依托考昔對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者IL-1β、TNF-α的影響

王麗堅(jiān)，趙衛(wèi)佐，朱小春

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院樂(lè)清分院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000；2.樂(lè)清市第三人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000)

依托考昔對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者IL-1β、TNF-α的影響

王麗堅(jiān)1,2，趙衛(wèi)佐1,2，朱小春3Δ

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院樂(lè)清分院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000；2.樂(lè)清市第三人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000)

目的 分析研究依托考昔對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的影響。方法 選取2014年7月～2016年7月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院樂(lè)清分院收治的86例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行研究，將所有患者按照治療方法分為研究組和對(duì)照組，每組各43例。對(duì)照組患者應(yīng)用雙氯芬酸鈉治療，研究組患者則應(yīng)用依托考昔治療。觀察并比較2組患者臨床癥狀改善情況、臨床治療效果、視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)分情況、血清IL-1β、TNF-α水平變化情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者的VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分以及活動(dòng)受限評(píng)分均較治療前顯著降低，且研究組較對(duì)照組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組患者有效率(95.35%)顯著高于對(duì)照組患者(79.07%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者IL-1β、TNF-α水平均較治療前顯著下降，且研究組患者下降水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 應(yīng)用依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效顯著，能有效減輕患者臨床癥狀，抑制血清IL-1β、TNF-α水平表達(dá)，不良反應(yīng)較少。

依托考昔；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；白細(xì)胞介素-1β；腫瘤壞死因子-α

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)的發(fā)病原因是由于嘌呤代謝發(fā)生障礙，其臨床特點(diǎn)主要有尿酸鈉鹽形成痛風(fēng)石沉積、反復(fù)發(fā)作急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及高尿酸血癥。若患者未及時(shí)有效接受治療，將發(fā)展成為痛風(fēng)性腎病，最終引發(fā)冠心病、動(dòng)脈硬化、腎衰竭等嚴(yán)重疾病[1]。此外，患者在發(fā)病時(shí)關(guān)節(jié)劇痛、紅腫等臨床表現(xiàn)也將導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)和骨的畸形、破壞，致使患者關(guān)節(jié)功能異常[2]。有研究指出，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可分為2種，一種是與遺傳密切相關(guān)的原發(fā)性關(guān)節(jié)炎，另一種則是由于患者尿酸排泄減少以及腎功能減退導(dǎo)致的繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎[3]。目前，依托考昔作為新一代的解熱鎮(zhèn)痛劑，因?yàn)槠浏熜Ш茫涣挤磻?yīng)少而廣泛應(yīng)用于臨床治療[4]。本研究就依托考昔對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的影響進(jìn)行研究，以探討其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值，現(xiàn)進(jìn)行如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月～2016年7月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院樂(lè)清分院收治的86例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者納入研究，所有患者按照治療方法分為研究組和對(duì)照組。其中研究組43例，男性26例，女性17例；年齡39～65歲，平均(47.4±2.6)歲；病史2～8年，平均(4.1±1.2)年；累及2個(gè)關(guān)節(jié)以下者31例，累及兩個(gè)及以上者12例；累及踝關(guān)節(jié)16例，趾關(guān)節(jié)15例，腕關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)2例，趾關(guān)節(jié)3例；視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue, VAS)評(píng)分為(6.61±1.32)分。對(duì)照組43例，男性28例，女性15例；年齡37～63歲，平均(46.3±2.2)歲；疾病史1～7年，平均(3.9±1.1)年；累及2個(gè)關(guān)節(jié)以下者32例，累及兩個(gè)及以上者11例；累及踝關(guān)節(jié)17例，趾關(guān)節(jié)14例，腕關(guān)節(jié)5例，膝關(guān)節(jié)3例，趾關(guān)節(jié)3例；VAS評(píng)分為(6.59±1.34)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的關(guān)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②一個(gè)月內(nèi)未服用任何治療痛風(fēng)藥物；③半年內(nèi)未使用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器功能障礙者；②合并造血系統(tǒng)及心腦血管疾病者；③合并胃腸疾病且研究前一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)消化道潰瘍者；④合并嚴(yán)重精神疾病者；⑤關(guān)節(jié)炎晚期僵硬、畸形且喪失勞動(dòng)力者。整個(gè)研究經(jīng)患者和家屬知情同意，簽署書面同意書，并獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。2組患者在VAS評(píng)分、疾病史等臨床資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均禁食嘌呤高的食物以減少尿酸在體內(nèi)的沉積，同時(shí)，服用堿性藥物并注意多喝水，讓尿液堿化后有利于尿酸排出體外[6]。對(duì)照組患者服用雙氯芬酸鈉腸溶片(安徽仁和藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20130917)和別嘌醇片(重慶青陽(yáng)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20121123)治療。雙氯芬酸鈉腸溶片3次/天，2片/次?；颊吲R床癥狀明顯改善后改為3次/天，1片/次，連續(xù)用藥7 d。別嘌醇片2次/天，1片/次，用藥7 d后劑量增至3次/天，1片/次，連續(xù)用藥14d。研究組患者服用依托考昔片(Frosst Iberica SA，批號(hào)：20121225)治療。1次/天，2片/次，連續(xù)用藥7 d。

