雌激素或雌激素樣物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的影響及其作用途徑與機制

臧金鳳　趙丕文　陳　夢　武虹波　趙　笛　牛建昭

(北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院,北京,100029)

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雌激素或雌激素樣物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的影響及其作用途徑與機制

臧金鳳趙丕文陳夢武虹波趙笛牛建昭

(北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院,北京,100029)

摘要更年期女性因體內(nèi)雌激素水平降低致雌激素效應減弱,使更年期心血管疾病發(fā)病率增高。作為1種重要的固醇類激素,雌激素的作用靶點分布廣泛,生物學效應復雜多樣,能參與機體多個器官系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié);但雌激素或雌激素樣物質(zhì)均是通過經(jīng)典的雌激素受體(ER)α和ERβ或G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體(GPER)等介導的基因或非基因傳導通路發(fā)揮生物學效應的。雌激素對心血管系統(tǒng)經(jīng)受體介導的作用途徑及其機制的研究對女性更年期心血管疾病的臨床治療具有重要指導意義。本文將就雌激素或雌激素樣物質(zhì)影響心血管系統(tǒng)的作用途徑與機制進行綜述。

關鍵詞雌激素;雌激素受體;G蛋白偶聯(lián)雌激素素受體;心血管疾病;雌激素替代治療

心血管疾病(Cardiovascular Disease,CVD)是危害人類健康的重要疾病。流行病學統(tǒng)計結果顯示,心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率、病死率均存在顯著的性別差異[1]。女性絕經(jīng)前心血管疾病發(fā)病率比同齡男性低,但卵巢切除后或絕經(jīng)后心血管疾病發(fā)病率隨之升高;70歲以后,隨著體內(nèi)雌激素含量減少以及效應下降,女性CVD發(fā)病率也將超過同年齡男性發(fā)病率水平。進一步研究表明雌激素及其相關信號傳導通路在心血管疾病的發(fā)生中具有重要作用。閻秀靜等通過分析258例圍絕經(jīng)期患者的臨床資料對其心血管疾病發(fā)生情況進行了研究:選取無心血管疾病的患者為對照組,以合并心血管疾病患者為觀察組,測定并比較2組患者的血清雌二醇(Estrodial,E2)水平;結果發(fā)現(xiàn):觀察組中50例伴有心血管疾病的患者和對照組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義,而血清E2含量較對照組患者顯著降低。說明心血管疾病的發(fā)生與雌激素水平下降直接相關[2]。因此近年來在卵巢切除術后和絕經(jīng)后婦女的治療中,雌激素替代療法(Estrogen Replacement Therapy,ERT)得到大規(guī)模應用。但2004年,美國WHI(Women's Health Initiative,WHI)組織發(fā)現(xiàn),雌激素替代療法也存在很多不良反應,它不僅可誘發(fā)早期心血管事件增加,還可導致其他心血管相關危險事件如深靜脈血栓等的發(fā)病率升高[3]。此外,另有研究進一步表明,復合雌激素替代療法比單一使用雌激素治療更能增加心血管事件的風險[4]。這表明激素替代療法(Hormone Replacement Therapy,HRT)對心血管系統(tǒng)的治療作用仍存在不確定性[5]。女性雌激素水平下降導致心血管疾病發(fā)病率升高雖與脂代謝水平、血壓調(diào)節(jié)、氧化狀態(tài)、炎性環(huán)境等多個方面均有關,但雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)是雌激素發(fā)揮心血管系統(tǒng)調(diào)控功能、影響心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生過程中的核心靶點和途徑,以下就雌激素和雌激素樣成分通過雌激素受體發(fā)揮心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能及其作用途徑與機制進行綜述。

1雌激素及雌激素受體概述

雌激素是女性體內(nèi)非常關鍵的調(diào)節(jié)激素,在人體分布廣泛,可調(diào)控女性的生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng),在乳腺癌、卵巢癌、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后婦女綜合征等多種疾病的發(fā)生發(fā)展和轉歸中起著重要作用[6-7];雌激素發(fā)揮作用離不開其在靶細胞上的關鍵作用靶點——雌激素受體。

