新生抗原在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

劉郅皓，倪仕鑫，何思遠(yuǎn)，陳樞青

(浙江大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310000)

新生抗原在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

劉郅皓，倪仕鑫，何思遠(yuǎn)，陳樞青Δ

(浙江大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310000)

隨著對腫瘤研究不斷深入，各種新式療法競相問世，然而，對抗原的何種性質(zhì)使免疫系統(tǒng)得以區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞目前并不清楚。新生抗原(neoantigen)是一種位于腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，它的存在使人類免疫療法進(jìn)入到新的領(lǐng)域，使個(gè)性化治療成為可能。新興的數(shù)據(jù)表明，這樣的新抗原的識別是臨床免疫療法的一個(gè)主要因素。它們能在癌癥免疫治療中形成一個(gè)生物標(biāo)志物，進(jìn)而提供各種治療方法進(jìn)攻的靶點(diǎn)，使得T細(xì)胞對抗這一類抗原的免疫應(yīng)答有選擇性地增強(qiáng)。

新生抗原；精確細(xì)胞免疫治療；抗原表位；免疫功能

人類對抗腫瘤的歷史，從傳統(tǒng)的治療方法，到靶向藥物，表觀遺傳，再到現(xiàn)在熱門的免疫療法，每隔幾年就會有新的療法提出，研究人員不計(jì)其數(shù)，只是何時(shí)能完全攻克，至今未知。2016年3月3日Science發(fā)表了一篇關(guān)于腫瘤治療的論文，文章聲稱他們鑒定出的neoantigens攜帶了癌癥發(fā)展最早期的突變，且在所有腫瘤細(xì)胞中都有表達(dá)，為了解癌癥患者對癌癥免疫療法的應(yīng)答情況，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化癌癥治療鋪平道路[1]。本文即對新生抗原在腫瘤治療中的應(yīng)用和價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 免疫療法新領(lǐng)域——新生抗原

2010年，一項(xiàng)里程碑式的隨機(jī)臨床試驗(yàn)催生了免疫療法,該試驗(yàn)使用易普利姆瑪?shù)闹委熓址?，演示了抗體能夠阻斷CTLA-4這一檢查點(diǎn)，隨后研究人員利用這種治療方式治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，并取得了令人鼓舞的成果[2]。此后，以此為基礎(chǔ)開展的各種研究表明T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法對其他一系列人類惡性腫瘤有效[3]。從最初發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)能抑制癌癥生長，到后來發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中免疫機(jī)制的多重作用，再到目前的各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，癌癥免疫療法頗有爭議，同時(shí)也不斷有成果出現(xiàn)。在臨床上只有20%的患者會對這些治療方法產(chǎn)生應(yīng)答，免疫療法的實(shí)際應(yīng)用仍有很多局限和缺點(diǎn)，因此尋找成功誘發(fā)免疫應(yīng)答的原因是目前亟待解決的問題。

2016年3月11日，van der Burg等[4]在Nature Reviews Cancer發(fā)表綜述，討論了如何克服由腫瘤細(xì)胞內(nèi)在因子和腫瘤微環(huán)境控制的免疫逃逸相關(guān)的過程，總結(jié)了如何通過改善疫苗設(shè)計(jì)、聯(lián)合疫苗與標(biāo)準(zhǔn)化療等方式使免疫治療效益最大化。通過分析一些成功免疫療法的共性，得出了3個(gè)主要因素，其中之一即腫瘤相關(guān)抗原的選擇。文章還提到，對于那些非病毒誘導(dǎo)的癌癥類型，選擇何種neoantigens(源于腫瘤細(xì)胞的突變)是免疫治療的重中之重。

Neoantigen，即新生抗原，是一種位于惡性細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合物的抗原表位肽。這些抗原不同于正常體細(xì)胞表面的人類主要組織相容性抗原HLA，是源自腫瘤特有的突變，具有腫瘤特異性，因而能夠被T細(xì)胞識別并引起免疫應(yīng)答。

