蒲公英賽醇保護(hù)胃上皮細(xì)胞及抗炎作用的研究進(jìn)展

段惠春 蒲華云

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第四附屬醫(yī)院（甘肅寶石花醫(yī)院）消化科，甘肅蘭州 730060

由于社會(huì)的發(fā)展和飲食的不節(jié)制，使大部分年輕人出現(xiàn)睡眠紊亂、不按時(shí)休息及進(jìn)食、精神和工作壓力增大，進(jìn)一步加速神經(jīng)和精神因素對(duì)胃酸分泌的調(diào)節(jié)，使得胃黏膜上皮細(xì)胞損害性疾病的發(fā)病率不斷增加。正常胃黏膜在機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)會(huì)出現(xiàn)損傷，在顯微鏡下可以見到胃黏膜充血、水腫、出血、壞死，導(dǎo)致形成消化性潰瘍。機(jī)體在各種應(yīng)激和刺激狀態(tài)下，胃黏膜的損害因素增強(qiáng)，屏障保護(hù)功能不斷降低，最后導(dǎo)致機(jī)體防御功能下降，導(dǎo)致發(fā)生胃黏膜病變。

目前，各種黏膜膜保護(hù)劑和質(zhì)子泵抑制劑對(duì)胃黏膜病變的治療取得一定的效果，但在治療過程中常常會(huì)伴隨各種不良反應(yīng)的出現(xiàn)，臨床中最常見的根除幽門螺桿菌的四聯(lián)藥物治療中，常使用兩種抗生素加抑酸劑，再聯(lián)用鉍劑治療2 周，抗生素的治療劑量大，時(shí)間長，就像一把雙刃劍，在殺死幽門螺桿菌的同時(shí)也帶來一些其他不良反應(yīng)問題，從而導(dǎo)致患者的治療依從性差。因此通過相關(guān)文獻(xiàn)查詢，找到蒲公英這種中藥，它的副作用更小，治療更簡便，其抗炎作用能根除幽門螺桿菌，同時(shí)對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用。由于蒲公英的藥理作用廣泛，才能促使對(duì)蒲公英這種傳統(tǒng)中藥的認(rèn)識(shí)不斷的深入。蒲公英在我國資源很豐富，用它作為保護(hù)胃上皮細(xì)胞及抗炎作用的藥物具有重要的臨床意義。

蒲公英是傳統(tǒng)中藥中最常見的一種世界性藥材，具有廣泛藥理作用，在消化系統(tǒng)方面包括抗炎、保護(hù)胃黏膜、抗氧化和抗腫瘤等作用。早在匈牙利、波蘭、德國等國家就有對(duì)蒲公英作為藥物進(jìn)行研究的報(bào)道。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）也已批準(zhǔn)蒲公英及其提取物是一類基本上安全的食物及藥物成分。在中國、印度和尼泊爾等國家，蒲公英及其提取物作為抗炎和消化系統(tǒng)的用藥得到了長期使用。近年來，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，中藥蒲公英中含有多種有效活性成分，其中蒲公英賽醇在抗炎及保護(hù)胃上皮細(xì)胞方面的研究被廣泛關(guān)注。本文從不同環(huán)節(jié)對(duì)蒲公英賽醇保護(hù)胃上皮細(xì)胞的作用及抗炎作用進(jìn)行系統(tǒng)綜述，期待能夠?yàn)樵撍幍闹委熥饔锰峁┮欢ǖ睦碚摶A(chǔ)。

