注改善程度較高(P<0.05)。隨訪(fǎng)2年期間無(wú)病例脫落現(xiàn)象，2組心血管事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 負(fù)荷劑量依折麥布對(duì)PCI術(shù)后心肌保護(hù)作用較強(qiáng)，抑制手術(shù)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，改善心肌微循環(huán)灌注。

負(fù)荷劑量；依折麥布；PCI手術(shù)；心肌酶；再梗死

非ST段抬高性心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)是常見(jiàn)的心血管高危疾病，冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是本病最有效的治療措施。但由于多種原因，介入治療手術(shù)期間不可避免損傷心肌內(nèi)皮細(xì)胞及心功能，對(duì)預(yù)后造成一定影響[1]。因此介入手術(shù)患者需要及時(shí)、足量行強(qiáng)化降脂治療，保證患者治療效果最優(yōu)化。他汀類(lèi)藥物具有降低血脂、改善血管內(nèi)皮功能及抗炎的作用，在心血管疾病治療中被大量使用。據(jù)報(bào)道[2]，介入手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用大劑量他汀藥物能夠降低術(shù)后心肌損傷,預(yù)防心血管事件的發(fā)生。現(xiàn)階段臨床常用的他汀類(lèi)藥物，例如阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等對(duì)心肌梗死介入手術(shù)患者的降脂方面具有一定局限性，臨床逐漸出現(xiàn)一類(lèi)新型降脂藥物—依折麥布，依折麥布是第一個(gè)被食品及藥物管理局批準(zhǔn)上市的選擇性腸膽固醇吸收抑制劑[3]，可以作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，能夠起到較好的降脂和穩(wěn)定斑塊作用[4]，為臨床心肌梗死介入治療后心血管事件的預(yù)防提供新的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月～2014年10月溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院收治的非ST段抬高性心肌梗死的高?；颊咔覕M行PCI手術(shù)患者240例，隨機(jī)均分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組男性70例，女性50例，年齡50～66歲，平均(59.67±5.06)歲；研究組男性72例，女性48例，年齡52～67歲，平均(60.05±4.89)歲，2組患者性別、年齡等基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲患者家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》[5]中非ST段抬高性心肌梗死的高危患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡50～67歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者年齡>67或<50歲；②合并肝、腎功能不全或惡性腫瘤、甲狀腺疾病、感染性或自身免疫性疾??；③合并心肌病、心臟瓣膜病、充血性心力衰竭及長(zhǎng)期未控制的心律失常。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：參照《心血管疾病防治指南和共識(shí)2009》[6]中有關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)，2組均予以常規(guī)治療，給予ACE-I/ARB藥物和β受體拮抗劑藥物以延緩心室重構(gòu)，改善心功能，他汀類(lèi)藥物調(diào)節(jié)血脂，調(diào)節(jié)血壓和血糖，控制基礎(chǔ)疾病(糖尿病和高血壓)，根據(jù)患者病情需要調(diào)節(jié)服用劑量及方式，加強(qiáng)健康教育。冠狀動(dòng)脈支架植入由本院心血管介入科醫(yī)師操作，參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)經(jīng)皮冠脈介入治療指南(2009)》[7]，經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈穿刺行冠狀動(dòng)脈造影并置入支架。對(duì)照組予以依哲麥布(Schering-Plough PTE LTD，注冊(cè)證號(hào)H20130837)常規(guī)劑量治療，術(shù)前30 min開(kāi)始口服依折麥布10 mg/次，qd；研究組予以依折麥布負(fù)荷劑量治療，術(shù)前30 min開(kāi)始口服依折麥布20 mg/次，qd，2組均治療30 d。密切注意患者呼吸、心率、血壓等生命體征狀況。觀察并記錄2組肌痛、轉(zhuǎn)氨酶增高、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。

1.2.2 血液學(xué)指標(biāo)測(cè)定：分別于用藥前、介入后24 h及介入后30d晨起抽取所有患者肘部外周靜脈血5 mL，置于干燥管中，離心后收集上層清液并分裝，低溫條件下保存待測(cè)。

①炎癥因子指標(biāo)測(cè)定：包括血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)及白細(xì)胞介素6(IL-6)含量，TNF-α、IFN-γ及IL-6含量采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行測(cè)定，酶標(biāo)儀為美國(guó)Bio-Rad公司MODEL酶聯(lián)檢測(cè)儀，試劑盒由上海萬(wàn)疆生物科技有限公司提供，hs-CRP含量采用散射比濁法進(jìn)行測(cè)定，儀器為美國(guó)Beckman公司Immage全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供。

