辨證論治糖尿病視網膜病變隨機對照臨床試驗系統(tǒng)綜述

張云皎　劉兆蘭　柴倩云　嚴曉藝　韓梅　劉建平

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·綜述·

辨證論治糖尿病視網膜病變隨機對照臨床試驗系統(tǒng)綜述

張云皎劉兆蘭柴倩云嚴曉藝韓梅劉建平

100029北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心[張云皎(碩士研究生)、劉兆蘭、嚴曉藝(碩士研究生)、韓梅、劉建平]；中醫(yī)雜志社(柴倩云)

【摘要】目的評價辨證論治中藥治療糖尿病視網膜病變的的療效與安全性。方法檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據庫、PubMed、Cochrane Library中的臨床試驗注冊庫，納入從建庫至2015年12月的辨證論治中藥治療糖尿病視網膜病變的隨機對照臨床試驗。設計資料提取表進行資料提取，文獻質量評價采用Cochrane手冊推薦的“偏倚風險”評估工具，數據分析使用RevMan 5.3軟件。結果納入16項試驗3612名受試者。2個試驗評價為低偏倚風險，其余均為高偏倚風險。中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中，2項辨證為瘀血阻絡的試驗(106人)在降低全血黏度低切上有統(tǒng)計學意義(MD:-1.88 mPa.s,95%CI:[-2.13, -1.63])。中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療中，2項辨證為(氣陰兩虛、瘀血阻絡)的試驗(47人)在減少視網膜毛細血管無灌注區(qū)面積及毛細滲漏范圍上有統(tǒng)計學差異(MD:-0.19 PD, 95%CI:[-0.34, -0.04]、MD:-0.15 PD,95%CI:[-0.25, -0.06])。納入試驗沒有報告嚴重不良事件。 結論辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的患者使用芪燈明目膠囊和芪明顆粒在減小視網膜毛細血管無灌注區(qū)及毛細血管滲漏范圍上有潛在療效且無嚴重不良事件發(fā)生。但由于納入試驗的樣本量較小和辨證治療的異質性較大，需要慎重解釋結果并在將來的研究中加以驗證。

【關鍵詞】辨證論治；中藥；糖尿病視網膜病變；隨機對照臨床試驗；系統(tǒng)綜述

中國成人糖尿病患者目前達到1.1億，患者數量全球第一[1]，糖尿病相關并發(fā)癥糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)也得到更多的重視[2]，中醫(yī)辨證論治理論指導下治療DR已開展了較多研究。本研究以期在體現中醫(yī)個體化治療的基礎上系統(tǒng)評價辨證論治DR的療效與安全性,為中醫(yī)臨床辨證論治提供參考。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略

以“糖尿病視網膜病變、隨機、中藥”等，作為關鍵詞、主題詞或標題檢索以下數據庫: Cochrane圖書館之Cochrane隨機對照試驗數據庫、Pubmed、SinoMed、CNKI、VIP、萬方數據庫。檢索時間從各數據庫建庫開始至2015年12月。

1.2納入標準

(1)研究設計類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，交叉試驗納入交叉前研究。(2)研究對象：納入RCT的受試者為DR患者,疾病有明確的診斷標準，患者有明確證型。(3)干預措施：種類、劑型、劑量明確的中藥制劑。(4)對照措施：安慰劑、空白、西藥、西醫(yī)非藥物療法。(5)共同干預措施：在兩組應用相同(劑量、劑型和療程相同)的非中藥治療措施。(6)結局指標：主要結局指標：致盲率；視網膜分期或分級進展；視力。次要結局指標：眼底檢查(出血,微血管瘤，新生血管，滲出)；眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)檢查(視網膜毛細血管無灌注區(qū)面積，毛細血管滲漏范圍)；血液流變(全血黏度，血漿黏度，纖維蛋白原)；視覺電生理視網膜震蕩電位(oscillatory potentials，OPs)，視網膜電圖(electroretinogram，ERG)；血糖(空腹血糖，餐后2小時血糖，糖化血紅蛋白)；血脂(總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白)；生存質量；不良事件(丙氨酸氨基轉移酶，天門冬氨酸氨基轉移酶，血尿素氮，尿肌酐，不良事件)。納入RCT至少以上一項結局數據可提取，不包括復合了多項結局指標的復合結局。