1 蒲公英賽醇干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的作用

當(dāng)患者的胃黏膜上皮細(xì)胞受到應(yīng)激或炎癥等損傷時(shí)，做胃鏡時(shí)可以在鏡下觀察到正常的胃黏膜部位出現(xiàn)了黏膜表面凹凸不平、水腫、充血等變化，而且表面附有黏液及白苔等滲出物。這些病變部位取活檢后，在病理檢查中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤，它是一種炎癥細(xì)胞，代表炎癥活動(dòng)的敏感指標(biāo)之一，這種炎癥細(xì)胞在組織損傷或病原體的刺激下，能夠產(chǎn)生不同的炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factors-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，它們能夠促進(jìn)一系列炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這些細(xì)胞因子被認(rèn)為是在巨噬細(xì)胞受到刺激后產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞，它們能夠釋放或者活化多種炎癥信號(hào)分子，從而進(jìn)一步完成它們各自執(zhí)行的功能，需要通過借助信號(hào)通路中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)來完成這些功能。炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的信號(hào)通路常見于兩種形式，一種是腺嘌呤核糖核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，另一種是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們參與著調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路的作用，它們之間通過各自不同的路徑和方法，相互調(diào)控，相互影響，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。蒲公英賽醇間接抑制了AMPK 及MAPKs這兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控炎癥信號(hào)通路，具有一定的抗炎作用。因此，本研究認(rèn)為AMPK 及MAPKs 兩種信號(hào)通路有望成為治療各種感染性疾病及胃上皮細(xì)胞損傷的新靶點(diǎn)，需要進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)來證明此推斷。

1.1 蒲公英賽醇對(duì)AMPK 活化的影響

AMPK 即AMP 依賴的蛋白激酶，它是一種重要的激酶，主要對(duì)能量的穩(wěn)態(tài)進(jìn)行調(diào)控，同時(shí)調(diào)節(jié)真核生物細(xì)胞和有機(jī)體的代謝，具有監(jiān)管細(xì)胞輸入和輸出的能力，使分解代謝增加，合成代謝減少，腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）消耗減少，ATP 合成增加，從而使能量平衡得以維持，維持細(xì)胞生理活動(dòng)的平穩(wěn)運(yùn)轉(zhuǎn)。同時(shí)，AMPK 參與多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的形成，營養(yǎng)缺乏、缺氧、應(yīng)激等因素能降低ATP 的濃度水平，使5′-AMP 的濃度增高，而5′-AMP 和AMPK 的γ 亞基相互作用，能夠激活A(yù)MPK。一些小分子變構(gòu)激活劑的藥物和AMP 仿制藥5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxylamide nucleotides，AICAR）也能激活A(yù)MPK。AICAR 是腺苷的類似物，主要作用是激活A(yù)MPK。Pu 等通過建立在乙醇誘導(dǎo)下的胃黏膜上皮細(xì)胞（GES-1 細(xì)胞）損傷的模型，用AICAR 激活A(yù)MPK，然后用蒲公英賽醇干預(yù)受損胃黏膜細(xì)胞后，細(xì)胞周期延長，增強(qiáng)了細(xì)胞增殖，說明蒲公英賽醇干預(yù)了AMPK 活化過程。

1.2 蒲公英賽醇對(duì)MAPKs 活化的影響

MAPKs 的主要作用是將細(xì)胞表面的各種信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞核的內(nèi)部，同時(shí)它能對(duì)細(xì)胞的分化和生長起著一定的調(diào)節(jié)作用，而且參與了細(xì)胞炎癥反應(yīng)、環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)等過程。機(jī)體內(nèi)許多的生理活動(dòng)都受它們的調(diào)控，如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等。有相關(guān)研究報(bào)道，在細(xì)胞因子的形成和炎癥反應(yīng)過程中，MAPKs 信號(hào)通路起著很大的作用。楚愛景等通過實(shí)驗(yàn)大鼠發(fā)現(xiàn)，蒲公英賽醇可降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)炎癥大鼠的一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）和誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶2（induced cyclooxygenase-2，COX-2）mRNA 表達(dá)，從而使MAPKs 的信號(hào)通路被抑制，一些促炎細(xì)胞因子被抑制，病變過程中炎癥因子的水平降低，從而發(fā)揮抗炎作用。這也表明蒲公英賽醇能夠抑制炎癥反應(yīng)的MAPKs 信號(hào)通路，起到抗炎作用。

