烏司他丁的藥理作用機制及對炎性因子的影響研究

張凌燕（河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

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烏司他丁的藥理作用機制及對炎性因子的影響研究

張凌燕
（河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

【摘要】目的 探討烏司他丁的藥理作用機制及對炎性因子的影響。方法 選取正常體質(zhì)量成年大鼠，根據(jù)體質(zhì)量，進行百草枯中毒模型的建立，共制造了百草枯中毒大鼠80例。其中50例大鼠給予常規(guī)洗胃灌腸等治療作為對照組；30例大鼠在常規(guī)處理的基礎上給予烏司他丁治療作為觀察組。所有大鼠均給予一般處理，觀察組在常規(guī)治療的基礎上加用烏司他丁聯(lián)合治療。觀察兩組大鼠白細胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF-α）和C反應蛋白（CRP）水平。結(jié)果 兩組大鼠炎性因子水平的比較，研究結(jié)果顯示，在治療第2天，觀察組的大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 烏司他丁能夠顯著改善百草枯中毒大鼠炎性因子的水平。

【關鍵詞】烏司他??；藥理作用；機制；炎性因子

烏司他丁又名尿抑制素，天普洛安，臨床上主要用于急性胰腺炎、慢性復發(fā)性胰腺炎的急性惡化期，也用于急性循環(huán)障礙：出血性休克、細菌性休克、外傷性休克、燙傷性休克。本文總結(jié)了烏司他丁的藥理作用，并且將本藥應用于血液灌流治療百草枯中毒大鼠，觀察對大鼠血清IL-6、TNF-α和CRP水平的影響，取得了滿意的結(jié)果，總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1 臨床資料：選取正常體質(zhì)量成年大鼠，根據(jù)體質(zhì)量，進行百草枯中毒模型的建立，共制造了百草枯中毒大鼠80例。其中50例大鼠給予常規(guī)洗胃灌腸等治療作為對照組；30例大鼠在常規(guī)處理的基礎上給予烏司他丁治療作為觀察組。本研究獲倫理委員會批準。

1.2 方法：所有大鼠均給予一般處理，包括去除藥物污染，沖洗跟、皮膚和頭發(fā)等，催吐、洗胃、導瀉、灌腸可先用活性炭，然后用白陶土或泥漿水反復洗胃，每天2～3次，持續(xù)數(shù)日。觀察組在常規(guī)治療的基礎上加用烏司他丁聯(lián)合治療。根據(jù)大鼠的體質(zhì)量進行計算，初始0.05萬U/次。

1.3 觀察指標：對兩組大鼠體內(nèi)的炎性因子水平進行比較，主要包括白細胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF-α）和C反應蛋白（CRP）水平三項，前二者使用雙抗體夾心ELISA方法進行測量，CRP使用散射免疫比濁法進行測量。測量時間為治療第5天。比較兩組大鼠如上指標間的差異。

1.4 統(tǒng)計處理：選用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件，炎性因子水平的描述采用（均數(shù)±標準差），組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05作為檢驗標準。

2　結(jié) 果

兩組大鼠炎性因子水平的比較，研究結(jié)果顯示，在治療第2天，觀察組大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組大鼠炎性因子水平的比較（±s）

表1 兩組大鼠炎性因子水平的比較（±s）

組別　　例數(shù)　IL-6（ng/L）　TNF-α（ng/L）　CRP（mg/L）觀察組　50　9.21±1.43　3.38±1.19　3.54±1.04對照組　30　13.59±2.97　5.69±2.97　6.19±1.38 t值　-　7.82　6.76　6.09 P-　?。?.05　?。?.05　　＜0.05