大量臨床數(shù)據(jù)及各種文獻(xiàn)表明對于絕大部分腫瘤患者，內(nèi)源性T細(xì)胞能夠?qū)盒约?xì)胞表面特有的抗原肽進(jìn)行識別[5]。從理論上講，這樣的腫瘤排斥抗原來源有2類。其一是由T細(xì)胞耐受不完全的非變異蛋白質(zhì)組成，其二是由在正常人類基因組中不存在的多肽組成，它對于正常人類基因組來說是“新的存在”。對于沒有病毒性致病源的大部分人類腫瘤，這些新的抗原表位僅由腫瘤特異性DNA的改變導(dǎo)致，進(jìn)而形成新的蛋白質(zhì)序列。

關(guān)于新生抗原的研究報(bào)道很多，2015年3月Science發(fā)文解釋了為何一種抗癌藥物只能幫助少數(shù)特定的患者，4月出現(xiàn)關(guān)于個(gè)體化癌癥疫苗的報(bào)道，5月又有針對突變腫瘤的癌癥免疫療法，2016年報(bào)道了針對新生抗原在癌癥免疫療法中的作用[1,6-8]。隨著研究的不斷深入，采用新生抗原治療癌癥的安全性和可靠性得到了認(rèn)可，它不僅影響了現(xiàn)階段的免疫療法，而且直接導(dǎo)向了個(gè)性化醫(yī)療,因此對新生抗原的篩選鑒別及利用也逐步開展起來。

2 新生抗原的識別和篩選

新生抗原來自于腫瘤細(xì)胞的基因突變。由于突變的特異性，不同患者的腫瘤細(xì)胞突變不盡相同，由此產(chǎn)生的新生抗原也各不相同，這與患者DNA密切相關(guān)。為篩選需要的特定的突變產(chǎn)生的新抗原，需要了解單個(gè)腫瘤患者的基因組。在此基礎(chǔ)上，利用基因深度測序技術(shù)，通過對患者腫瘤基因組編碼的蛋白識別相應(yīng)的突變，從而預(yù)測潛在的新抗原[9]。

這種通過癌細(xì)胞外顯子組測序技術(shù)的識別方式有非常高的識別率，已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)由測序技術(shù)對新生抗原進(jìn)行識別的結(jié)果假陰性的比例較低，且目前已知的絕大多數(shù)新抗原都是經(jīng)由這種覆蓋足夠廣泛的外顯子組測序發(fā)現(xiàn)的[10]。對應(yīng)抗原的基因表達(dá)水平也可被用來幫助預(yù)測抗原決定基豐度[11]。鑒別相應(yīng)抗原，常用方法有重組表達(dá)cDNA克隆的血清學(xué)分析技術(shù)(serological analysis of recombinantly expressed cDNA clone)，蛋白質(zhì)組學(xué)分析和抑制性消減雜交技術(shù)(suppression subtractive hybridization)。但這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)成本較高，周期較長，且受實(shí)驗(yàn)材料的限制，即各種癌癥患者的血清或者腫瘤組織。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部Xu等[12]與美國貝勒醫(yī)學(xué)院等單位合作，通過分析在臨床上廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的經(jīng)典腫瘤特異性抗原的表達(dá)譜特點(diǎn)，開發(fā)出一套獨(dú)特的被命名為HEPA(heterogeneous expression profile analysis)的算法。研究顯示，這種算法能有效從包含數(shù)以萬計(jì)基因的人類全基因組中篩選出與經(jīng)典腫瘤特異性抗原具有相似表達(dá)譜特點(diǎn)的基因。且通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，初步得到19個(gè)新的腫瘤特異性抗原。隨后，該團(tuán)隊(duì)檢測了癌癥患者血清中自發(fā)產(chǎn)生的對這些腫瘤抗原的特異性抗體。針對腫瘤自身特異性抗體豐度極低的特點(diǎn)，他們開發(fā)了一種新的血清學(xué)檢測方法PARSE (protein A/G based reverse serum ELISA) 。并發(fā)現(xiàn)，在約4%～11%的肺癌患者血清中，有4個(gè)新的腫瘤特異性抗原產(chǎn)生的自身抗體，而在健康志愿者血清中則少見。在2組獨(dú)立的肺癌患者血清中，這4種腫瘤特異性抗原聯(lián)合ROC曲線的曲線下面積均達(dá)到0.71以上，提示其可作為肺癌的聯(lián)合診斷標(biāo)志物。