2 蒲公英賽醇作用于誘導(dǎo)型炎癥相關(guān)酶類

誘導(dǎo)型炎癥相關(guān)酶類是一類在正常的組織中表達(dá)很少的成分，只有當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞受到一些炎癥因子的刺激，一些酶類在這個(gè)過程中被誘導(dǎo)而產(chǎn)生，才能夠大量表達(dá)。最常見的有兩種類型，一種是iNOS，它是一種同工酶。另一類是COX-2，它能生成前列腺素，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。它們是與細(xì)菌LPS 刺激相關(guān)的最重要的酶類。Lin 等通過建立誘導(dǎo)的大鼠模型發(fā)現(xiàn)，iNOS 和COX-2 是誘導(dǎo)炎癥發(fā)生的必要條件，研究表明，蒲公英賽醇在炎癥相關(guān)誘導(dǎo)酶類過程中能發(fā)揮一定的作用。

2.1 蒲公英賽醇抑制iNOS 的合成

iNOS 與先天免疫密切相關(guān)，具有各種抗炎及抗病毒活性。iNOS 基因表達(dá)受調(diào)控于各種信號(hào)途徑，在正常情況下很少表達(dá)，只有在炎癥反應(yīng)被誘導(dǎo)的條件下，才能產(chǎn)生過量NO 而表達(dá)，最后導(dǎo)致級(jí)聯(lián)樣炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引起各種疾病的發(fā)生。Zhang 等通過小鼠的腹腔單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞，在進(jìn)行一些體外實(shí)驗(yàn)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，蒲公英賽醇能夠抑制LPS 誘導(dǎo)炎癥小鼠刺激單核巨噬細(xì)胞對(duì)iNOS 的合成，同時(shí)其底物的表達(dá)不受iNOS 影響。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR）實(shí)驗(yàn)表明，蒲公英賽醇可顯著下調(diào)通過LPS 誘導(dǎo)的iNOS，這也表明蒲公英賽醇抑制了iNOS 的合成，iNOS 及其產(chǎn)物通過MAPKs、AMPK 等一些信號(hào)途徑通路，與其他相關(guān)炎癥介質(zhì)信號(hào)通路，共同形成了炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

2.2 蒲公英賽醇對(duì)COX-2 的影響

COX-2 即誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶，當(dāng)細(xì)胞受到炎癥等刺激時(shí)，其在炎癥細(xì)胞中的表達(dá)水平可升高至正常水平的10～80 倍，使炎癥部位的前列腺素含量明顯的增加，進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷和炎癥反應(yīng)。因此COX-2 這種誘導(dǎo)型合酶是與炎癥反應(yīng)有一定關(guān)聯(lián)性，它對(duì)各種炎癥介質(zhì)和一系列細(xì)胞因子能夠快速應(yīng)答，是炎癥發(fā)生的重要分子之一。COX-2 的催化產(chǎn)物為前列腺素E（prostaglandin E，PGE），通過產(chǎn)生不同的前列腺素發(fā)揮促進(jìn)炎癥的作用，COX-2 可在炎癥因子的作用下被刺激而激活其表達(dá)，從而合成可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的PGE。Echizen 等在誘導(dǎo)的小鼠胃癌模型中以COX-2/PGE信號(hào)通路的方式表達(dá)，COX-2 與其催化產(chǎn)物前列腺素有一定相關(guān)性，而蒲公英賽醇能夠抑制COX-2/PGE炎癥通路，抑制炎癥微環(huán)境，進(jìn)一步表明了蒲公英賽醇的抗炎作用。

