κ基因結(jié)合核因子、白細(xì)胞介素-24以及Mimecan基因與臨床子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)性研究

栗軍香，王曉華，鄭麗娟，寧俊麗，賈麗霞，王文霞，李紅梅

(1. 河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；2. 河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002；3. 河北省涉縣婦幼保健院，河北 涉縣 056400)

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κ基因結(jié)合核因子、白細(xì)胞介素-24以及Mimecan基因與臨床子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)性研究

栗軍香1，王曉華2，鄭麗娟3，寧俊麗1，賈麗霞2，王文霞3，李紅梅3

(1. 河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；2. 河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002；3. 河北省涉縣婦幼保健院，河北 涉縣 056400)

[摘要]目的探討κ基因結(jié)合核因子(NF-κB)、白細(xì)胞介素-24(IL-24)以及Mimecan基因與臨床子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)性。方法將子宮內(nèi)膜癌患者115例依照子宮內(nèi)膜癌分期的不同分為子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期組(30例)、子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期組(32例)、子宮內(nèi)膜癌Ⅲ期組(28例)以及子宮內(nèi)膜癌Ⅳ期組(25例)，另外選取健康女性30例為健康組進(jìn)行對比研究，5組分別測定血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因水平并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期組、Ⅱ期組、Ⅲ期組以及Ⅳ期組患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量較健康組均有明顯的升高(P均<0.05)；子宮內(nèi)膜癌4組間兩兩比較，NF-κB、IL-24以及Mimecan基因均具有明顯的差異(P均<0.05)；子宮內(nèi)膜癌患者血清中κ基因結(jié)合核因子、IL-24以及Mimecan基因含量與病情嚴(yán)重度存在正相關(guān)(r=0.81，r=0.70，r=0.74，P<0.05)；子宮內(nèi)膜癌患者血清中NF-κB水平與Mimecan基因水平存在正相關(guān)(r=0.77，P均<0.05)，NF-κB水平與IL-24水平也存在正相關(guān)(r=0.79，P<0.05)。結(jié)論NF-κB、IL-24以及Mimecan基因三者之間的相互協(xié)同作用，共同促進(jìn)了臨床子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生以及發(fā)展。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜癌；κ基因結(jié)合核因子；白細(xì)胞介素-24；Mimecan基因

子宮內(nèi)膜癌是臨床中常見的一種婦女生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來隨著人類社會(huì)環(huán)境多方面的變化，子宮內(nèi)膜癌的臨床發(fā)病率也不斷升高，已高達(dá)25.5%左右[1]，嚴(yán)重危害女性健康。當(dāng)前，子宮內(nèi)膜癌的致病機(jī)制與致病因素還未完全明確，但普遍認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與機(jī)體中的各種抑癌基因、細(xì)胞因子和細(xì)胞組織周圍環(huán)境等因素密切相關(guān)。而κ基因結(jié)合核因子(NF-κB)、白細(xì)胞介素-24(IL-24)作為重要的機(jī)體細(xì)胞因子，很大程度上參與了子宮內(nèi)膜癌的整個(gè)發(fā)生過程，但是兩者的作用機(jī)制目前尚無定論。國外有學(xué)者研究認(rèn)為，IL-24是通過作用于NF-κB以抑制腫瘤新生血管生成，所以通過作用于IL-24從而可能抑制腫瘤生成[2]，而Gu等研究認(rèn)為，Mimecan基因中第1個(gè)內(nèi)含子包含NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，而IL-24則有可能是通過Mimecan基因發(fā)揮在子宮內(nèi)膜癌生成中的作用[3]。國內(nèi)對于細(xì)胞因子、Mimecan基因與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)性研究報(bào)道很少。筆者通過觀察子宮內(nèi)膜癌不同分期患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因的表達(dá)水平，以進(jìn)一步探討這3種因子與女性子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科2010年7月—2014年6月收治的子宮內(nèi)膜癌患者115例，均符合2011年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)發(fā)布的子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以及病理學(xué)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[4]。將入組的115例患者依照子宮內(nèi)膜癌分期的不同分組：①子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期組30例，年齡52～73(61.3±5.8)歲；②子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期組32例，年齡50～70(60.7±6.6)歲；③子宮內(nèi)膜癌Ⅲ期組28例，年齡53～71(59.8±5.5)歲；④子宮內(nèi)膜癌Ⅳ期組25例，年齡50～71(62.1±4.8)歲。另外選取在上述期間內(nèi)在體檢中心進(jìn)行體檢的健康女性30例為健康組進(jìn)行對比研究，年齡50～72(60.7±6.1)歲。5組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。具有可比性。

