薄型子宮內(nèi)膜模型的動(dòng)物選擇及其造模方法改進(jìn)

許春燕，宋陽*，李坤寅，關(guān)永格，范為之

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

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薄型子宮內(nèi)膜模型的動(dòng)物選擇及其造模方法改進(jìn)

許春燕1，宋陽1*，李坤寅1，關(guān)永格2，范為之1

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

【摘要】薄型子宮內(nèi)膜是影響體外受精-胚胎移植的一個(gè)重要因素，而目前對于薄型子宮內(nèi)膜的治療缺乏有效的治療手段。探討穩(wěn)定有效的薄型子宮內(nèi)膜的動(dòng)物模型，可為探索薄型子宮內(nèi)膜疾病發(fā)病機(jī)制及治療研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本文從國內(nèi)外多種動(dòng)物子宮內(nèi)膜損傷模型造模方法進(jìn)行分析探討，總結(jié)出大鼠宮腔內(nèi)注射95%乙醇是目前比較適合用于薄型子宮內(nèi)膜模型的建立，并在該法基礎(chǔ)提出一些經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和改進(jìn)的方法。

【關(guān)鍵詞】薄型子宮內(nèi)膜；動(dòng)物模型；造模方法

薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度［1］。各種因素引起的薄型子宮內(nèi)膜影響子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）失敗，不能維持妊娠，目前是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題之一。有效的薄型子宮內(nèi)膜動(dòng)物模型可以為研究其病理特點(diǎn)及探索有效治療方法提供實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。子宮內(nèi)膜損傷引起的薄型內(nèi)膜是生殖醫(yī)生臨床上經(jīng)常遇到的問題，其治療目的就是要促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生、修復(fù)，增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提供妊娠成功率。但對于因重度或廣泛的損傷而引起薄型內(nèi)膜患者，各種治療方法效果較差，子宮內(nèi)膜厚度難以增加，這是臨床治療上常見的棘手難題。由于倫理問題等，某些實(shí)驗(yàn)性治療方法及病理機(jī)制的探討等難以直接在病人體內(nèi)進(jìn)行。所以需要建立一種薄型內(nèi)膜的動(dòng)物模型進(jìn)行研究。目前，國內(nèi)外對于建立薄型子宮內(nèi)膜的動(dòng)物模型的均有一定的研究和報(bào)道，簡述如下。

1　國內(nèi)外子宮內(nèi)膜損傷模型

1.1 大鼠

大鼠是醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用最多、應(yīng)用領(lǐng)域最為廣泛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一，在子宮內(nèi)膜損傷的模型中主要有三種方式，包括子宮全層損傷模型，子宮缺血模型和子宮內(nèi)膜化學(xué)損傷模型。具體造模方法簡述如下：

1.1.1 子宮全層損傷模型

子宮全層損傷的大鼠模型［2］，是對麻醉后的大鼠，開腹，子宮中段子宮系膜對側(cè)緣縱形剪開子宮，將（0.5～1.5）cm ×0.5 cm大小的子宮組織剪掉，6-0錦綸線標(biāo)記創(chuàng)緣。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，損傷后大鼠子宮內(nèi)膜上皮具有較強(qiáng)的再生能力，術(shù)后1周，約經(jīng)歷兩個(gè)動(dòng)情周期后，不同損傷范圍（0.5 cm ×0.5 cm ～1.5 cm ×0.5 cm）子宮內(nèi)膜上皮層均可完全愈合，呈單層柱狀上皮細(xì)胞，排列緊密，與其下內(nèi)膜固有層界限清晰。該造模方法可以使子宮全層損傷的子宮內(nèi)膜薄弱，但僅手術(shù)區(qū)域的子宮內(nèi)膜偏薄，與臨床上人的子宮內(nèi)膜整體偏薄的情況不同，此造模方法將局部子宮內(nèi)膜及肌層同時(shí)損傷，很難做到大鼠整體的內(nèi)膜偏薄，可用于薄型子宮內(nèi)膜局部組織修復(fù)重建等方面研究。