人類雌激素受體屬于配體依賴型轉錄因子,是類固醇家族的成員。ER具有α和β2種經(jīng)典亞型:Elwood Jenson在1958年發(fā)現(xiàn)了ERα,Green等于1986年在子宮內(nèi)克隆成功。Mosselman等在1996年首次分離出cDNA克隆的第二類雌激素受體ERβ[8-9]。ERα和ERβ由不同基因編碼,其基因分別位于6號和14號染色體上,分子量分別是66 kDa和40 kDa,主要位于細胞核內(nèi)。ER結構主要分為五個部分:DNA結合區(qū)、配體結合區(qū)(Ligand Binding Domain,LBD)、鉸鏈區(qū)、轉錄激活區(qū)AF-1(位于氨基末端)和AF-2區(qū)(位于羧基末端),各區(qū)都有特定的功能,其中配體結合區(qū)是配體與受體識別、結合繼而引發(fā)效應的關鍵區(qū)域。具體而言,雌激素和ER結合后,復合物構象發(fā)生變化,使Hsp90蛋白解離,發(fā)生受體二聚化,進一步結合雌激素應答元件(Estrogen Response Elements,EREs)序列,調(diào)節(jié)靶基因的表達,從而介導雌激素發(fā)揮效應。目前,HRT是以全部ERs為靶點的,而ER亞型的實際組織分布以及各亞型的生理學功能是具有特異性的;所以如果能夠應用ER亞型特異性協(xié)同或拮抗劑進行干預,則HRT的針對性將會更強并取得更好的療效[10]。

2雌激素作用方式

雌激素經(jīng)典的作用方式又稱為“基因組效應”機制,即雌激素進入胞核與核ER結合形成二聚體,雌激素-受體復合物進而與雌激素應答元件EREs結合并進一步調(diào)節(jié)特定基因的表達以及相應蛋白質(zhì)的合成,并引發(fā)一系列級聯(lián)反應事件。一般來說,“基因組效應”需要數(shù)小時才能形成,所以起作用比較緩慢。體內(nèi)還同時存在著“非基因組效應”,它不依賴于基因的表達調(diào)控機制。其作用方式為雌激素與細胞膜上雌激素受體結合并激活相應的信號傳輸通路,引起相關應答反應,以此發(fā)揮雌激素作用。配體經(jīng)過此途徑發(fā)揮作用一般只需數(shù)秒至幾分鐘時間,相對比較迅速[11]。該效應主要依靠一種近年來發(fā)現(xiàn)的膜雌激素受體——G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G Protein-coupled Estrogen Receptor,GPER),它是雌激素非基因通路信號轉導過程的重要介導因子,雌激素樣物質(zhì)與GPER結合后,細胞內(nèi)的PI3K、ERK、鈣離子和cAMP等第2信號系統(tǒng)被激活,并間接調(diào)節(jié)相關基因的轉錄活性,誘導某些細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)的活化,在細胞中發(fā)揮多種類型生物學效應。目前,雌激素可以經(jīng)過膜受體發(fā)揮功能[12]這一機制的發(fā)現(xiàn)引起了人們極大的關注。

3雌激素對心血管系統(tǒng)的作用靶點與途徑

3.1對血管組織的舒張作用及調(diào)節(jié)血壓研究表明,患有高血壓、高血脂、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病的患者,其血管壁內(nèi)可表現(xiàn)出NO儲備和NO基礎量減少[13]。維持血管壁NO產(chǎn)生和氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)消除之間的平衡對血管緊張性的生理調(diào)節(jié)十分重要,ROS產(chǎn)生的增加會降低NO的生物利用度或生理作用,導致血管內(nèi)皮功能的紊亂,而增加NO的生物活性能改善氧化應激對血管內(nèi)皮功能的影響[14-15]。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,它通過激活血管內(nèi)皮一氧化氮合酶,促進內(nèi)皮細胞釋放NO并提高其生物利用度,從而使內(nèi)皮血管舒張[16]。雌激素受體經(jīng)過蛋白翻譯修飾后,轉移到內(nèi)皮細胞的血漿面,加快NO合酶的形成,使NO的釋放增加。NO不但具有抗白細胞黏附、抗血栓、抗平滑肌細胞增生等生理作用,更具有維持血管內(nèi)皮細胞健康的功能。雌二醇能促進機體產(chǎn)生環(huán)氧合酶-2,使具有抗血小板凝集作用和血管擴張作用的前列環(huán)素(PGI2)的合成和分泌增加。雌二醇還能通過減少NADPH表達,使過氧化物和過亞硝酸鹽的產(chǎn)生降低,從而起到保護血管壁的作用。另有研究發(fā)現(xiàn):雌激素還可以通過降低心房利鈉多肽(ANP)、血管緊張素II(Ang II)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮穩(wěn)定血壓的作用[17]。雌激素不僅可以使月經(jīng)周期發(fā)生改變,還可以升高血漿中NO水平使血管舒張。總之,雌激素憑借這種舒張血管的作用,對超過生理范圍的血壓可進行一定程度的調(diào)節(jié)。