1.3資料提取

資料提取包括：研究年份、樣本量、納入性別人數、患者年齡、辨證類型、干預措施、對照措施、療程、隨訪時間、不良事件、結局指標。

為提高結果的可靠性，文獻篩選以及數據提取工作由兩名研究者獨立同時進行，對不一致的內容進行討論協商或由專家進行判定。

1.4質量評價

使用Cochrane風險評估工具(cochrane risk of bias tool)對納入文獻的方法學質量逐篇逐條從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚以及其他偏倚6個方面作出“l(fā)ow(低度偏倚)”、“high(高度偏倚)”和“unclear(不清楚)”的判斷。

1.5資料分析

亞組分析使用辨證類型，相似辨證類型使用其包含的相同內容進行亞組分析。

2研究結果

2.1文獻檢索、篩選結果

文獻篩選及納入排除流程圖見圖1。

2.2納入研究的基本特征

研究納入16項試驗3612名受試者(其中一項試驗僅報告納入60只眼，未報告納入人數，未計入總人數)[3-18]。試驗均在中國進行，中文發(fā)表。研究樣本量最小21例，最大142例。受試者年齡最小22歲，最大79歲。療程最少14天，最長336天。辨證類型頻次依次為(氣陰兩虛、瘀血阻絡)(7/16)、(氣陰兩虛、肝腎不足、瘀血阻絡)(4/16)、(肝腎兩虛、瘀血阻絡)(1/16)、氣虛血瘀(1/16)、瘀熱阻絡(1/16)、脾虛氣虛(1/16)、陰虛熱盛(1/16)。

2.3納入研究質量

2項試驗為低偏倚風險[3,9]。其中9項試驗報告了具體隨機分組方法，包括使用隨機數字表、統(tǒng)計軟件SPSSSAS、中央隨機系統(tǒng)動態(tài)隨機產生隨機序列[4-7, 9-12,14]；4項試驗使用中央隨機系統(tǒng)短信通知、密閉信封或藥品編號實施分配隱藏[4-6, 9]；4項試驗對受試者施盲[3, 6, 9,18]。沒有試驗報告對結局評價者施盲；3項試驗有不完整結局報告偏倚[5-7]；4個試驗有選擇性報告偏倚[6,15-16,18]；3項試驗未報告基線資料或基線不均衡[6,14,16]。納入試驗整體質量評價見圖2。

2.4療效評價

辨證論治中藥治療DR共納入7種對照類型。納入文獻較多的中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療使用GRADEpro 3.6軟件制作結果總結表，對辨證為(氣陰兩虛， 瘀血阻絡)的試驗結果選取有統(tǒng)計學意義的視力、視網膜毛細血管無灌注區(qū)和毛細血管滲漏范圍3項指標評價其證據等級。視力納入1項試驗21眼，中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療, 平均視力提高9.14 (95%CI：[2.76，15.52])，證據等級評價為低(low)；視網膜毛細血管無灌注區(qū)及毛細血管滲漏范圍均納入2項試驗47人，中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療平均視網膜毛細血管無灌注區(qū)面積減少0.19 PD(95%CI：[0.34，0.04])，毛細血管滲漏范圍減少0.15 PD(95%CI：[0.25，0.06])，兩項指標證據等級評價均為中等(moderate)。2.4.1主要結局指標(1)致盲率：沒有試驗報告受試者致盲事件。(2)視網膜分期或分級進展：1項試驗報告了視網膜眼底分期情況，無統(tǒng)計學意義[4]。(3)視力：12項試驗報告了視力相關信息[3-5，7，9-14，17-18]。

圖1　辨證論治中藥治療DR隨機對照試驗文獻篩選流程圖

圖2　辨證論治中藥治療DR隨機對照臨床試驗偏倚風險

在中藥加光凝加常規(guī)治療對比光凝加常規(guī)治療中，辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的1項試驗有統(tǒng)計學差異(MD：0.11，95%CI：[0.01，0.21])[18]。

中藥加西藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中，辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的1項試驗有統(tǒng)計學差異(MD：0.10，95%CI：[0.05，0.15])[11]。

中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療中，納入2項試驗[3，9]，因異質性明顯未做Meta分析，異質性可能來源于療程與疾病程度。辨證類型做亞組分析顯示，(氣陰虧虛、肝腎不足、瘀血阻絡)與(氣陰虧虛、瘀血阻絡)均有統(tǒng)計學意義(MD：0.19，95%CI：[0.03， 0.35]、MD：9.14，95%CI：[2.76，15.52])。