3 高效、活性的新生抗原選擇

新抗原是腫瘤中的突變多肽，在正常組織中是不存在的。對應(yīng)于不同的突變，這些新抗原也會表現(xiàn)出腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。其中一些屬于一級克隆(所有腫瘤細(xì)胞中都有)，還有一些是亞克隆(只存在于一部分細(xì)胞中)。即便是在所有腫瘤細(xì)胞中都表達(dá)的抗原，對免疫系統(tǒng)的免疫原性和抗原性也有著很大區(qū)別，有的刺激T細(xì)胞的效率很高，有的則很難以引發(fā)免疫反應(yīng)，有的雖然擁有很高的活性，但卻不易與T細(xì)胞結(jié)合，比如那些沒有被有效呈遞的部分，T細(xì)胞就不能對它們進(jìn)行有效識別。

免疫療法是一種通過促進(jìn)內(nèi)源性T細(xì)胞的能力以破壞癌細(xì)胞的治療手法，已經(jīng)證明其在多種人類惡性腫瘤中的治療效果，而T細(xì)胞對腫瘤抗原的識別過程是其中重要的一環(huán)。抗原對T細(xì)胞的免疫原性，引起免疫反應(yīng)的活性強(qiáng)弱，是否普遍存在于所有的腫瘤細(xì)胞對最后臨床治療的效果至關(guān)重要。因此需對患者所有的腫瘤特異性抗原進(jìn)行區(qū)分和篩選，選出其中最適合的一個(gè)抗原。有研究通過對免疫系統(tǒng)識別的那些新生抗原的效率進(jìn)行分析,得到了2個(gè)結(jié)論，其一就是在大部分黑色素瘤患者中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)會同時(shí)對MHC I類和MHC II類復(fù)合體上的新抗原進(jìn)行反應(yīng)；其二在這些癌細(xì)胞已表達(dá)的基因中，只有非常小一部分的非同義突變才能指導(dǎo)合成那些具有CD4+和CD8+的T細(xì)胞活性在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞反應(yīng)能被探測到的新抗原[6，13]。最近的一項(xiàng)通過分析成千上萬的癌癥基因組圖譜固體腫瘤樣本的研究結(jié)果表明，結(jié)合自體MHC I類分子的突變肽比預(yù)期更少見，這一觀察結(jié)果與基于免疫的T細(xì)胞選擇一致[14]。因此，腫瘤的抗原異質(zhì)性可能解釋不同患者個(gè)體對檢查點(diǎn)封鎖療法反應(yīng)的不同。那些對檢查點(diǎn)封鎖療法有著持續(xù)反應(yīng)的患者可能就是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的腫瘤保留有足夠的抗原性，使得他們對伴隨癌癥免疫療法增強(qiáng)的免疫功能更敏感，盡管這不是由自然產(chǎn)生的抗腫瘤免疫反應(yīng)所控制[15]。

新生抗原是源自腫瘤細(xì)胞的表達(dá)，是突變的結(jié)果，因?yàn)橥蛔冞^程是不定向的，所以新抗原的形成是一個(gè)概率性的過程，那些成功表達(dá)MHCI型或II型的新抗原終究只有少數(shù)突變。再加上對于呈遞出來抗原的效果的考慮，以及腫瘤成分的微環(huán)境對新抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞的影響，因此每一個(gè)新抗原都來之不易。且雖然被識別的抗原很多，但是真正能夠投入研究的新抗原依舊是屈指可數(shù)[1]。如2012年Castle 等[15]就黑色素瘤細(xì)胞系B16F10的DNA和RNA利用下一代測序技術(shù)尋找發(fā)生突變的氨基酸位點(diǎn)，563個(gè)突變位點(diǎn)選50個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證，其中只有16個(gè)可以引起免疫反應(yīng)，8個(gè)能引起比較強(qiáng)烈的特異原肽的免疫反應(yīng)。

4 新生抗原在腫瘤治療之中的應(yīng)用和價(jià)值

腫瘤治療如此艱難，是因?yàn)樵谀[瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間存在著一種特殊的關(guān)系，使得腫瘤細(xì)胞可以從免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之中逃脫。

2002年，美國腫瘤生物學(xué)家希雷伯(R.D Schreiber)提出了一個(gè)稱之為“腫瘤免疫編輯”(cancer immunoediting)的假說。根據(jù)這一理論，免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細(xì)胞的能力，而且還具有促進(jìn)腫瘤生長的作用。癌細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞相互作用的動態(tài)過程。在這個(gè)過程中，免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也產(chǎn)生了一個(gè)選擇的作用，這使得了存活下來的一些腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性(如腫瘤的抗原性)進(jìn)行重塑(reshape)，也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細(xì)胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強(qiáng)，直至最終摧毀機(jī)體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細(xì)胞的惡性生長并擴(kuò)散[17-18]。