1.2.2 觀察指標(biāo)：觀察并比較2組患者治療前后關(guān)節(jié)腫脹、疼痛以及活動(dòng)受限等臨床癥狀改善情況、臨床治療效果、治療前后血清白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平變化情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床癥狀改善：疼痛評(píng)定：采用視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)。0分為無(wú)痛，患者能正常生活； 1～4 分為輕度疼痛，患者受影響較??；5～7分為中度疼痛，患者入睡困難；8～10分重度疼痛，患者難以入睡。腫脹評(píng)定：1分為輕微腫脹，患者關(guān)節(jié)疼痛不明顯，皮膚紋理較淺；2分為中度腫脹，患者關(guān)節(jié)疼痛明顯，皮膚紋理較明顯；3分為重度腫脹，患者關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重，皮膚紋理嚴(yán)重[7]?；顒?dòng)受限評(píng)定：1分為輕度，患者關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍較急性發(fā)作前減少30%；2分為中度，患者活動(dòng)范圍較急性發(fā)作前減少60%；3分為重度，患者活動(dòng)范圍較急性發(fā)作前減少60%以上。②療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]：顯效：患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀完全消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍完全恢復(fù)至發(fā)作前；有效：患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀明顯改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍基本恢復(fù)正常；無(wú)效：患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀無(wú)改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍無(wú)變化?？傆行?顯效率+有效率。③血清測(cè)定：分別于治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血4 mL，離心7～10 min，轉(zhuǎn)速3500 r/min分離血清后置于-20 ℃保存等待檢測(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法對(duì)患者血清IL-1β、TNF-α水平進(jìn)行檢測(cè)。其檢測(cè)試劑采用博士德公司產(chǎn)品并嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床癥狀改善情況比較 2組患者臨床癥狀改善情況比較，研究組患者的VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分以及活動(dòng)受限評(píng)分均較治療前顯著降低，且研究組較對(duì)照組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床癥狀改善情況比較分)Tab.1 Comparison of clinical symptoms between

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組患者治療后臨床效果比較 治療后，統(tǒng)計(jì)顯效和有效患者例數(shù)，計(jì)算其有效率，發(fā)現(xiàn)研究組患者總有效率顯著高于對(duì)照組患者，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.108,P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后臨床效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical results post-treatment between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組患者治療前后血清IL-1β、TNF-α水平變化情況比較 治療前，2組患者血清IL-1β、TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組患者IL-1β、TNF-α水平均較治療前顯著下降，且研究組患者下降水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，與對(duì)照組和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血清IL-1β、TNF-α水平變化情況比較Tab.3 Comparison of the levels of serum IL-1β and TNF-α pre-and post-treatment between two groups(±s,pg/mL)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.4 2組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，研究組患者發(fā)生惡心嘔吐1例，腹瀉2例，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.98%；對(duì)照組患者發(fā)生惡心嘔吐6例，腹瀉8例，肝功能異常4例，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為41.86%，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.176，P<0.05)。