3 蒲公英賽醇調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的作用

細(xì)胞因子是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成并分泌的一類生物活性分子，它們介導(dǎo)免疫細(xì)胞之間的信息交換與相互調(diào)節(jié)，參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程。細(xì)胞因子主要在炎癥發(fā)生的過程被大量的產(chǎn)生，它能夠通過直接介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而引起各組織器官的損傷。細(xì)胞因子來自不同的組織細(xì)胞，以近距離調(diào)節(jié)為主，具有半衰期短、多效（重疊）性、網(wǎng)絡(luò)性、拮抗性、時(shí)效性、協(xié)同性等共同特性，調(diào)節(jié)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，參與人體各種病理及生理功能。細(xì)胞因子生物學(xué)功能的發(fā)揮主要通過與細(xì)胞表面相應(yīng)的細(xì)胞因子受體結(jié)合而作用。近年來，有研究顯示，蒲公英賽醇參與一些免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)，有助于從分子水平闡明免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

3.1 蒲公英賽醇對(duì)TNF-α 的作用

TNF-α 是巨噬細(xì)胞被LPS 刺激后所產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。活化的T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）和肥大細(xì)胞均能產(chǎn)生TNF-α，它能夠進(jìn)入血液循環(huán)，成為細(xì)菌抗炎反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)者之一。此時(shí)，TNF-α 成為熱原質(zhì)，引起發(fā)熱并誘導(dǎo)合成并釋放大量急性期蛋白，另外誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）及IL-6 的分泌，并且與它們協(xié)同作用，共同促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。Khanra 等通過建立大鼠急性炎癥致右足腫脹模型發(fā)現(xiàn)，蒲公英賽醇可以上調(diào)IL-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 水平，通過抑制NF-κB信號(hào)通路使COX-2 和iNOS 表達(dá)顯著下調(diào)，說明蒲公英賽醇可能通過上調(diào)TNF-α 水平而減輕急性炎癥反應(yīng)。

3.2 蒲公英賽醇對(duì)IL-6 的影響

IL-6 是一種多肽，由多種細(xì)胞所產(chǎn)生如單核/巨噬細(xì)胞、活化的T 和B 細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。參與炎癥反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)，誘導(dǎo)急性期反應(yīng)分子，IL-6能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，并參與產(chǎn)生急性期炎癥反應(yīng)，從而使機(jī)體在抗感染的免疫反應(yīng)中發(fā)揮一系列重要的作用。IL-6 在全身炎癥反應(yīng)過程中扮演重要角色，在炎癥的初期就能被大量表達(dá)，進(jìn)一步削弱中性粒細(xì)胞的吞噬能力，從而損害了機(jī)體組織細(xì)胞，釋放體內(nèi)的大量炎癥因子，從而加速炎癥反應(yīng)。Zhang 等通過建立小鼠試驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，蒲公英賽醇能夠抑制被細(xì)菌LPS 激活的單核巨噬細(xì)胞生成IL-6、IL-lβ，且與它的劑量有一定的依賴性。從而說明蒲公英賽醇能抑制IL-6 生成而減輕炎癥反應(yīng)。

4 蒲公英賽醇抑制胃酸的作用

胃酸的分泌受到機(jī)體神經(jīng)和體液兩種因素的綜合調(diào)節(jié)，它的主要成分是鹽酸，由胃黏膜上的壁細(xì)胞受到刺激時(shí)分泌。精神方面的負(fù)擔(dān)過大，或者是壓力過大、長期疲勞等一些因素也會(huì)造成胃酸分泌過多。由于現(xiàn)代化快節(jié)奏生活，使人們的飲食和睡眠的不規(guī)律，導(dǎo)致胃酸增多引起的消化系統(tǒng)疾病逐漸增加。尤春來等通過實(shí)驗(yàn)研究表明，用pH 值為4 的鹽酸對(duì)麻醉大鼠的胃進(jìn)行灌流后發(fā)現(xiàn)，蒲公英賽醇能顯著抑制胃酸增多，主要對(duì)五肽胃泌素、組胺及對(duì)氨甲酰膽堿所刺激引起的胃酸增多有作用，通過實(shí)驗(yàn)說明蒲公英賽醇能治療胃酸增多所致胃潰瘍。You 等研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英賽醇能夠修復(fù)由無水乙醇所致的大鼠胃黏膜損傷，具有良好的作用，這也說明蒲公英賽醇對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所致的胃潰瘍及胃黏膜損傷模型有治療作用，能夠抑制胃酸的增多。