癌癥的免疫編輯可能發(fā)生在3個(gè)階段。首先是消除(elimination)階段，在這一階段中腫瘤細(xì)胞抗原性明顯，先天免疫系統(tǒng)以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同識別發(fā)展中的腫瘤并在它臨床表現(xiàn)明顯之前就將其消滅。如果清除過程徹底，腫瘤細(xì)胞被完全排除，免疫編輯過程就此結(jié)束。如果一些變異的腫瘤細(xì)胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關(guān)系就進(jìn)入了第二種狀態(tài)，即平衡(equilibration)階段。在平衡這一階段中剩余掩藏的沒有在消除階段被摧毀的腫瘤細(xì)胞由于免疫系統(tǒng)的活躍處于腫瘤休眠狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會發(fā)生變化，我們稱其為“編輯”，這種基因突變產(chǎn)生的“積累效應(yīng)”達(dá)到一定程度時(shí)，就可能打破平穩(wěn)，使之進(jìn)入到下一階段——逃脫(escape)階段。這一階段受到編輯的腫瘤細(xì)胞不再被識別或是被免疫系統(tǒng)控制，它們開始逐步增長，誘導(dǎo)具有免疫抑制力的腫瘤微環(huán)境，這樣之后就呈現(xiàn)為臨床上明顯的癌癥。

處于逃逸階段的腫瘤細(xì)胞在這個(gè)階段的腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生一系列惡性表型，如不能表達(dá)MHC分子，或不能產(chǎn)生腫瘤肽。失去相應(yīng)的靶標(biāo)，腫瘤細(xì)胞就使T細(xì)胞失去了對它的識別能力，使它逃脫了免疫殺傷。此外，腫瘤細(xì)胞會使自已的細(xì)胞凋亡信號通路發(fā)生變化，使免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制失效。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞快速生長形成的腫瘤會產(chǎn)生一個(gè)抑制免疫細(xì)胞的微環(huán)境，在這個(gè)微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉(zhuǎn)化生長因子β，IL-10，等，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生表達(dá)CTLA-4的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，對其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對腫瘤的免疫耐受。到這個(gè)階段，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制已全面崩潰，腫瘤生長完全失控并廣泛轉(zhuǎn)移。免疫編輯的終點(diǎn)也就是機(jī)體的死亡。因而所謂的免疫治療就是要打破這一現(xiàn)狀[19]。

早期的抗腫瘤藥物，如烷化劑，金屬鉑配合物等在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會大量殺傷正常細(xì)胞。隨著技術(shù)的發(fā)展，各種新型的治療方法被提出，通過針對癌癥免疫逃逸的機(jī)制，阻止其免疫編輯的過程，如抗PD-1和抗CTLA-4的藥物即通過阻斷免疫檢查點(diǎn)來提高免疫系統(tǒng)活性，而CAR-T療法和過繼細(xì)胞療法等免疫療法則是通過增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，這些治療方法均在癌癥治療中取得了突出的進(jìn)展。如果將這些藥物比作瞄準(zhǔn)了腫瘤細(xì)胞的子彈，而新生抗原則是控制發(fā)射的開關(guān)。如何更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，避免對正常細(xì)胞的傷害，提高免疫系統(tǒng)對抗原的免疫原性，這一切都取決于抗原的優(yōu)劣。