1.1.2 子宮缺血模型

薄型子宮內(nèi)膜發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，但有研究［3］指出子宮內(nèi)膜供血減少可能和薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病有關(guān)。因此部分研究者［4］提出了通過夾閉SD大鼠子宮動(dòng)脈來實(shí)現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜動(dòng)物模型。其具體方法是麻醉大鼠后，開腹暴露子宮，結(jié)扎雙側(cè)子宮角動(dòng)脈，術(shù)后3個(gè)月，于發(fā)情期處死大鼠取子宮組織，發(fā)現(xiàn)SD大鼠子宮內(nèi)膜缺血過后，子宮內(nèi)膜變薄，子宮內(nèi)膜腺體減少，腺上皮細(xì)胞受損。該造模方法術(shù)后3個(gè)月才成模，成模時(shí)間過長及大鼠的老齡化均可能對實(shí)驗(yàn)研究存在一定的影響。后有研究者［5］使用這個(gè)模型造子宮內(nèi)膜缺血再灌注損傷模型，進(jìn)行夾閉子宮動(dòng)脈的時(shí)間控制在30 min或60 min，這樣的短暫夾閉也對子宮內(nèi)膜造成一定的損傷，但是其損傷的程度及子宮內(nèi)膜自我修復(fù)時(shí)間不明確，模型成功率及模型穩(wěn)定性有待進(jìn)一步探討。

1.1.3 子宮內(nèi)膜化學(xué)損傷模型

該造模方法通過使用95%乙醇對大鼠子宮內(nèi)膜進(jìn)行化學(xué)損傷，主要利用無水乙醇對組織、細(xì)胞的脫水作用，以及可使蛋白質(zhì)變性的特點(diǎn)。具體造模方法［6-8］為大鼠麻醉后，依次切開皮膚、腹壁各層；分離子宮，一側(cè)子宮近端和遠(yuǎn)端分別用個(gè)血管夾輕輕夾住，用無齒鑷輕輕把子宮拉直，無菌鹽水紗布保護(hù)周圍組織以防無水乙醇外溢損傷；注射器針頭進(jìn)入宮腔，且保持其與子宮縱軸平行，于子宮一端緩慢注入無水乙醇，保持宮腔處于充盈狀態(tài)，針頭停留4～5 min緩慢取出；輕輕擠壓出殘留的無水乙醇，再用生理鹽水沖洗次，松開血管夾；另一側(cè)子宮采用同樣方法處理。為防止粘連，腹腔用生理鹽水沖洗，并用無菌紗布吸干，把子宮恢復(fù)至正常位置后逐層關(guān)腹。后測量子宮內(nèi)膜厚度、觀察形態(tài)學(xué)特點(diǎn)以及檢測角蛋白、波形蛋白和子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志蛋白整合素β3的表達(dá)情況來評估造模情況，認(rèn)為95%乙醇宮腔內(nèi)注射可成功有效建立薄型子宮內(nèi)膜薄型。該造模方法經(jīng)濟(jì)、成模時(shí)間短，模型穩(wěn)定，比較適合用于藥物療效及機(jī)制探討的薄型子宮內(nèi)膜動(dòng)物模型，本課題組亦沿用此模型，實(shí)踐中總結(jié)了一些經(jīng)驗(yàn)及方法，后面詳述。

1.1.4 其他造模方法

國外學(xué)者Guney［8-16］做過多種方法致大鼠子宮內(nèi)膜損傷的動(dòng)物模型的研究，氟化物加入大鼠飲用水中，使用甲基對硫磷或者敵敵畏（有機(jī)磷殺蟲劑）灌胃，通過900兆電磁輻射影響等，主要是觀察這些損傷引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致大鼠子宮內(nèi)膜的損傷。但這些方法或不能形成薄型子宮內(nèi)膜，或損傷過大，或操作復(fù)雜，均不宜作為薄型子宮內(nèi)膜的動(dòng)物模型方法的首選。

1.2 小鼠

利用小鼠來進(jìn)行子宮內(nèi)膜損傷模型的建立，常見的是熱損傷和機(jī)械損傷兩種造模方法。曲軍英等［17］利用水熱損傷的方法來造子宮內(nèi)膜損傷的動(dòng)物模型，其主要是利用宮腔導(dǎo)管貫穿小鼠Y型宮腔的一側(cè)，給予預(yù)溫85℃流動(dòng)熱水經(jīng)80 s熱損傷小鼠子宮內(nèi)膜組織，達(dá)到子宮內(nèi)膜廣泛剝脫目的，來建立子宮內(nèi)膜損傷的動(dòng)物模型，可使子宮宮腔變狹窄、瘢痕與粘連。后路平等［18］研究小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的相關(guān)作用研究，繼續(xù)參考該法進(jìn)行子宮內(nèi)膜損傷模型的制作，選擇100℃水源，計(jì)時(shí)10 s停止。胡曉曉［19］釆用電熱損傷模型方法，使得該法更具可控性，溫度損傷維持可恒定，選用低于子宮全層損傷的功率，設(shè)置不同的電熱功率，于近卵巢側(cè)用剪刀剪開一小破口，從中穿刺法置入直徑1 mm宮腔導(dǎo)絲（表面絕緣只有頂端可導(dǎo)電，使用點(diǎn)放電以不同的電熱功率，固定時(shí)間損傷迅速抽回導(dǎo)絲，并電凝子宮內(nèi)壁。綜合以上熱損傷建立的小鼠內(nèi)膜損傷模型來看，熱損傷主要是以去除子宮內(nèi)膜的原理建立模型，模型的子宮內(nèi)膜完全損傷，而不是單純的損傷后變薄，所以該法不適合用于薄型子宮內(nèi)膜模型的建立。