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于一種代謝性疾病，其發(fā)病原因與患者機(jī)體內(nèi)嘌呤物質(zhì)代謝異常而導(dǎo)致尿酸過(guò)多，引發(fā)血尿酸濃度不斷升高而出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積于軟組織密切相關(guān)[9]。該病急性發(fā)作時(shí)，患者不僅關(guān)節(jié)疼痛，尿酸和白細(xì)胞也均顯著升高，同時(shí)，患者極易因?yàn)樘弁炊霈F(xiàn)焦慮、不安等不良情緒使患者出現(xiàn)睡眠障礙。若不及時(shí)診治可反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)腎損害。臨床治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物有糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等，雖然治療效果較佳，但治療后不良反應(yīng)均較大，因此在治療過(guò)程中受到一定限制。

依托考昔作為一種高選擇性COX-2抑制藥，在治療過(guò)程中主要通過(guò)抑制COX來(lái)減少血栓素和前列腺素的生成，發(fā)揮其抗炎鎮(zhèn)痛的效果[10]。其優(yōu)點(diǎn)有起效快、不良反應(yīng)輕、半衰期長(zhǎng)等，已逐漸取代糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等藥物而廣泛應(yīng)用于臨床治療。有研究指出，應(yīng)用依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者不僅臨床療效顯著，還克服了藥物治療不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值[11]。本研究結(jié)果顯示，患者應(yīng)用依托考昔治療后，其治療總有效率達(dá)到95.35%高于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)其臨床效果顯著。與上述研究結(jié)果一致。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用依托考昔治療后，患者出現(xiàn)惡心嘔吐1例，腹瀉2例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%。說(shuō)明依托考昔治療后不良反應(yīng)確實(shí)較小(P<0.05)。與上述研究也保持一致。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床研究對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因有了更加深入的認(rèn)識(shí)。相關(guān)研究表明，患者發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與血清中IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子關(guān)系密切，同時(shí)，血清IL-1β、TNF-α更是在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病、進(jìn)展中起到重要作用[12]。血清IL-1β作為IL-1的主要激動(dòng)劑，產(chǎn)生于活化巨噬細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)的初期介導(dǎo)炎癥發(fā)生，同時(shí)還具有提高TNF-α活性的作用。血清TNF-α則具有誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的作用，在患者發(fā)病階段能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞刺激因子和IL-1β的產(chǎn)生[13～14]。所以血清IL-1β和TNF-α參與患者疾病可以通過(guò)介導(dǎo)骨質(zhì)和關(guān)節(jié)軟骨損害造成關(guān)節(jié)功能障礙。因此，通過(guò)觀察分析血清中IL-1β、TNF-α水平變化情況判斷患者病情嚴(yán)重程度具有一定的臨床價(jià)值。

本研究通過(guò)依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者后發(fā)現(xiàn)，不僅能夠有效抑制血清IL-1β和TNF-α的分泌，有效控制其水平，降低炎性細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的效果。此外，應(yīng)用依托考昔治療后，患者相關(guān)臨床癥狀得到明顯改善，其VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分以及活動(dòng)受限評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)依托考昔能夠有效治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

總之，應(yīng)用依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床治療效果顯著，可通過(guò)抑制血清IL-1β、TNF-α水平達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用，較少臨床癥狀，且不良反應(yīng)較少。

[1] 吳建紅.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎134例臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué)， 2010， 39(12)：1574-1575.