3.2影響心血管系統(tǒng)相關代謝途徑

3.2.1改變血漿脂蛋白濃度Emre等[18]利用3年的時間對患者進行觀察發(fā)現(xiàn),雷洛昔芬可升高血漿中1型纖溶酶原激活物抑制劑活性,增加高密度脂蛋白(HLD)含量,顯著降低纖維蛋白原和脂蛋白a的含量。雷洛昔芬通過上述作用減少體內(nèi)脂質(zhì)堆積,從而使阻止或延緩動脈斑塊的進程。雌激素調(diào)節(jié)血漿脂蛋白的濃度主要是通過降低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白水平、氧化LDL及升高HLD實現(xiàn)的。雖然有研究顯示,ERs表達的上調(diào)同時可使LDL受體表達量增加;但另一方面雌激素又可使HLD分解降低,這使雌激素保持HDL高水平的作用在其發(fā)揮調(diào)節(jié)血漿脂蛋白濃度效應中仍占主要地位。因此,雌激素可通過影響脂肪代謝,使膽固醇與磷脂的比例降低,減少膽固醇在動脈管壁的堆積,從而實現(xiàn)降低冠狀動脈粥樣硬化的危險因素,增強其保護因素,防止冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的效應[19]。

3.2.2干預糖代謝與調(diào)節(jié)胰島素分泌研究發(fā)現(xiàn),雌激素能增強胰島素的敏感性,改善糖、脂代謝紊亂,緩解胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR),防止IR綜合征的發(fā)生[20]。Korljan等人發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)早期,低劑量HRT可以改善糖、脂代謝紊亂,降低心血管事件的風險[21]。一項分析報道提出HRT不但可以使中心性肥胖、胰島素抵抗、新發(fā)糖尿病的風險降低,還可以降低糖尿病婦女的空腹血糖和HOMA指數(shù)。此外,HRT還具有降低動脈平均血壓、下調(diào)內(nèi)皮細胞選擇素和纖維蛋白原水平的作用。有研究指出脂聯(lián)素和瘦素等脂肪因子水平的下降與肥胖、II型糖尿病和冠心病的發(fā)生也密切相關。切除卵巢的小鼠較正常對照組小鼠體重明顯增加,但切除卵巢并加用了大劑量雌二醇的小鼠體重與正常對照組相當,深入研究發(fā)現(xiàn)其原因主要是加用適量雌激素可升高去勢小鼠體內(nèi)瘦素和脂聯(lián)素水平,從而影響了脂肪的代謝所致[15]。

3.3影響氧化與抗氧化作用氧化應激(Oxidative Stress,OS)是指機體在遭受有害刺激時,體內(nèi)ROS和活性氮自由基(Reactive Nitrogen Species,RNS)產(chǎn)生過多,打破了氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的平衡狀態(tài)[22-23]。OS被普遍認為是許多疾病的一個重要病理生理機制,研究發(fā)現(xiàn)雌激素或植物雌激素也具有抗氧化應激的效應。例如:植物雌激素黃豆苷元、染料木黃酮、白藜蘆醇可升高γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GGCS)的表達水平,使谷胱甘肽在血管平滑肌細胞中的表達增加。谷胱甘肽具有抗氧化作用,可降低由糖基化終產(chǎn)物引起的DNA氧化損傷[24]。Diez等[25]在對離體的大鼠心臟再灌注心律失常模型中發(fā)現(xiàn)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)不僅能抑制心肌再灌注心率失常,還能提高心肌細胞的總抗氧化能力,抵抗氧化應激,從而減少心血管疾病的發(fā)生。

3.4影響各種離子通道Johnson等[26]用雌激素受體基因敲除小鼠進行實驗,發(fā)現(xiàn)ER可調(diào)控心肌細胞膜L-型鈣離子通道的電流,當ER減少或缺失時,心室肌細胞L-型鈣離子通道電流將增加,從而延長動作電位持續(xù)時間,導致心肌細胞異常興奮,引起心率失常,嚴重者甚至會發(fā)生猝死。以上結果顯示ER可以保護心肌細胞慢鈣分布及心電穩(wěn)定;而雌激素引起冠狀動脈舒張是通過開放鈣激活型鉀通道實現(xiàn)的[27]。另有研究顯示,羥基紅花黃色素A(HSYA)可通過內(nèi)皮-NO-cGMP途徑和β-腎上腺素受體-cAMP途徑以及阻斷血管平滑肌上的電壓依賴性鈣通道來舒張冠脈血管[28]。雌激素可抑制平滑肌細胞內(nèi)L-型鈣通道電流[29],通過干擾PI3K/AKT信號轉導刺激一氧化氮合酶(nNOS),產(chǎn)生NO[30],從而刺激冠狀動脈平滑肌細胞中的鈣激活型鉀通道、電壓激活型鉀通道[31-32]。此外,在生理狀態(tài)下低濃度雌激素和孕激素能維持腦血管平滑肌細胞Mg2+濃度,對血管起保護作用;而高濃度雌激素和孕激素則可使鎂離子濃度降低,此作用可能與經(jīng)期前偏頭痛及中風的危險性相關[33]。