任何治療方法的第一步都是尋找相應(yīng)的靶點(diǎn)，一個(gè)高活性的靶點(diǎn)在癌癥治療中尤為關(guān)鍵。Neoantigen則是在其中起到了一個(gè)提供免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要的火力輸出點(diǎn)。以腫瘤睪丸癌的特異性抗原NY-ESO-1為例。今年2月，Adaptimmune 旗下用于滑膜肉瘤的靶向 NY-ESO 親和力增強(qiáng)型 T 細(xì)胞療法被美國 FDA 授予突破性療法資格。在主要的療效分析中，10名接受目標(biāo)劑量細(xì)胞治療的患者中，有 60% 的患者產(chǎn)生響應(yīng)，在 12 名接受任何劑量細(xì)胞治療的患者中，總有效率為 50%～90% ，接受目標(biāo)劑量細(xì)胞治療的患者及 75% 的所有患者仍然存活。由此，新生抗原對于腫瘤治療的作用由此可見。和其他的療法相比，這種運(yùn)用到neoantigen的免疫療法在針對腫瘤細(xì)胞的特異性以及安全性上有著巨大的優(yōu)勢，治療更精準(zhǔn)。利用抗原抗體結(jié)合的機(jī)制，能克服腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC分子表達(dá)以及降低抗原遞呈等免疫逃逸，讓腫瘤細(xì)胞無所逃遁，多靶向更精準(zhǔn)。鑒于很多腫瘤細(xì)胞表達(dá)相同的腫瘤抗原，一旦成功找到這一系列的腫瘤抗原，便可以被廣泛利用，這大大增加了滅殺腫瘤的效果，同樣意味著對癌癥治療效率上的飛躍以及副作用的減少。另外，在臨床案例中這里同樣有足夠的證據(jù)表明腫瘤抗原的免疫優(yōu)勢，免疫系統(tǒng)會專注于特定的抗原以至于忽略了其他的腫瘤中存在并可檢測到的抗原[20]。如果僅僅只有小部分可用新抗原就能正常地引起T細(xì)胞的反應(yīng)性，那目前為止的研究分析可能低估了新抗原。

5 新生抗原與個(gè)性化治療

2015年1月20日美國總統(tǒng)奧巴馬宣布啟動“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”(Precision Medicine Initiative)，隨后全球范圍內(nèi)掀起一股精準(zhǔn)醫(yī)療熱潮。經(jīng)過了第一代的非特異性免疫治療，第二代的特異性免疫治療，人們終于邁進(jìn)第三代的精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療[21]。

精準(zhǔn)醫(yī)療，其本質(zhì)是一種更為精確的個(gè)性化醫(yī)療，非常適用于惡性腫瘤的臨床治療，具有巨大的應(yīng)用前景，有望成為我國惡性腫瘤治療的突破口。通過高通量基因測序及大數(shù)據(jù)分析，從中篩選出能高效激活免疫反應(yīng)的腫瘤特異性新抗原，根據(jù)患者的主要組織相容性復(fù)合體分型，尋找能引發(fā)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的新表位(neoepitopes)，獲得針對癌細(xì)胞特異性新抗原(neoantigens)和針對新抗原表位具有高效應(yīng)的精準(zhǔn)T細(xì)胞，再通過擴(kuò)增和過繼回輸治療，誘導(dǎo)富集 PNA-T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)免疫治療[22]。

腫瘤，其本質(zhì)上是一種由一系列基因變異的積累導(dǎo)致的復(fù)雜遺傳疾病，這意味著腫瘤的基因組是動態(tài)變化的，且存在著高度異質(zhì)性。不同的疾病進(jìn)展階段以及不同的腫瘤細(xì)胞可能攜帶不同的變異信息，從而對以大規(guī)模人群為基礎(chǔ)開發(fā)和測試藥物的治療模式形成了顛覆性挑戰(zhàn)。據(jù)一項(xiàng)覆蓋9個(gè)國家和地區(qū)的1217例患者的結(jié)果顯示：如果沒有基因檢測鑒定相關(guān)的靶標(biāo)卻接受了靶向治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加185%。由此可以想象，為進(jìn)一步提高癌癥的治療率，個(gè)性化治療是惡性腫瘤治療的大勢所趨。

6 展望

基于近幾年內(nèi)研究獲得的數(shù)據(jù)，新生抗原在相關(guān)療法當(dāng)中的作用已經(jīng)被充分證明，從中可以預(yù)見到其巨大的發(fā)展前景。作為腫瘤細(xì)胞基因突變的產(chǎn)物，新生抗原在免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)將起到重要的靶向作用，進(jìn)而為個(gè)性化的癌癥免疫療法提供了高度特異性和安全性。與普通的靶向療法相比，這種借助自身免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊的方法無疑更為安全可靠。而如何篩選更為高效的新抗原，有選擇性地提高這一免疫應(yīng)答，對未來治療干預(yù)方案的設(shè)計(jì)，是未來研究工作的重點(diǎn)。

[1] McGranahan N, Furness AJS, Rosenthal R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade[J]. Science, 2016, 351(6280): 1463-1469.