中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中，納入3項試驗(254眼)的Meta分析顯示辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的治療無統(tǒng)計學意義(SMD：0.02，95%CI：[-0.23，0.27])[4， 7， 10]。辨證為氣陰虧虛、肝腎不足、目絡瘀滯的1項試驗在增加視力上有統(tǒng)計學意義(RR：1.42，95%CI：[1.03，1.96])[5]。其余試驗視力無統(tǒng)計學差異。

2.4.2次要結局指標(1)眼底檢查：2項試驗報告了眼底檢查情況[12-13]。中藥加光凝對比光凝中，辨證為脾虛氣虛的1項試驗報告了眼底出血率及滲出率情況，2項指標均有統(tǒng)計學意義(RR：0.42，95%CI： [0.23，0.77]、RR：0.36，95%CI：[0.17，0.76])[12]。1項辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的試驗報告了微血管瘤數目有統(tǒng)計學意義(MD：-1.57，95%CI：[-2.72，-0.42])[13]。

(2)FFA檢查：2項試驗報告了FFA檢查相關內容[3， 9]。

中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療中，辨證為(氣陰兩虛、瘀血阻絡)的2項試驗(47人)分別在視網膜毛細血管無灌注區(qū)面積及毛細滲漏范圍2項指標上做Meta分析，結果有統(tǒng)計學差異(MD：-0.19 PD，95%CI：[-0.34，-0.04]、MD：-0.15 PD，95%CI：[-0.25， -0.06])[3， 9]。

(3)血液流變：5項試驗報告了血液流變相關內容[4-5， 8- 9， 15]。

中藥加常規(guī)治療對比常規(guī)治療中，1項辨證為瘀熱阻絡的試驗報告了全血黏度高切、全血黏度低切及血漿黏度3項指標，均有統(tǒng)計學意義(MD：-0.40 mPa.s，95%CI：[-0.78，-0.02]、MD：-1.70 mPa.s，95%CI：[-3.21，-0.19]、MD：-0.20 mPa.s，95%CI：[-0.38，-0.02])[15]。

中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中，2項辨證為瘀血阻絡的試驗(106人)報告全血黏度低切做Meta分析有統(tǒng)計學意義(MD：-1.88 mPa.s，95%CI：[-2.13，-1.63])[4，8]。1項辨證為(肝腎兩虛、瘀血阻絡)的試驗全血黏度高切有統(tǒng)計學意義(MD：-1.31 mPa.s，95%CI：[-1.48，-1.14])[8]。其余試驗報告血液流變相關內容無統(tǒng)計學意義。

(4)視覺電生理：3項試驗報告了視覺電生理相關內容[4-5，15]。

中藥加常規(guī)治療對比常規(guī)治療中，1項辨證為瘀熱阻絡的試驗報告OPs總振幅有統(tǒng)計學差異(MD：23.40 μv，95%CI：[7.45，39.35])[15]。

中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中，2項辨證為(氣陰兩虛、瘀血阻絡)的試驗(173人)分別報告了Ops1振幅、Ops2振幅、Ops3振幅和Ops總振幅，其中因Ops3振幅異質性太大未做Meta分析外，其余3項Meta分析均無統(tǒng)計學差異(MD：0.48 μv，95%CI：[-0.36， 1.32]、MD：0.60 μv，95%CI：[-0.83，2.02]、MD：0.20 μv，95%CI：[-3.35，3.74])[4，5]。報告OPs3的2項試驗中，1項辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的試驗有統(tǒng)計學差異(MD：11.92μv，95%CI：[10.74，13.10])[4]。

沒有試驗報告ERG相關情況。

(5)血糖：5項試驗報告了血糖相關內容[3，6，9，14，16]。

中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療中，2項試驗(47人)的Meta分析顯示，辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的中藥治療在降低空腹血糖上無統(tǒng)計學意義(MD：-0.08 mmol/L， 95%CI：[-0.87，0.72])[3，9]。1項辨證為氣陰虧虛、肝腎不足、目絡瘀滯的試驗在降低糖化血紅蛋白上有統(tǒng)計學意義(MD：-1.01%，95%CI：[-1.81，-0.21])[9]。

中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療，2項辨證為陰虛的試驗(141人)報告了空腹血糖及糖化血紅蛋白，2個Meta分析均無統(tǒng)計學差異(MD：-0.59 mmol/L， 95%CI：[-1.17，-0.00]、MD：-0.76%，95%CI：[-2.59，1.08])[6，16]。1項辨證為陰虛熱盛的試驗在降低餐后2小時血糖上有統(tǒng)計學差異(MD：-1.26 mmol/L，95%CI：[-2.23，-0.29])[6]。