3.5雌激素對心血管系統(tǒng)的其他作用

3.5.1調(diào)節(jié)血液中的凝血與纖溶因子呂寶經(jīng)等選取正常絕經(jīng)1年以上的62例因胸痛收住院且未經(jīng)雌激素替代治療的婦女,通過測定空腹血中雌激素、凝血及纖溶系統(tǒng)指標得出絕經(jīng)后女性冠心病患者較非冠心病患者血中雌二醇水平降低,凝血功能亢進及纖溶功能低下的結論[34]。血中纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)水平是冠心病的有效預測指標,FIB及纖溶酶原抑制物(Plasminogen Activator Inhibitor-1,PAI-1)具有促進凝血的作用,但絕經(jīng)后由于體內(nèi)雌激素水平的降低將造成FIB和PAI-1水平升高。性激素補充療法能使血清PAI-1抗體含量降低,使組織型纖溶酶原激活物活性增強[35]。葉元華等研究顯示,絕經(jīng)后婦女,在給予性激素補充治療后,體內(nèi)的FIB水平會不斷降低。雌激素可通過以上作用維持纖溶因子和凝血因子二者間的動態(tài)平衡,調(diào)節(jié)血液黏度,從而降低心血管疾病發(fā)生率[36]。雌激素還可通過促進Fas配體表達,抑制血管壁炎性反應[37]和血小板衍生生長因子生成,減少血管平滑肌細胞增殖,以此減慢冠狀動脈粥樣硬化的進程。

3.5.2調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)中的多種生長因子張廷星等通過動物實驗得到雌二醇可抑制血管緊張素Ⅱ1型受體表達及降低血管緊張素Ⅱ水平的結論,并提出雌二醇對心血管系統(tǒng)作用可能是通過降低血管緊張素Ⅱ及其1型受體表達而實現(xiàn)的觀點[38]。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK)信號通路是一條關鍵的調(diào)節(jié)細胞增生和凋亡的相關信號轉導通路[39]。研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子(Insulin-like Growth Factor，IGF)和腫瘤生長因子(Tumor Growth Factor,TGF)α可通過MAPK途徑活化ER。另外,某些細胞中的表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)與表皮生長因子受體(EGFR)結合后,通過MAPK通路也可使ER磷酸化,從而使ER在沒有雌激素的情況下也可被激活[40]。1994年Tsai等人發(fā)現(xiàn)雌激素可通過降低血液中的高半胱氨酸含量,對心血管系統(tǒng)起到一定的保護作用[41]。近年洪濤等選取45例平均年齡(58.06±5.28)歲的絕經(jīng)后女性冠心病患者,每日口服混合雌激素,6周后檢測服藥前后空腹靜脈血查血漿同型半胱氨酸、氧化型低密度脂蛋白、17β-雌二醇濃度及血脂水的高低;結果顯示口服小劑量混合雌激素可降低冠心患者的血漿同型半胱氨酸濃度、改善血脂代謝狀況、抑制低密度脂蛋白的氧化修飾[42]。Owen等發(fā)現(xiàn)雌激素是通過激動肝低密度脂蛋白(LDL)受體,降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平[43]起到心血管保護作用的。另有研究也發(fā)現(xiàn),雌激素具有抑制腫瘤壞死因子α誘導的內(nèi)皮細胞凋亡的作用,可使細胞間粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1和E-選擇蛋白等細胞因子水平降低,從而對心血管系統(tǒng)起到保護作用[44]。

3.5.3影響內(nèi)皮細胞的增殖與遷移雌激素可通過與膜雌激素受體結合,影響細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)通路,上調(diào)cyclinD1表達,促進內(nèi)皮細胞增殖;同時抑制降解途徑和激活PI3K/ERK1/2途徑,促進微囊蛋白的表達和內(nèi)皮祖細胞的增殖,修補受損的內(nèi)皮細胞[45]。雌激素還可通過磷酸化膜突蛋白moesin,改變內(nèi)皮細胞肌動蛋白構象,促進偽足和突起形成,加速血管內(nèi)皮細胞遷移。