3　討 論

烏司他丁是來源于人體的一種糖蛋白，在血液中參與炎性反應的調(diào)節(jié)，屬于先天免疫相關物質(zhì)，具有抑制白細胞過度激活、保護血管內(nèi)皮和基膜、抑制血管通透性增加的作用，臨床上常作為急性炎性反應的治療藥物［1］。烏司他丁的分子結(jié)構及生物活性由兩個具有水解酶抑制活性的kunitz結(jié)構域和兩條糖鏈組成有些文獻中也用bikunin來表示烏司他丁，意為含有兩個kunitz結(jié)構域的蛋白。烏司他丁在血液中主要以前體形式存在，前體由一個分子的輕鏈（即烏司他?。┖投鄠€重鏈（H1～H4）經(jīng)由硫酸軟骨素鏈連接結(jié)合而成（Morelle Wo et al）。前體的形式主要有兩種：Inter—a—inhibitor（Iai）和Pre-a—inhibitor（Pal），Ial由兩個重鏈（Hl和H2）和一個烏司他丁輕鏈組成；Pal由一個重鏈（H3）和烏司他丁輕鏈組成（Salier，et al）。血液中烏司他丁總含量非常豐富，其前體的濃度高達500 mg/I，但游離狀態(tài)的烏司他丁僅占總含量的2%～10%。烏司他丁的前體與蛋白水解酶的親和力較弱（Potempa，et al），游離態(tài)的烏司他丁則對多種炎性反應中釋放的蛋白水解酶具有抑制活性。無活性的前體由于分子量大，不易經(jīng)。腎臟濾出至尿液中，是機體儲存烏司他丁的方式［2］。

烏司他丁的前體IM和Pal對中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶和組織蛋白酶非常敏感。當炎性反應促發(fā)時，彈性蛋白酶和組織蛋白酶使烏司他丁從前體中脫離，成為具有抗炎活性的游離態(tài)烏司他丁。釋放出來的烏司他丁抑制組織蛋白酶、彈性蛋白酶的活性，減少水解酶對細胞和組織的破壞。抑制激肽釋放酶活性，減少激肽生成，調(diào)節(jié)微血管擴張程度；抑制纖維蛋白溶酶、凝血酶活性，減少纖維蛋白和血小板的消耗；同時抑制凝血酶、胰蛋白酶和類胰蛋白酶，"關閉"炎性反應引發(fā)的一系列生理變化。游離烏司他丁分子量較小，在經(jīng)過腎小球時容易濾出，其在人體中的半衰期為30～40 min，這樣的特性使烏司他丁在"關閉"炎性反應后被快速清除，不會影響機體后續(xù)的修復過程。烏司他丁分子中的糖鏈也具有重要的生理功能。連接的硫酸軟骨素糖鏈不僅在烏司他丁前體的形成中非常重要，在烏司他丁以游離形式存在時，其與血液中的Ca2+生成硫酸鹽。并與鏈上其他的極性基團的分子相互作用，能使烏司他丁分子相互橋接（Masui M，et al）。除酶抑制活性外，烏司他丁還被證明有許多其他生物活性，如抑制中性粒細胞釋放粒細胞彈性蛋白酶（Hiyama A，et al）、抑制肥大細胞釋放組胺（Kobayashi H，et al），抑制促炎性細胞因子的生成和釋放（Maehara K，et al），穩(wěn)定溶酶體膜（Kato Y，et al）等。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，在治療后，觀察組大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，采用烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒大鼠，能夠顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率，降低血清炎性因子水平，臨床效果滿意。目前較多動物實驗證明了烏司他丁對抵抗炎癥、免疫調(diào)理及保護重要臟器起了重要作用［3］。蔣國洪等研究烏司他丁對膿毒血癥大鼠細胞因子的影響及用烏司他丁治療嚴重膿毒癥的臨床效果觀察，證明其具有對多臟器的保護功能，這與大多數(shù)文獻的報道結(jié)果基本一致［4］。學者朱冬梅探討了烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒的了臨床療效，取得了不錯的效果，與本研究結(jié)果一致［5］。

參考文獻

［1］ 鄧國寶，劉志文.烏司他丁聯(lián)合血必凈注射液治療外傷后多器官功能障礙綜合征臨床觀察［J］.中國實用內(nèi)科學雜志，2012，23（6）:357-358.

［2］ 王開磊.烏司他丁在神經(jīng)外科的應用進展［J］.實用醫(yī)藥雜志，2011，28（7）:649-651.

［3］ 張少波，何謙，葛亮，等.烏司他丁對肝臟移植早期外周血NF-κB和TNF-α及酶學活性的影響［J］.中國現(xiàn)代普通外科進展，2010，13（2）: 112-114.

［4］ 蔣國洪，馮旭明.烏司他丁防治全身炎性反應綜合征的研究進展［J］.中國當代醫(yī)藥，2010，17（17）:19-20.

［5］ 朱冬梅.烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒的療效觀察［J］.重慶醫(yī)學，2014，43（13）:1618-1619.

中圖分類號：R9

文獻標識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）08-0029-02