復(fù)榮通脈膠囊對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)Bax 及Bcl-2表達(dá)的影響

王立新　　王元松　　田風(fēng)勝　　崔榮崗　　邊　云　　蘇　陽(yáng)　　遲秀娥

河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，河北滄州　061001

復(fù)榮通脈膠囊對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)Bax 及Bcl-2表達(dá)的影響

王立新王元松田風(fēng)勝▲崔榮崗邊云蘇陽(yáng)遲秀娥

河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，河北滄州061001

目的探討復(fù)榮通脈膠囊對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)Bax及Bc1-2表達(dá)的影響。方法將60只大鼠分為正常組（10只）和造模組（50只）。造模組大鼠制備糖尿病模型后隨機(jī)抽取40只，將其分為糖尿病組（10只）、復(fù)榮通脈低劑量組（10只）、復(fù)榮通脈中劑量組（10只）和復(fù)榮通脈高劑量組（10只），分別給予0.7、1.4、2.8 g/kg復(fù)榮通脈灌胃，正常組和糖尿病組給予等量純凈水灌胃。灌胃8周后，留取大鼠坐骨神經(jīng)制備病理切片，SP法兔疫組化染色，觀察各組Bax及Bc1-2表達(dá)情況。結(jié)果與正常組比較，糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組Bax表達(dá)明顯升高，Bc1-2表達(dá)明顯下降（P＜0.05）；復(fù)榮通脈低劑量組Bax及Bc1-2表達(dá)與糖尿病組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)榮通脈中、高劑量組Bax表達(dá)明顯降低，Bc1-2表達(dá)明顯升高（P＜0.05）；與復(fù)榮通脈低劑量組比較，復(fù)榮通脈中、高劑量組Bax表達(dá)明顯降低，Bc1-2表達(dá)明顯升高（P＜0.05）；復(fù)榮通脈高劑量組Bax及Bc1表達(dá)與復(fù)榮通脈中劑量組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。結(jié)論復(fù)榮通脈膠囊可抑制糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)Bax的表達(dá)和Bc1-2表達(dá)下降，具有抑制糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。

復(fù)榮通脈膠囊；糖尿?。蛔巧窠?jīng)；Bax；Bcl-2

［Abstract］Objective To exp1ore the the inf1uence of FuRongTongMai Capsu1es on sciatic nerve expression of Bax and Bc1-2 in rats with diabetes me11itus（DM）.Methods 60 rats were random1y divided into two groups∶norma1 contro1 group（NC，n=10），bui1d mod1e group（n=50）.After the diabetes me11itus（DM）rats were made，40 of diabetes rats were random1y divided into DM group（n=10），F(xiàn)uRongTongMai 1ow dosage group（FRL）（n=10），F(xiàn)uRongTongMai midd1e dosage group（FRM）（n=10），F(xiàn)uRongTongMai high dosage group（FRH）（n=10），and they were given the 1.4，0.7，2.8 g/kg FuRongTongMai Capsu1es by gavage respective1y，and rats of the contro1 group and DM group were given the same dose of purified water dai1y.8 weeks after 1avage，sciatic nerve was took down for patho1ogy s1ice，the expression of Bax and Bc1-2 was observed after SP immunohistochemistry staining.Results Compared with NC group，sciatic nerve expression of Bax in the DM group，F(xiàn)RL group，F(xiàn)RM group，and FRH group was significant1y increased and Bc1-2 was significant1y decreased（P＜0.05）；compared with DM group，expression of Bax and Bc1-2 in the FRL group had no significant1y（P＞0.05），expression of Bax in the FRM group and FRH group was significant1y decreased and Bc1-2 was significant1y increased（P＜0.05）；compared with FRL group，expression of Bax in the FRM group and FRH group was significant1y decreased and Bc1-2 was significant1y increased（P＜0.05）；compared with the FRM group，expression of Bax and Bc1-2 in the FRH group had no significant1y（P＞0.05）.Conclusion FuRongTongMai Capsu1es can inhibit the expression of Bax and the decreasing of Bc1-2 in sciatic nerve of diabetes rats，have the function of inhibit sciatic nerve apoptosis in diabetes rats.