其余一項試驗在降低糖化血紅蛋白上無統(tǒng)計學差異[14]。

(6)血脂：5項試驗報告了血脂相關內容[3，6，9，14，16]。

中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療中，2項辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的試驗(47人)報告了甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白，3項Meta分析均無統(tǒng)計學差異(MD：0.07 mmol/L，95%CI：[-0.36，0.51]、MD：-0.12 mmol/L，95%CI：[-0.50，0.26]、MD：-0.06 mmol/L，95%CI：[-0.55，0.42])[3，9]。1項辨證為(氣陰虧虛、肝腎不足、瘀血阻絡)的試驗在降低高密度脂蛋白上有統(tǒng)計學差異(MD：-0.40 mmol/L，95%CI：[-0.72，-0.08])[9]。

中藥對比西藥中，1項辨證為(氣陰兩虛、肝腎不足、瘀血阻絡)的試驗甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白上均有統(tǒng)計學差異(MD：-0.69 mmol/L，95%CI：[-1.17，-0.21]、MD:-0.74 mmol/L，95%CI：[-1.23，-0.25]、MD：-0.57 mmol/L，95%CI：[-0.84，-0.30]、MD：0.19 mmol/L，95%CI：[0.10，0.28])[14]。

中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中，2項辨證為陰虛的試驗(141人)的Meta分析顯示在降低甘油三酯上無統(tǒng)計學差異(MD：-0.06 mmol/L，95%CI：[-0.46，0.34])[6， 16]。

(7)生存質量：無試驗報告生存質量相關信息。

2.5安全性評價

5項試驗報告了不良事件相關信息[3，5-6，9-10]。4項試驗報告未發(fā)生不良事件，其中1項試驗在丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血尿素氮、尿肌酐上均無統(tǒng)計學差異。1項芪明顆粒加常規(guī)治療對比羥苯磺酸鈣加常規(guī)治療試驗中報告治療組1例頭暈，1例中風，其中中風事件研究認為與用藥無關[5]。該試驗在尿常規(guī)異常、 血尿素氮異常及尿肌酐異常3項指標上均無統(tǒng)計學差異。

3討論與總結

本研究納入的試驗中多數樣本量均較小且偏倚風險僅2項試驗為低偏倚風險，因此研究結果的參考還需慎重。中藥治療尤其是中藥湯劑治療施盲難度較大，納入研究多數未對受試者施盲，僅一項明確報告對結局評價者施盲。考慮本研究結局指標多為客觀指標，未施盲對結果評價造成的偏倚較小。

研究辨證類型：氣虛、陰虛、肝腎不足、血瘀報告較多，但因對照類型較多，造成多數研究無法合并結果。在主要結局指標中，終點事件致盲率由于研究時間所限均未見報告。一項試驗報告隨訪至發(fā)生終點事件，報告時仍未見終點事件發(fā)生。未來研究需加長隨訪時間獲得終點事件信息。疾病進展分級或分期進展也未見報告。視力評價結果不盡相同，可能由于不同辨證指導下使用不同中藥，中藥的生產加工質量標準不同，研究樣本量較小，質量不高，仍需更多辨證論治中藥開展高質量研究進行驗證。

本研究的局限性是即使進行了綜合檢索，希望納入所有辨證中藥治療DR的隨機對照臨床試驗，但仍可能錯過一些出版或未出版的研究。同一對照類型研究數目過少，未做倒漏斗圖觀察發(fā)表偏倚。

中藥加常規(guī)治療對比西藥加常規(guī)治療中,2項辨證為瘀血阻絡的試驗在降低全血黏度低切上有統(tǒng)計學意義。但以上試驗方法學質量評價均為高風險偏倚，未來需要高質量臨床研究的驗證。中藥加常規(guī)治療對比安慰劑加常規(guī)治療中，2項試驗的Meta分析顯示辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的中藥治療在減小視網膜毛細血管無灌注區(qū)及毛細血管滲漏范圍上有潛在療效。2項試驗方法學質量評價為低風險偏倚，兩項結局指標GRADE推薦等級為中等推薦。試驗分別使用芪燈明目膠囊和芪明顆粒，建議未來對辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的患者使用芪燈明目膠囊和(或)芪明顆粒開展進一步的臨床試驗驗證。