5 蒲公英賽醇對(duì)胃幽門螺桿菌的作用

幽門螺桿菌感染是幽門螺桿菌從口腔進(jìn)入人體后特異地定植于胃上皮，產(chǎn)生各種酶及其代謝產(chǎn)物損傷胃黏膜所致的一種疾病。不同國家、地區(qū)的幽門螺桿菌感染率不同，幽門螺桿菌的平均感染率在50%左右，隨著幽門螺桿菌感染的病情進(jìn)展，可并發(fā)消化性潰瘍，甚至胃惡性腫瘤。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，消化性潰瘍的總發(fā)病率為6%～10%，青壯年居多，老年患者并非少見，患者的數(shù)量非常龐大。因此，尋找一種副作用少而作用強(qiáng)的純中藥殺滅胃幽門螺桿菌和保護(hù)胃黏膜，具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。Jeon 等采用單核細(xì)胞粘附和蛋白印跡分析方法，檢測內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用，認(rèn)為蒲公英賽醇具有一定的抗炎作用。田華等通過大鼠建立幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎模型，給予蒲公英灌胃，監(jiān)測大鼠胃組織中促炎細(xì)胞因子含量降低，iNOS、COX-2、ph-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 蛋白表達(dá)水平增高，說明蒲公英賽醇可通過抑制絲裂原活化蛋白激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/ERK信號(hào)通路，從而使得幽門螺桿菌感染胃炎的大鼠胃黏膜炎癥反應(yīng)減輕，進(jìn)一步起到保護(hù)胃黏膜的作用。李東明通過臨床觀察認(rèn)為，蒲公英聯(lián)合奧美拉唑治療幽門螺桿菌陽性胃炎患者與甲硝唑、阿莫西林聯(lián)合抗幽門螺桿菌的效果相似，說明蒲公英賽醇對(duì)幽門螺桿菌有一定的治療作用。

6 蒲公英賽醇的胃腸保護(hù)作用

蒲公英植物體中含有蒲公英賽醇等多種活性成分，具有消腫散結(jié)、清熱解毒和疏通氣機(jī)的效能，對(duì)于各種類型胃脘痛的患者，都能夠起到消炎止痛，清熱潤胃，具有保護(hù)胃腸的作用。華揚(yáng)通過多年臨床觀察報(bào)道，給予患者口服蒲公英粥，能夠治療各種慢性胃炎，而且療效比較顯著。段蓬勃在臨床中通過對(duì)232 例胃脘痛患者的治療對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，使用蒲公英賽醇治療的患者，其治愈率顯著高于未使用蒲公英賽醇治療的患者，由此認(rèn)為蒲公英賽醇具有治療胃脘痛的效果。王芝華通過研究無水乙醇損傷的大鼠胃黏膜，給予蒲公英膠囊口服后，病理提示胃潰瘍面積減少，炎癥程度減輕，發(fā)現(xiàn)蒲公英賽醇對(duì)其胃黏膜損傷有修復(fù)作用，說明其具有保護(hù)胃腸的作用。

綜上所述，蒲公英賽醇作為一種傳統(tǒng)的中藥，其保護(hù)胃上皮細(xì)胞的作用和抗炎作用是多方面機(jī)制共同作用的結(jié)果。本文從不同環(huán)節(jié)對(duì)其保護(hù)胃上皮細(xì)胞作用、抗幽門螺桿菌作用及抗炎作用進(jìn)行闡述，但仍有一些作用機(jī)制可能存在一定的問題，需要后續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步闡明和研究，以便進(jìn)一步了解蒲公英賽醇的藥物作用。