［Key words］FuRongTongMai Capsu1es；Diabetes；Sciatic nerve；Bax；Bc1-2

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic periphera1 neuropathy，DPN）是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，2型糖尿病患者糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率為61.8%，總發(fā)病率為60.3%［1］，高血糖是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的主要原因。對(duì)其治療主要是營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)及抗氧化應(yīng)激等治療，近些年來中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉昧孙@著的療效。我們前期研究表明，復(fù)榮通脈膠囊（冀藥制字：Z20070041）可增加糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，增強(qiáng)受損神經(jīng)纖維的修復(fù)再生能力［2］，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。本課題旨在通過探討復(fù)榮通脈膠囊對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)B細(xì)胞淋巴瘤基因-2（Bc1-2）及Bax表達(dá)的影響，探討其可能的藥效學(xué)機(jī)制，為復(fù)榮通脈膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

8周齡清潔級(jí)健康雄性Wistar大鼠60只，體重為（200±30）g，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供［動(dòng)物合格證號(hào)：1405034，單位許可證號(hào)：SCXK（冀）2013-1-003］。每籠4只，自由飲水，室溫22～26℃。濕度45%～65%，每日12 h光照維持，晝夜循環(huán)。鏈脲佐菌素（STZ）、檸檬酸鈉：美國(guó)Sigma公司；Bax及Bc1-2兔疫組化試劑盒：石家莊市淼森科技有限公司；德國(guó)羅氏血糖儀（羅康全活力型）；日本日立7600-010全自動(dòng)生化分析儀；日本奧林巴斯BX51T-PHD-J11光學(xué)顯微鏡及其照相裝置；病理組織漂烘處理儀；日本HM-200電子天平；德國(guó)Eppendorf-5430離心機(jī)；德國(guó)萊卡RM2015石蠟切片機(jī)；日本三洋MDF-382E型超低溫冰箱；江蘇太倉(cāng)醫(yī)用儀器廠DSHZ-300型恒溫水浴箱；美國(guó)Media Cybernetics公司多功能真彩色細(xì)胞圖象分析管理。復(fù)榮通脈膠囊主要組成：水蛭、地龍、全蝎、黃芪、當(dāng)歸、玄參、葛根、穿山龍、首烏藤、川牛膝、甘草，由河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑室監(jiān)制生產(chǎn)，由多種中藥粉末組成，每粒0.5 g，含生藥2 g，按比例加入水制成混懸液。批準(zhǔn)文號(hào)：冀藥制字Z20070041，生產(chǎn)批號(hào)：140310。

1.2方法

1.2.1動(dòng)物模型的建立8周齡雄性健康Wistar大鼠60只，體重均在200 g左右，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按照完全隨機(jī)原則對(duì)其進(jìn)行分組，正常組10只，造模組50只。造模組大鼠禁食12 h后按文獻(xiàn)［3-4］方法略作改進(jìn)，一次性腹腔注射1%STZ 60 mg/kg臨用前配制（STZ臨用前配制，溶于0.1 mmo1/L、pH=4.2的無(wú)菌檸檬酸緩沖液），正常組腹腔注射等量的檸檬酸鈉緩沖液。72 h后尾靜脈取血，測(cè)血糖≥16.7 mmo1/L，即為造模成功，確定為糖尿病大鼠。平穩(wěn)1周后列入觀察對(duì)象。造模過程順利，造模結(jié)束后其中3只血糖值未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)棄去不用，3只死亡，共造模成功44只。

1.2.2分組與給藥 成模后，隨機(jī)抽取40只分為糖尿病組（10只）、復(fù)榮通脈低劑量組（10只）、復(fù)榮通脈中劑量組（10只）、復(fù)榮通脈高劑量組（10只）。成模后1周，參考文獻(xiàn)［5］方法，中藥治療組劑量按人體-大鼠體表面積比值表?yè)Q算出大鼠的等效劑量，復(fù)榮通脈中劑量組給予1.4 g/kg灌胃，復(fù)榮通脈低劑量組給予0.7 g/kg灌胃，復(fù)榮通脈高劑量組給予2.8 g/kg灌胃，正常組和糖尿病組每日給予同等劑量純凈水灌胃。大鼠每日灌胃1次，灌胃容量10 mL/kg，連續(xù)8周。實(shí)驗(yàn)期間大鼠自由進(jìn)食水，予標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料，每天更換墊料，清理實(shí)驗(yàn)室，每天重新配制灌胃藥物。實(shí)驗(yàn)期間均未使用胰島素和其他降糖藥。