②心肌損傷標(biāo)志物測(cè)定：包括肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、腦利鈉肽(BNP)含量，cTnI、CK-MB均采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由基蛋生物科技股份有限公司提供。BNP采用FIA8000系列免疫定量分析儀進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司提供。

③血管內(nèi)皮功能測(cè)定：包括內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)含量，ET含量采用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)，NO含量采用比色法進(jìn)行檢測(cè)，ET試劑盒由上?；鈱?shí)業(yè)有限公司提供，NO含量由上海開(kāi)放生物科技有限公司提供。

1.2.3 心肌微循環(huán)灌注狀況：參照心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)[8]中的相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前和治療后進(jìn)行TIMI血流分級(jí)，選擇最佳角度和效果的完整系列造影。0級(jí)：無(wú)再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無(wú)血流；Ⅰ級(jí)：造影劑部分通過(guò)閉塞部位，梗塞區(qū)供血冠狀動(dòng)脈充盈不完全；Ⅱ級(jí)：部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但造影劑進(jìn)入和清除的速度都較正常的冠狀動(dòng)脈慢；Ⅲ級(jí)：完全再灌注，造影劑在冠狀動(dòng)脈內(nèi)能迅速充盈和清除。

1.2.4 藥物安全性評(píng)價(jià)：對(duì)所有患者進(jìn)行2年的隨訪(fǎng)，觀察并記錄心血管事件發(fā)生狀況。

2 結(jié)果

2.1 2組炎癥因子指標(biāo)比較 與用藥前比較，2組患者介入后24 h、30 d血清炎癥因子hs-CRP、TNF-α、IFN-γ及IL-6含量均降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組介入后24h、30d血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ及IL-6含量均較低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組血清炎癥因子含量比較Tab.1 Comparison of serum inflammatory factors between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.2 2組心肌損傷標(biāo)志物含量比較 2組用藥不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-MB、cTnI、BNP含量存在差異(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組介入后24h、30d血清CK-MB、cTnI、BNP含量均較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組心肌損傷標(biāo)志物含量比較Tab.2 Comparison of myocardial injury marker content

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組血管內(nèi)皮功能比較 2組不同時(shí)間點(diǎn)血清ET、NO含量存在差異(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組介入后24 h、介入后30d血清ET含量較低，NO含量較高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血管內(nèi)皮功能比較Tab.3 Comparison of vascular endothelial function between

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.4 2組心肌微循環(huán)灌注狀況比較 與治療前相比，2組用藥后心肌微循環(huán)灌注Ⅲ級(jí)狀況均得到改善(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組用藥后心肌微循環(huán)灌注Ⅲ級(jí)狀況改善程度更高(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組心肌微循環(huán)灌注狀況比較[n(%)]Tab.4 Comparison of myocardial microcirculation perfusion between two groups[n(%)]

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均獲得隨訪(fǎng)，無(wú)病例脫落現(xiàn)象，2組患者治療期間未出現(xiàn)因轉(zhuǎn)氨酶顯著升高而需要停藥的患者，未出現(xiàn)明顯肌痛、橫紋肌溶解現(xiàn)象。在2年隨訪(fǎng)期間，對(duì)照組心血管事件發(fā)生率9.17%(11/120)，其中心源性休克4例，心源性死亡2例，再次心梗5例；研究組心血管事件發(fā)生率5.00%(6/120)，其中心源性休克3例，心源性死亡1例，再次心梗2例。2組心血管事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

非ST段抬高性心肌梗死是臨床常見(jiàn)的循環(huán)科疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，對(duì)本病患者及時(shí)早期行介入治療是治愈關(guān)鍵，但后期心血管事件發(fā)生率及死亡率仍較高[9]。其心肌損傷變化與血脂水平異常及炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，故強(qiáng)化降脂治療對(duì)于非ST段抬高性心肌梗死的高?；颊呓槿胫委燂@得極為重要，介入治療圍手術(shù)期的降脂治療能一定程度上保護(hù)受損心肌，降低死亡率并促進(jìn)預(yù)后?，F(xiàn)階段有文獻(xiàn)報(bào)道介入治療期間口服常規(guī)劑量他汀類(lèi)藥物并不能完全控制正常血脂水平，導(dǎo)致心血管事件的再發(fā)，治療具有一定局限性[10]，單倍或數(shù)倍負(fù)荷劑量他汀類(lèi)藥物才能極大幅度降低血脂水平，然而藥物劑量增加的同時(shí)也加重不良反應(yīng)。因此在他汀類(lèi)藥物作為主要降脂藥物基礎(chǔ)上，聯(lián)用其他降脂藥物成為國(guó)內(nèi)外介入治療調(diào)脂過(guò)程中的發(fā)展趨勢(shì)[11-12]。依折麥布是一種新型降LDL-C藥物，其機(jī)制是選擇性抑制腸膽固醇吸收，其降脂作用在臨床已被證實(shí)，與他汀類(lèi)藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用[13]。