[2] 郭強(qiáng)，趙歡，朱玉霞，等.辨證論治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，46(5)：764-769.

[3] 周蜜，王一飛，周茹，等.系列痛風(fēng)顆粒聯(lián)合金黃膏分期治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(12)：1603-1607.

[4] Kameshwari JS,Devde R.A case report on toxic epidermal necrolysis with etoricoxib[J].Indian J Pharmacol,2015 Mar-Apr 47(2):221-223.

[5] Wallace SL,Robinson H,Masi AT,et al.Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout[J].Arthritis Rheum,1977,20(3):895-900.

[6] Schlesinger N,Alten RE,Bardin T,et al.Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions[J].Ann Rheum Dis,2012,71(11):1839-1848.

[7] Schumacher HR,Berger MF,Li-Yu J,et al.Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty artliritis:a randomized controlled trial[J].J Rheumatol,2012,39(9):1859-1866.

[8] 周麗麗.吲哚美辛加如意金黃散外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，11(7)：969-970.

[9] 朱芳曉，周潤(rùn)華，莫漢有，等.通滯蘇潤(rùn)江膠囊治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究及對(duì)IL-1β、TNF-α的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(3)：687-689.

[10] 韓英，程耀科，陳玉娟，等.復(fù)方虎杖顆粒對(duì)高尿酸血癥患者血尿酸、血脂及血液流變學(xué)的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2013，16(6)：478-480.

[11] 王桂榮，章文.依托考昔治療骨性關(guān)節(jié)炎的效果與安全性[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，11(31)：29-30.

[12] 郭蕾.艾拉莫德與依托考昔在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的療效與安全性比較[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7(14)：166-167.

[13] 薛紅霞，孫秀榮，張寧，等.依托考昔治療骨關(guān)節(jié)炎的療效及安全性研究[J].實(shí)用藥物與臨床，2012，15(3)：132-134.

[14] 李風(fēng)云，勾威，郭麗環(huán)，等.依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(31)：3453-3454.

(編校：薛雪)

Effect of etoricoxib on IL-1β and TNF-α with gouty arthritis

WANG Li-jian1，2, ZHAO Wei-zuo1，2, ZHU Xiao-chun3Δ

(1. Department of Rheumatology, Yueqing Branch of The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000,China;2. Department of Rheumatology, The Third People’s Hospital of Yueqing, Wenzhou 325000,China;3. Department of Rheumatology, The First Afflilated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000,China)

ObjectiveTo study effect of etoricoxib on IL-1β and TNF-α in patients with gouty arthritis.Methods86 patients with gouty arthritis from July 2014 to July 2016 in our hospital were selected, all patients were divided into study group and control group according to the treatment method with 43 cases in each group. The patients in the control group were treated with diclofenac sodium, the patients in the study group were treated with etoricoxib. The clinical symptoms, clinical treatment effects, VAS score, serum IL-1β, TNF-α levels and adverse reactions were observed and compared between the two groups.ResultsThe VAS score, the joint swelling score and the mobility limitation score of the study group were decreased than before treatment and significantly lower than those of the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The effective rate of the study group (95.35%) was significantly higher than that of the control group (79.07%), the difference was statistically significant(P<0.05). The levels of IL-1β and TNF-α in the two groups were significantly lower than before treatment and the levels of IL-1β and TNF-α in the study groups were significantly lower than those in the control group，the difference was statistically significant(P<0.05). The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group, the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionThe clinical efficacy of etoricoxib in treating patients with gouty arthritis is significant, which can effectively relieve the clinical symptoms, inhibit the expression of IL-1β and TNF-α, and the adverse reactions less.

etoricoxib; gouty arthritis; interleukin-1β; tumor necrosis factor -α

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.018

王麗堅(jiān)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫，E-mail：81372733@qq.com；朱小春，通信作者，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫學(xué)，E-mail：zxc1616@aliyun.com。

R453.4

A