1.2.3標(biāo)本的處理 連續(xù)灌胃8周后，各實(shí)驗(yàn)組大鼠隔夜禁食12 h，飲水不限?？崭狗Q重，以3%戊巴比妥（80 mg/kg）腹腔注射麻醉，尾尖測(cè)血糖后，迅速分離腹主動(dòng)脈，從腹主動(dòng)脈采血測(cè)膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。

1.2.4石蠟切片與免疫組化測(cè)定 留取1～2 cm坐骨神經(jīng)置于4%多聚甲醛進(jìn)行固定，洗滌、脫水、透明、浸蠟、包埋、切片，片厚約5 μm，SP法兔疫組化染色，采用彩色病理圖文分析系統(tǒng)計(jì)算病理切片組織中白細(xì)胞介素-1（IL-1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）陽(yáng)性染色面積與視窗面積的百分比。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，方差不齊時(shí)應(yīng)用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的SNK-q檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血糖變化

與正常組比較，灌胃前糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組血糖明顯升高（P＜0.05）；糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組組間血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與正常組比較，灌胃后糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組血糖明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組組間血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組大鼠灌胃前后血糖水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　各組小鼠血糖變化情況（mmo1/L，±s）

表1　各組小鼠血糖變化情況（mmo1/L，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05；造模前血糖經(jīng)檢驗(yàn)呈非正態(tài)分布，故采用SNK-q檢驗(yàn)

組別　　例數(shù)　造模前　　成模后灌胃前　　灌胃后正常組糖尿病組復(fù)榮通脈低劑量組復(fù)榮通脈中劑量組復(fù)榮通脈高劑量組10 9 10 99 4.42±0.37 4.72±4.41 4.66±0.80 4.27±0.39 4.31±0.66 4.98±0.26 29.43±4.41*28.38±1.60*29.74±0.69*29.59±1.05*4.86±0.20 26.68±4.55*28.20±1.26*28.34±1.58*29.17±0.96*

2.2 TC及TG表達(dá)

灌胃8周后，與正常組比較，糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組膽固醇明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病組膽固醇與復(fù)榮通脈低、中、高劑量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。灌胃8周后，與正常組比較，糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組TG明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組組間TG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　各組大鼠血脂變化情況（mmo1/L，±s）

表2　各組大鼠血脂變化情況（mmo1/L，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；TC數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)呈非正態(tài)分布，故采用SNK-q檢驗(yàn)

組別　　例數(shù)　TC（mmo1/L）　TG（mmo1/L）正常組糖尿病組復(fù)榮通脈低劑量組復(fù)榮通脈中劑量組復(fù)榮通脈高劑量組10 9 10 99 1.52±0.08 1.78±0.22*1.74±0.15*1.72±0.16*1.71±0.15*0.66±0.19 1.14±0.50*1.48±0.24*1.40±0.15*1.40±0.73*

2.3坐骨神經(jīng)Bax及Bcl-2表達(dá)

與正常組比較，糖尿病組及復(fù)榮通脈低、中、高劑量組Bax表達(dá)明顯升高，Bc1-2表達(dá)明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)榮通脈低劑量組Bax及Bc1-2表達(dá)，與糖尿病組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)榮通脈中、高劑量組Bax表達(dá)明顯降低，Bc1-2表達(dá)明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與復(fù)榮通脈低劑量組比較，復(fù)榮通脈中、高劑量組Bax表達(dá)明顯降低，Bc1-2表達(dá)明顯升高（P＜0.05）；復(fù)榮通脈高劑量組Bax及Bc1表達(dá)與復(fù)榮通脈中劑量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1～2（封三）、表3。