關(guān)碩［20］通過機(jī)械損傷建立小鼠子宮內(nèi)膜損傷模型，利用自制的表面粗糙的不銹鋼針（直徑約0.5mm）探入左側(cè)宮腔內(nèi)，并劃傷子宮內(nèi)膜。國外學(xué)者［21］有用 C57BL/6雌性小鼠通過機(jī)械損傷來建立Asherman綜合征子宮內(nèi)膜損傷小鼠模型，用4號注射器針頭，從宮角處進(jìn)入至三分之二處，進(jìn)行旋轉(zhuǎn)和來回搔刮4次。此法主要是通過參照臨床宮腔操作引起子宮內(nèi)膜機(jī)械損傷，但是機(jī)械的損傷力度及損傷程度無法量化，可因不同的操作者甚至同一操作者均可能使模型存在一定的差異性，可用于建立宮腔粘連的動(dòng)物模型。

1.3 其他動(dòng)物

國外學(xué)者通過使用刮匙搔刮兔子的子宮內(nèi)膜建立宮腔粘連的模型［22，23］。劉芳等［24］通過對兔子的子宮進(jìn)行刮勺刮取子宮內(nèi)膜達(dá)到機(jī)械損傷，同時(shí)留置脂多糖棉線于宮腔內(nèi)兩天引起宮腔內(nèi)膜感染損傷，可建立穩(wěn)定的兔宮腔粘連的動(dòng)物模型。也有同樣使用機(jī)械刮宮法建立比格犬宮腔粘連模型［25］。國外學(xué)者使用光動(dòng)力學(xué)方法對恒河猴進(jìn)行子宮內(nèi)膜消融損傷［26］。

2　薄型子宮內(nèi)膜的動(dòng)物選擇

綜上所述，目前國內(nèi)外關(guān)于子宮內(nèi)膜損傷的模型選用上，大鼠、小鼠、新西蘭兔、比格犬及恒河猴都有相關(guān)的報(bào)道，方法有機(jī)械損傷、感染損傷、熱損傷、化學(xué)損傷、光學(xué)損傷等等。其中大鼠的使用是最多及廣泛的，造模方法相對較多；小鼠主要是機(jī)械損傷及熱損傷的造模方法居多，較少見其關(guān)于化學(xué)損傷報(bào)道。新西蘭兔多見機(jī)械損傷造模為主，比格犬和恒河猴的造模報(bào)道不多見，且一般用于手術(shù)治療等觀察，不適合大樣本量的實(shí)驗(yàn)研究。以上大部分的子宮內(nèi)膜損傷的造模方法可能損傷過度造成宮腔粘連，或者損傷不足，均難形成薄型子宮內(nèi)膜。目前薄型子宮內(nèi)膜模型的建立首選高紅等［6-8］通過SD大鼠宮腔內(nèi)注射95%乙醇建立的動(dòng)物模型。

3　薄型子宮內(nèi)膜SD大鼠模型造模方法改進(jìn)及分析

薄型子宮內(nèi)膜動(dòng)物模型的是高紅等最先建立的SD大鼠薄型子宮內(nèi)膜模型，夾住大鼠子宮一端，注射95%的乙醇對子宮內(nèi)膜進(jìn)行化學(xué)損傷，但造模后存活率為70%，并常常造成大鼠腹腔嚴(yán)重粘連。趙靜等進(jìn)一步完善該造模方法，使用血管夾同時(shí)夾住子宮近陰道端及卵巢端，再向子宮腔內(nèi)注入95%乙醇。本課題組亦參照該法進(jìn)行了造模，在這提出一些經(jīng)驗(yàn)及建議。本課題在造模過程中遇到的問題及改良方法：采用的造模方法參照趙靜［7］的造模方法基礎(chǔ)上做了以下改良：

3.1 關(guān)于子宮分離

術(shù)中分離子宮系膜血管會(huì)引起出血，術(shù)后影響大鼠子宮的正常血供，大鼠子宮為一個(gè)“Y”型子宮，主要造模選取上部分“V”段兩側(cè)，常規(guī)麻醉消毒后開腹，因雙側(cè)子宮內(nèi)側(cè)的子宮系膜血管豐富，一般不做分離，只需暴露好其中一側(cè)子宮的近陰道端及卵巢端即可（圖1）。