4中藥及其所含植物雌激素在心血管疾病中的應用

中藥歷史悠久,中藥及其活性成分在心血管病治療領域有著長期和廣泛的應用。目前,在臨床上治療心血管疾病的中藥主要包括葛根、黃芩等清熱類,黃芪、補骨脂等益氣類,淫羊藿、菟絲子等補陽類藥及丹參、川芎等活血化瘀類等。研究發(fā)現(xiàn),這些中藥均含有分子結構和雌激素相似的化合物,主要包括異黃酮類、香豆素類、二苯乙烯類等3類化合物[46]。大量實驗證明[47-49],大豆苷元、α-玉米赤霉醇、白藜蘆醇、金雀異黃等可通過雌激素受體途徑調(diào)節(jié)膽固醇的代謝,減少血漿中脂質(zhì)對血管的作用,從而發(fā)揮心血管保護效應。另有研究也發(fā)現(xiàn),淫羊藿、鹿茸醇提取物可防治去勢大鼠和糖尿病小鼠發(fā)生高血脂現(xiàn)象[50-51]。白立煒等[52]發(fā)現(xiàn)杜仲葉醇提物也可使去卵巢大鼠血清雌二醇含量升高。陸曉和等[53]報道異黃酮能夠通過作用于雌激素受體,提高動脈的反應性及柔順性,使血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶的合成增加,調(diào)節(jié)NO的釋放,從而使冠脈的舒張功能得到改善。葛根異黃酮可使雌性去卵巢大鼠血中膽固醇水平降低,改善血脂代謝[54]。葛根異黃酮與雌激素替代療法聯(lián)合應用,可進一步增加雌二醇含量,降低血漿內(nèi)皮素含量,升高NO水平,從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,有效治療中老年婦女的高血壓動脈粥樣硬化[55]。

5小結與展望

目前,隨著我們對于雌激素在心血管系統(tǒng)中的效應及其機制認識的不斷深入,發(fā)現(xiàn)雌激素可通過經(jīng)典核ER亞型和膜GPER等受體途徑介導的基因和非基因信號調(diào)節(jié)通路、靶向心血管系統(tǒng)發(fā)揮保護作用,而其最終效應與個體自身受體的特異性分布也是密切相關的。由于雌激素的確切作用機制較為復雜,且存在ER基因的多態(tài)性及相關變異,造成在心血管系統(tǒng)不同生理或病理狀態(tài)下,雌激素發(fā)揮作用的分子途徑與機制仍未完全明確。因此,對雌激素在心血管系統(tǒng)中作用原理的持續(xù)、深入研究對指導臨床心血管系統(tǒng)疾病的治療將具有重要意義,同時也將為應用于心血管系統(tǒng)疾病治療的中藥藥物研發(fā)提供重要理論和實驗依據(jù)。

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(2015-07-19收稿責任編輯：王明)

Effects of Estrogen and Estrogenic Compounds on Cardiovascular System and its Pathway and Mechanism

Zang Jinfeng,Zhao Piwen,Chen Meng,Wu Hongbo,Zhao Di,Niu Jianzhao

(SchoolofPreclinicalMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

AbstractThe increasing incidence of female menopausal cardiovascular disease is closely related to the decline of the levels and hypofunction of estrogen.As an important steroid hormone,estrogen has widely distributed targets and complex biological effects.It enrolls in the regulation of the functions of multiple organs and systems.Estrogen or estrogenic compounds exert their biological effects through the non-genomic and genomic pathways via the typical estrogen receptor (ER) α and ERβ or G protein coupled estrogen receptor (GPER).The research of estrogen on cardiovascular system via ER pathway and its mechanisms will present as an important reference for the clinical treatment of female menopausal cardiovascular disease.This paper will discuss mainly on the role and its mechanisms of estrogen or estrogenic compounds on cardiovascular system.

Key WordsEstrogen; Estrogen receptor; G protein coupled estrogen receptor; Cardiovascular disease; Estrogen replacement therapy

基金項目:國家自然科學基金項目(編號:81273887);高等學校創(chuàng)新引智計劃(編號:B07007);北京中醫(yī)藥大學自主科研課題(編號:JYBZZ-JS014)

作者簡介:臧金鳳(1988.11—),女,北京中醫(yī)藥大學碩士研究生,研究方向:植物雌激素的作用機制，E-mail:zjf085011034@sina.com 通信作者:趙丕文(1967.10—),女,博士,教授,研究方向:婦科常用中藥的作用機制,E-mail:pwzhao@263.net

中圖分類號：R256.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.052