表3　各組大鼠Bax及Bcl-2變化情況（%，±s）

表3　各組大鼠Bax及Bcl-2變化情況（%，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05；與糖尿病組比較，#P＜0.05；與復(fù)榮通脈低劑量組比較，▲P＜0.05

組別　　例數(shù)　Bax　Bc1-2正常組糖尿病組復(fù)榮通脈低劑量組復(fù)榮通脈中劑量組復(fù)榮通脈高劑量組10 9 10 99 0.13±0.05 1.21±0.19*0.78±0.15*0.41±0.15*#▲0.39±0.18*#▲1.20±0.11 0.08±0.02*0.31±0.17*0.46±0.12*#▲0.48±0.10*#▲

3　討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡釋清楚，有研究表明，高血糖可誘發(fā)糖尿病大鼠頸上神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，激活Caspase-3，而誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡［6-7］。細(xì)胞凋亡在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，神經(jīng)細(xì)胞凋亡增多是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要病理表現(xiàn)之一［8-11］，糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的增加是糖尿病周圍神經(jīng)病變的致病因素［12］，細(xì)胞凋亡的發(fā)生是在多種凋亡相關(guān)基因的調(diào)控下進(jìn)行的。

Bax和Bc1-2與凋亡密切相關(guān)［13-14］，同屬Bc1-2基因家族成員，二者之間的比例決定了細(xì)胞是凋亡還是存活［15-17］。Bc1-2過度表達(dá)可以抑制多種因素如射線、抗癌藥物、去除IL-3等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］。Bax的過度表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，保護(hù)正常細(xì)胞不發(fā)生惡變。Bc1-2通過與Bax結(jié)合形成異二聚體發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用［19］。有研究表明，糖尿病大鼠隨病程的延長(zhǎng)，糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元凋亡率逐漸上升，且Caspase-3蛋白表達(dá)和糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元凋亡與DNA氧化損傷存在明顯相關(guān)性，支持氧化損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［8，20］。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“血瘀”貫穿了糖尿病慢性并發(fā)癥的始終，而糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要病機(jī)是氣陰兩虛，瘀血阻絡(luò)。有研究表明，活血化瘀中藥能改善糖尿病大鼠血液流變性、降低血小板聚集、改善血流、增加周圍神經(jīng)的供血和營(yíng)養(yǎng)、抑制坐骨神經(jīng)的纖維脫髓鞘和軸索萎縮、提高傳導(dǎo)速度［21］，益氣活血通絡(luò)方藥能抑制坐骨神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并對(duì)其調(diào)控基因有一定的調(diào)節(jié)作用［11］。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)促凋亡基因Bax的表達(dá)明顯上調(diào)，抑凋亡基因Bc1-2的下降，它們?cè)谔悄虿≈車窠?jīng)病變的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。復(fù)榮通脈中、高劑量組能夠明顯抑制Bax的表達(dá)增加，并能抑制Bc1-2表達(dá)的下降，但復(fù)榮通脈低劑量組無(wú)此種效果；并且復(fù)榮通脈中、高劑量組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明復(fù)榮通脈膠囊的作用呈劑量依賴性，但非線性關(guān)系，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮中等劑量復(fù)榮通脈膠囊為最佳劑量。復(fù)榮通脈膠囊對(duì)血糖、血脂沒有影響，故而其對(duì)糖尿病血管病變的保護(hù)作用是非降糖、降脂依賴的。

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Influence of FuRongTongMai Capsules on sciatic nerve expression of Bax and Bcl-2 in rats with diabetes mellitus

WANG LixinWANG YuansongTIAN Fengsheng▲CUI RonggangBian YunSU YangCHI Xiu'e
Department of Endocrino1ogy，Affi1iated Cangzhou Traditiona1 Western Combination Medica1 C1inica1 Medica1 Schoo1 of Hebei Medica1 University，Hebei Province，Cangzhou061001，China

R285.5

A

1673-7210（2016）04（c）-0024-04

河北省滄州市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目（141302131）。

2016-01-18本文編輯：任 念）