3.2 關(guān)于術(shù)中血管夾的使用

術(shù)中使用血管夾鉗夾子宮近陰道端及卵巢端處發(fā)白薄如紙，甚者可能出現(xiàn)斷裂；因子宮組織本身不耐過度鉗夾，用血管夾鉗夾，容易造成子宮鉗夾傷甚至斷裂。如果仍想使用血管夾，術(shù)者可通過雙手控制血管夾鉗夾力度，但是這種方法，需兩人以上進(jìn)行手術(shù)，如果造模量大時(shí)，容易造成術(shù)者雙手因長時(shí)間控制鉗夾而乏力甚至抽搐，導(dǎo)致乙醇滲漏至腹腔；術(shù)中不用血管夾鉗夾，改用0號縫合絲線進(jìn)行子宮兩端活結(jié)結(jié)扎（圖2），選用0號縫合絲線，因其線較粗，結(jié)扎子宮兩端時(shí)壓強(qiáng)相對細(xì)線的壓強(qiáng)小，注意結(jié)扎時(shí)無需打死結(jié)，控制力度進(jìn)行結(jié)扎，以注射95%乙醇使子宮充盈為度。

3.3 關(guān)于宮腔內(nèi)乙醇?xì)埩?/p>

宮腔內(nèi)注射殘留的95%的乙醇容易造成宮腔粘連及腹腔粘連，注射無水乙醇結(jié)束后擠壓出無水乙醇后，仍容易殘留，建議子宮內(nèi)95%乙醇充盈4～5 min，保持注射器針頭在宮腔內(nèi)，把95%乙醇抽出后拔出注射器，換用生理鹽水沖洗子宮腔內(nèi)1～2遍，再行腹腔生理鹽水沖洗，后關(guān)腹。

3.4 其他

術(shù)后保溫方面，可使用暖光燈照射可以達(dá)到較好的保溫效果。許多研究在術(shù)后3 d予常規(guī)使用抗生素肌注或者腹腔注射，實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)SD大鼠自身抗感染能力強(qiáng)，手術(shù)只要嚴(yán)格做好無菌操作，手術(shù)器械采用高壓滅菌，術(shù)前術(shù)后都做好消毒，本實(shí)驗(yàn)無需術(shù)后連續(xù)3 d使用抗生素，只需在縫合肌層后，于肌層撒每只0.5 g青霉素鈉粉劑后縫合皮膚，大鼠無一感染，術(shù)口愈合良好（圖3）。

采用上述改良方法進(jìn)行造模，本課題共造模110例，術(shù)后3 d均存活，無感染，術(shù)口愈合良好，2例因麻醉原因死亡，造模后存活率100%。

圖1　術(shù)中暴露一側(cè)子宮；圖2　活結(jié)結(jié)扎子宮兩端；圖3　大鼠術(shù)口恢復(fù)情況Fig.1 Intraoperative exposure of the uterus on one side.Fig.2 Slipknot ligation on both ends of the uterus.Fig.3 Healing of the surgical incision

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Animal selection for thin endometrium model and improved technique for its establishment

XU Chun-yan1，SONG Yang1*，LI Kun-yin1，GUAN Yong-ge2，F(xiàn)AN Wei-zhi1
（1.Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China；2.the First Affiliated Hospital，Guangzhou University of Chinese Medicine 510405）

【Abstract】Thin endometrium is an important factor influencing the in vitro fertilization and embryo transfer，and there is a lack of effective therapy in the treatment of thin endometrium.The aim of this study was to explore a stable animal model of effective thin endometrium，and to promote the research on thin endometrium pathogenesis and provide experimental basis of treatment.To analyze a variety of establishments of endometrial damage animal model reported in the domestic and foreign literatures，it is concluded that perfusing 95%ethanol into uterine cavities of rats can establish a rat model of thin endometrium，and put forward some experience and methods for its improvement.

【Key words】Thin endometrium；Animal models；Establishment method.

【中圖分類號】Q95-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1005-4847（2016）02-0217-04

Doi：10.3969/j.issn.1005-4847.2016.02.021

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金（81303000）。

［作者簡介］許春燕（1986-），女，2013級博士研究生，主要從事補(bǔ)腎活血法治療法婦科腫瘤及月經(jīng)病的研究。

［通訊作者］宋陽（1978-），男，博士，副教授，主要從事促進(jìn)女性生殖健康等方面的研究，Email：fau20@126.com

Corresponding author：SONG Yang，Email：fau20@126.com

［收稿日期］2015-11-06