中醫(yī)稱糖尿病為消渴，病機主要在于陰津虧損，燥熱偏勝，陰虛為本，燥熱為標，故清熱潤燥、養(yǎng)陰生津是本病的治療原則。而現代中醫(yī)眼科將DR歸于“消渴目病”，多得病于糖尿病后期。由于陰虛日久，陰不制陽，導致虛陽上浮，犯目竅而灼傷目絡，目絡瘀滯，導致視網膜新生血管及微血管瘤現象。同時陰血久虧，傷及氣分，氣虛而不能攝血，虛火上炎，迫血妄行，導致視網膜出血及滲出現象；芪明顆粒成分包括黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃和水蛭；芪燈明目膠囊成分包括黃芪、葛根和燈盞細辛；兩藥都使用了黃芪與葛根。黃芪是補氣藥，具有補氣升陽，生津養(yǎng)血的功效，現代實驗室研究顯示，黃芪能降低血瘀模型大鼠全血黏度[19]；膜莢黃芪中黃芪皂苷及異黃酮類化合物對孵化紅細胞變形能力有明顯改善，這可能是膜莢黃芪改善血液流變學指標的重要機理[20]。葛根具有生津止渴，通經活絡的功效，現代實驗室研究顯示，葛根中的葛根素可增加毛細血管前小動脈管徑，加快流速，具有防治動脈硬化和軟化血管的作用[21-23]，同時葛根還有降血糖的作用[24-25]。

辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡的患者使用芪燈明目膠囊和芪明顆粒在減小視網膜毛細血管無灌注區(qū)及毛細血管滲漏范圍上有潛在療效且無嚴重不良事件發(fā)生。但由于納入試驗大多方法學質量較低、樣本量小、辨證論治及中藥治療的異質性較大，今后還需要更大樣本、設計良好的隨機對照臨床試驗驗證有潛在優(yōu)勢的中藥治療DR的療效與安全性。

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(本文編輯： 蒲曉田)

A systematic review of randomized controlled clinical trials of TCM with syndrome differentiation and treatment in treating diabetic retinopathy

ZHANGYun-jiao,LIUZhao-lan,CHAIQian-yun,etal.

CenterforEvidence-BasedMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,ChinaCorrespondingauthor:LIUJian-ping,E-mail:jiangping_l@hotmail.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of TCM with syndrome differentiation and treatment in treating diabetic retinopathy. MethodsRandomized clinical trials (RCTs) of TCM with syndrome differentiation and treatment in treatment of DR in The Chinese Biomedical Database (SinoMed), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chinese VIP Information (VIP), Chinese Academic Conference Papers Database and Chinese Dissertation Database (Wangfang), PubMed, Cochrane Library were selected from their inception to December, 2015. A data extraction form was used to extract data. The risk of bias tool which recommended by Cochrane handbook was used to evaluated methodological quality. RevMan 5.3 software was used to performed data analysis. Results16 RCTs including 3612 subjects. Two trials were assessed as low risk of bias and the other trials were high. TCM combined with routine treatment compared with western medicine combined with routine treatment, 2 trials were belong to blood-stasis obstruction (106) in reducing the whole blood viscosity low shear was statistically significant (MD:-1.88 mPa.s,95%CI:[-2.13, -1.63]). TCM plus conventional medicine compared with placebo plus conventional medicine, retinal capillary non-perfusion zone area (n=47; 2 trials; MD：-0.19 PD; 95%CI：-0.34 to -0.04) and capillary leak scope (n=47; 2trials; MD：-0.15 PD; 95%CI：-0.25 to -0.06) had significance difference. No serious adverse events were reported. ConclusionsFor patients with deficiency of both Qi and Yin, blood stasis syndrome, usingQidengMingmucapsule andQiMinggranule in reducing retinal capillary non perfusion area and capillary leakage area has potential effect and has no serious adverse events. However, due to the small sample size and heterogeneity of syndrome differentiation treatment, the results of the study need to be carefully interpreted and validated in the future research.

【Key words】Syndrome differentiation and treatment; Traditional Chinese medicine;Diabetic retinopathy;Randomized clinical trials;Systematic review

基金項目：國家中醫(yī)藥管理局“十二五”中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(201207007)； 北京中醫(yī)藥大學在讀研究生項目(2015-JYB-XS139)

作者簡介：張云皎(1989- )，2013級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥循證醫(yī)學臨床療效與安全性評價。E-mail：yunjiao_zhang@163.com 通訊作者： 劉建平(1961- )，博士，教授，博士生導師。研究方向：中醫(yī)藥循證醫(yī)學臨床療效與安全性評價。E-mail：jiangping_l@hotmail.com

【中圖分類號】R587.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.038

(收稿日期：2016-03-29)