1.2方法

1.2.1血液樣本的收集5組受試者采血前空腹8h，于8：00—9：00采集肘部靜脈血液5 mL，離心后取上清液置于4 ℃恒溫箱保存。

1.2.2指標(biāo)的檢測采用Bio3型酶標(biāo)儀(日本日立株式會(huì)社)通過酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因水平，試劑盒購自上海第一生化公司，所有操作按照說明書進(jìn)行，由專業(yè)檢驗(yàn)人員操作。

2結(jié)果

2.15組受檢者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量比較子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期組、Ⅱ期組、Ⅲ期組以及Ⅳ期組患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量均較健康組有明顯升高(P均<0.05)。子宮內(nèi)膜癌4組間兩兩比較，子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期組、Ⅲ期組、Ⅳ期組患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量均明顯高于子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期組(P均<0.05)；子宮內(nèi)膜癌Ⅲ期組、子宮內(nèi)膜癌Ⅳ期組患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量均明顯高于子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期組(P均<0.05)；子宮內(nèi)膜癌Ⅳ期組患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量均明顯高于子宮內(nèi)膜癌Ⅲ期組(P均<0.05)。見表1。

2.2子宮內(nèi)膜癌患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量與病情嚴(yán)重度之間的關(guān)聯(lián)性子宮內(nèi)膜癌患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量水平與病情嚴(yán)重度存在正相關(guān)(r=0.81，r=0.70，r=0.74，P均<0.05)。見圖1。

表1　5組受檢者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan

注：①與健康組比較，P<0.05；②與Ⅰ期組比較，P<0.05；③與Ⅱ期組比較，P<0.05；④與Ⅲ期組比較，P<0.05。

圖1　NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量水平與病情嚴(yán)重度間的關(guān)聯(lián)性

2.3子宮內(nèi)膜癌患者血清中NF-κB、Mimecan基因含量與IL-24之間的關(guān)聯(lián)性子宮內(nèi)膜癌患者血清中NF-κB水平與Mimecan基因水平存在正相關(guān)(r=0.77，P<0.05)，NF-κB水平與IL-24水平也存在正相關(guān)(r=0.79，P<0.05)。

3討論

近年來，國內(nèi)已經(jīng)有一些研究指出，NF-κB、IL-24、Mimecan基因在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要的媒介作用[4-5]，然而這些研究均沒有明確闡明NF-κB、IL-24、Mimecan基因之間的關(guān)聯(lián)性。

通常認(rèn)為，IL-24不僅可以抵制機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移以及相關(guān)血管的生成，而且可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子免疫應(yīng)答[6]。Haldorsen等[7]研究指出，IL-24能夠激活細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，進(jìn)一步激活Caspase-8，或者依靠細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，使得RNA依賴性蛋白激酶(PKR)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)P38等發(fā)生磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)線粒體機(jī)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。IL-24還可以抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和CD34的合成釋放，減少腫瘤血管形成[8]。子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一方面與體內(nèi)炎性反應(yīng)有關(guān)，另一方面與相關(guān)血管異常生長相關(guān)，而NF-κB是一種具備多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的因子，與多個(gè)炎性因子發(fā)揮相互作用，包括腫瘤壞死因子(TNF)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1等，這些都共同參與并貫穿于腫瘤細(xì)胞增殖、分化、惡性轉(zhuǎn)化、周圍組織浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腫瘤相關(guān)血管生成等整個(gè)過程[9]。