介入治療能夠刺激機(jī)體不穩(wěn)定斑塊破裂，激活局部T淋巴細(xì)胞活化，還可顯著激活外周血淋巴細(xì)胞導(dǎo)致TNF-α、IFN-γ等炎性因子增加，促進(jìn)心肌局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致心肌損傷[14]。炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,其中hs-CRP炎癥因子從中發(fā)揮重要作用，參與AMI患者的發(fā)病過(guò)程，并影響患者預(yù)后[15]。非ST段抬高性心肌梗死的高?；颊咭怨跔顒?dòng)脈斑塊破裂和局部炎癥反應(yīng)為病理改變，另外PCI本身可以損傷心血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌損害。CK-MB、cTnI是現(xiàn)階段公認(rèn)的心肌損傷標(biāo)志物，腦鈉肽屬于內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌激素，對(duì)于急性心肌梗死后心功能分級(jí)和心室重構(gòu)起到重要的評(píng)估作用，也可以作為評(píng)價(jià)心肌缺血再灌注的指標(biāo)。內(nèi)皮素和一氧化氮是兩類(lèi)具有協(xié)同作用的血管內(nèi)皮細(xì)胞因子，起到舒張和收縮作用，當(dāng)血管內(nèi)皮遭到損傷時(shí)，血清ET水平增多，NO水平減少。通過(guò)測(cè)定ET和NO含量變化能反應(yīng)心肌梗死介入術(shù)后血管內(nèi)皮損傷程度。因此本次選用內(nèi)皮素和一氧化氮作為反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷的指標(biāo)。

本次研究發(fā)現(xiàn)負(fù)荷劑量依折麥布對(duì)PCI術(shù)后心肌保護(hù)作用較強(qiáng)，抑制手術(shù)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，改善心肌微循環(huán)灌注，但本次研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，關(guān)于負(fù)荷劑量依折麥布對(duì)PCI手術(shù)患者長(zhǎng)期預(yù)后效果需要進(jìn)一步探索。

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(編校：苗加會(huì))

Effect of Ezetimibe with loaded dose on hematologic parameters and re-infarction in patients undergoing PCI

LIN Jian-feng1, LIN Wei1, LIN Jia-feng2Δ

(1. Department of Cardiovascular Medicine,Wenzhou Medical University,Wenzhou City the Third Clinical College,Wenzhou 325000,China 2. Department of Cardiovascular Medicine,the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China)

ObjectiveTo investigate the prevention effect of Ezetimibe with loaded dose on hematologic parameters and re-infarction in patients undergoing PCI.Methods240 cases of patients with non ST segment elevation myocardial infarction performed PCI from October 2012 to October 2014 were selected and randomly divided into two groups,the control group

conventional dose Ezetimibe 10 mg every time,qd,the study group received loading dose ezetimibe 20 mg every time,qd, both two groups treatment 30 days.The inflammatory factors, myocardial injury and vascular endothelial function were compared before, 24 h and 30 d after the operation, and patients were followed up for two years,record adverse reactions.ResultsCompared with before treatment,levels of serum inflammatory factor,myocardial injury and vascular endothelial function index in different time points had differences by single factor analysis of variance(P<0.05),and compared with the control group, levels of serum hs-CRP,TNF-α,IFN-γ and IL-6 in the study group were lower, levels of serum CK-MB,cTnI and BNP were lower,the contents of ET in serum were lower,and the contents of NO were higher(P<0.05).The improvement degree in the study group of myocardial microcirculation perfusion after treatment was higher(P<0.05).No case shedding phenomenon occurred during the two year follow-up,and there was no statistical significance in the incidence of cardiovascular events between two groups.ConclusionLoading dose of ezetimibe can protect myocardium,and it can inhibit the inflammatory reaction and vascular endothelial injury caused by operation,it also can improve myocardial microcirculation.

loading dose; ezetimibe; PCI surgery; myocardial enzymes; re-infarction

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.023

林建鋒，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：冠心病，E-mail：280193782@qq.com；林加鋒，通信作者，男，本科，教授，主任醫(yī)師，研究方向：心臟電生理，E-mail：linjiafeng@medmail.com.cn。

R542.22

A