[2] Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 363(8): 711-723.

[3] Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 56-61.

[4] van der Burg SH, Arens R, Ossendorp F, et al. Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(4): 219-233.

[5] Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion[J]. Science, 2011, 331(6024): 1565-1570.

[6] Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 69-74.

[7] Karasaki T, Nagayama K, Kawashima M, et al. Identification of individual cancer-specific somatic mutations for neoantigen-based immunotherapy of lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(3): 324-333.

[8] Hacohen N, Fritsch EF, Carter TA, et al. Getting personal with neoantigen-based therapeutic cancer vaccines[J]. Cancer immunology research, 2013, 1(1): 11-15.

[9] Segal NH, Parsons DW, Peggs K S, et al. Epitope landscape in breast and colorectal cancer[J]. Cancer research, 2008, 68(3): 889-892.

[10] vanBuuren MM, Calis JJA, Schumacher TNM. High sensitivity of cancer exome-based CD8 T cell neo-antigen identification[J]. Oncoimmunology, 2014, 3(5): e28836.

[11] Fortier MH, Caron é, Hardy MP, et al. The MHC class I peptide repertoire is molded by the transcriptome[J]. The Journal of experimental medicine, 2008, 205(3): 595-610.

[12] Xu QW, Zhao W, Wang Y, et al. An integrated genome-wide approach to discover tumor-specific antigens as potential immunologic and clinical targets in cancer[J]. Cancer research, 2012, 72(24): 6351-6361.

[13] Pritchard AL, Burel JG, Neller MA, et al. Exome sequencing to predict neoantigens in melanoma[J]. Cancer immunology research, 2015,3(9):992-998.

[14] Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, et al. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity[J]. Cell, 2015, 160(1): 48-61.

[15] Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregionsequencing[J]. New England journal of medicine, 2012, 366(10): 883-892.

[16] Castle JC, Kreiter S, Diekmann J, et al. Exploiting the mutanome for tumor vaccination[J]. Cancer research, 2012, 72(5): 1081-1091.

[17] Koebel CM, Vermi W, Swann JB, et al. Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state[J]. Nature, 2007, 450(7171): 903-907.

[18] Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumourimmunogenicity[J]. Nature, 2001, 410(6832): 1107-1111.

[19] 劉季芳, 祁巖超. 腫瘤免疫編輯研究進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2009, 30(10): 1579-1581.

[20] Dudley ME, Roopenian DC. Loss of a unique tumor antigen by cytotoxic T lymphocyte immunoselection from a 3-methylcholanthrene-induced mouse sarcoma reveals secondary unique and shared antigens[J]. The Journal of experimental medicine, 1996, 184(2): 441-447.

[21] Strφnen E, Toebes M, Kelderman S, et al. Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires[J]. Science, 2016, 352(6291): 1337-1341.

[22] 徐鵬輝. 美國啟動精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃[J]. 世界復(fù)合醫(yī)學(xué), 2015 ,1(1): 44-46.

(編校：吳茜)

Recent advances of neoantigen in tumor therapy

LIU Zhi-hao, NI Shi-xin, HE Si-yuan, CHEN Shu-qingΔ

(College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University, Hangzhou 310000, China)

As the research work went further and more detailed, a variety of new treatments compete to come out.However, it remains unclear that how the antigen works to distinguish cancer cells and normal cells. Neoantigen, which is located in the tumor cell surface of a specific antigen, its presence makes human immunotherapy into new areas which may make personalized treatment possible in the near future. Emerging data suggest that the identification of such newantigens is a major factor in clinical immunotherapy. They can form a biomarker in cancer immunotherapy to provide targets for a variety of therapeutic approaches to attack, which allows T cells to selectively enhance the immune response against this class of antigens.

neoantigen; accurate cellular immunotherapy; antigenic epitope; immune function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.003

劉郅皓，男，本科，研究方向：新生抗原的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，E-mail：1164728596@qq.com；陳樞青，通信作者，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：基于基因多態(tài)性、體細(xì)胞突變和新生抗原的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療新技術(shù)研究，新型抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物的設(shè)計(jì)及研究，E-mail：Chenshuqing@zju.edu.cn。

R730.51

A