NF-κB在子宮內(nèi)膜癌的生成過程中的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是通過上游IL-24發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)制，活化相應(yīng)下游的信號細(xì)胞凋亡通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤相關(guān)血管生成；二是NF-κB在子宮內(nèi)膜癌各種相關(guān)危險(xiǎn)因素影響下，對各種相關(guān)下游細(xì)胞因子發(fā)送信號，進(jìn)而抑制腫瘤[10]。在人體健康狀態(tài)下，IL-24和子宮內(nèi)膜癌各種危險(xiǎn)因素處維持著動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦由于某種原因打破平衡，IL-24作用于NF-κB的能力則會(huì)略低于NF-κB作用促進(jìn)腫瘤形成的能力，所以在子宮內(nèi)膜癌初期，NF-κB因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長而迅速增多，或其競爭它們共同的下游細(xì)胞因子能力增強(qiáng)，所以NF-κB濃度水平明顯增加，而IL-24的濃度水平由于競爭性抑制腫瘤生長，也會(huì)出現(xiàn)代償性增加[11]。在本研究結(jié)果中也顯示，子宮內(nèi)膜癌的4組患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量比健康組有明顯的升高，同時(shí)，子宮內(nèi)膜癌4組之間的NF-κB、IL-24以及Mimecan基因含量具有明顯的差異性。提示NF-κB與IL-24有希望成為子宮內(nèi)膜癌臨床治療的兩個(gè)新靶點(diǎn)，可以通過降低NF-κB活性度、增加血清中IL-24的含量與活性，為子宮內(nèi)膜提出新的臨床治療策略。在本研究結(jié)果中，子宮內(nèi)膜癌患者的Mimecan基因與NF-κB存在正相關(guān)，而NF-κB與IL-24也存在正相關(guān)，提示NF-κB有可能是經(jīng)Mimecan基因第一內(nèi)含因子而起到互相促進(jìn)的作用。子宮內(nèi)膜癌患者血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因水平與病情的嚴(yán)重度存在正相關(guān)，說明了通過測定血清中NF-κB、IL-24以及Mimecan基因的水平度，可以輔助診斷臨床子宮內(nèi)膜病情的嚴(yán)重度。

綜上所述，NF-κB、IL-24以及MIMECAN基因三者之間的相互協(xié)同作用，共同促進(jìn)了臨床子宮內(nèi)膜癌疾病的發(fā)生與發(fā)展，也為臨床診療提供了方向和思路。

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Study on the correlation of NF-kB, IL-24 and Mimecan gene with endometrial carcinoma

LI Junxiang1, WANG Xiaohua1，ZHENG Lijuan2, NING Junli1, JIA Lixia1, WANG Wenxia2, LI Hongmei2

(1. The Affiliated Hospital of Hebei Engineering University, Handan 056002, Hebei, China; 2. Medical College of Hebei Engineering University,Handan 056002,Hebei,China; 3. Maternal and Child Health Hospital of Shexian County, Shexian 056400, Hebei, China)

Abstract:Objective It is to explore the correlation of NF-kB, IL-24 and Mimecan gene with endometrial carcinoma.Methods 115 cases of patients with endometrial carcinoma (EC) were divided into stage I EC group (n=30), stage II EC group (n=32), stage III EC group (n=28), stage IV EC group (n=25) according to disease staging. 30 healthy women were selected as healthy group for comparing. The serum levels of NF-κB, IL-24 and Mimecan gene were detected to do correlating analysis. Results The serum contents of NF-κB, IL-24 and Mimecan gene were significantly higher in EC groups than that in healthy group (P<0.05). Pairwise comparison showed that NF-κB, IL-24 and Mimecan gene all had significant differences (P<0.05)among the four EC groups. There were positive relationships between the contents of NF-κB, IL-24 and Mimecan gene and disease severity(r=0.81, r=0.70, r=0.74, P<0.05). Serum NF-κB was positively related with Mimecan gene(r=0.77, P<0.05) and IL-24(r=0.79, P<0.01) in the patients with EC. Conclusion NF-κB, IL-24 and Mimecan gene may act synergistically in the occurrence and development of EC.

Key words:endometrial carcinoma; NF-κB; IL-24; Mimecan gene

[作者簡介]栗軍香，女，副主任技師，研究方向?yàn)獒t(yī)學(xué)檢驗(yàn)。

[基金項(xiàng)目]邯鄲市科學(xué)技術(shù)局項(xiàng)目(0923108058-5)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.20.004

[中圖分類號]R737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)20-2177-03

[收稿日期]2016-01-20