利伐沙班與低分子量肝素在預(yù)防下肢骨折圍手術(shù)期深靜脈血栓形成中的療效比較

王春生，孫煥偉

（大連市中心醫(yī)院 手足外科，遼寧 大連 116033）

（上接2016年第1期）

2.3 抗凝治療前后凝血酶原時間（PT）及部分活化凝血活酶時間（APTT）

記錄兩組患者剛?cè)朐杭翱鼓委? d，1周，2周的PT和APTT值。將上述所記錄的兩組四次檢驗結(jié)果分別進(jìn)行方差分析，結(jié)果提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。再將兩組患者治療前與治療后檢驗平均值進(jìn)行配對樣本均數(shù)t檢驗統(tǒng)計學(xué)分析，分析結(jié)果亦提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表5，6）。

2.4 下肢深靜脈血栓事件統(tǒng)計

利伐沙班組：發(fā)現(xiàn)患肢腫脹共6例，發(fā)生深靜脈血栓（deep vein thrombosis,DVT）共 3例，發(fā)生率為1.9%。3例均為髖部骨折（該組髖部骨折DVT發(fā)生率為2.7%）。術(shù)后第1周4例出現(xiàn)患肢腫脹，其中1例彩超證實存在血栓，位于腘靜脈，其余3例彩超未證實存在血栓。術(shù)后第2周1例出現(xiàn)患肢腫脹，彩超證實存在血栓，血栓位于股靜脈。術(shù)后1個月2例出現(xiàn)患肢腫脹，1例彩超證實存在血栓，血栓位于股靜脈，另外1例未證實存在血栓。單純腫脹但未證實存在血栓的患者行保守、對癥治療后，腫脹均消退。

低分子量肝素組（low molecular weight heparin,LMWH）：發(fā)生下肢DVT共17例，發(fā)生率為7.2%。其中，髖部骨折為14例（該組髖部骨折DVT發(fā)生率為14%），骨盆骨折3例。為術(shù)后第1周7例，術(shù)后第2周5例，術(shù)后1個月5例。其中男10例，女7例。臨床癥狀為患肢腫脹、疼痛或發(fā)熱。發(fā)生于股靜脈8例，腘靜脈9例。治療情況：4例行介入治療，安置下腔靜脈過濾器；10例使用治療劑量低分子量肝素鈣4 100 IU，1次/d，皮下注射，治療12～14 d后，臨床癥狀消失，余3例失訪，治療情況不詳。

統(tǒng)計學(xué)分析：兩組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗統(tǒng)計學(xué)分析，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中兩組中髖部骨折患者DVT發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗統(tǒng)計學(xué)分析，差異亦具有顯著性（P＜0.05）（表7，8）。

將髖部骨折患者一般資料進(jìn)行簡略統(tǒng)計分析比較，結(jié)果提示兩組患者年齡、性別比例等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）（表9，10）。

3 討論

DVT形成是指血液在深靜脈腔內(nèi)部非正常地凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，造成不同程度的慢性深靜脈功能不全[7]。全身主干靜脈均可發(fā)病，最常見的是下肢及下腔靜脈血栓形成，已成為危害人類生命安全的重要因素之一。DVT是下肢骨折圍手術(shù)期的常見并發(fā)癥，若未行預(yù)防性治療，則DVT的發(fā)生率高達(dá)42%～57%。DVT輕者可引起下肢腫脹、疼痛，影響手術(shù)效果，住院時間延長，重者可引起肺栓塞甚至死亡。DVT形成的三大主要因素為靜脈損傷、靜脈血流緩慢，及血液高凝狀態(tài)[8]。針對上述三大血栓形成要素，常規(guī)預(yù)防方法包括基礎(chǔ)、機(jī)械和藥物三種預(yù)防措施[9]。藥物預(yù)防療效肯定，但有增加圍手術(shù)期出血及相關(guān)并發(fā)癥的不良作用。機(jī)械性預(yù)防手段單獨(dú)使用效果差于藥物預(yù)防，但其優(yōu)勢在于不會引起出血及相關(guān)并發(fā)癥。在三種預(yù)防措施中，目前主張藥物預(yù)防為主導(dǎo)，基礎(chǔ)、機(jī)械預(yù)防為輔助措施[10]。

根據(jù)Rathbun統(tǒng)計[11]，美國每年新增DVT患者超過60萬人，其中由深靜脈血栓所致的死亡患者總數(shù)接近10萬人。Lowe等[12]在歐洲進(jìn)行多中心的ECATDVT研究中，對480例行下肢骨折手術(shù)的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肥胖(體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2)是術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的高危因素。Munster等證實[13]，動物下肢骨折時，可觀察到凝血功能的活化。骨折后因應(yīng)激刺激和局部血管完整性的破壞，啟動凝血系統(tǒng)，5-羥色胺、二磷酸腺苷、血栓素、纖維蛋白原等多種促凝物質(zhì)增多，血管周圍血液漏出產(chǎn)生的血腫和非特異性炎性反應(yīng)造成的組織水腫對血管造成壓迫，使局部血流緩慢，從而增加了DVT的危險性。預(yù)防肺動脈栓塞，清除血栓，恢復(fù)下肢深靜脈的通暢血流，保存靜脈瓣膜功能，預(yù)防血栓復(fù)發(fā)是治療下肢深靜脈血栓形成的理想目標(biāo)。要達(dá)到這一目標(biāo)，除臥床休息、抬高患肢等一般治療外，還需采用抗凝、溶栓和手術(shù)取栓等多種方法治療[14]。

表5 利伐沙班組和LMWH組抗凝治療前后PT及APTT值記錄(±s)

表5 利伐沙班組和LMWH組抗凝治療前后PT及APTT值記錄(±s)

注：APTT參考值19～31 s；PT參考值9～13 s

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表6 利伐沙班組和LMWH組抗凝治療前后PT及APTT值比較(±s)

表6 利伐沙班組和LMWH組抗凝治療前后PT及APTT值比較(±s)

注：APTT參考值19～31 s；PT參考值9～13 s

入院PT均值（s） 治療后PT均值（s） P值 入院APPT均值（s） 治療后APPT均值（s） P值利伐沙班組（n=162） 11.78±0.68 11.76±0.66 ＞0.05 27.28±5.2 27.33±5.12 ＞0.05 LMWH組（n=237） 11.82±0.70 11.78±0.68 ＞0.05 27.58±4.8 27.94±4.94 ＞0.05

表7 利伐沙班組和LMWH組術(shù)后隨訪DVT事件報告（例，%）

表8 兩組DVT發(fā)生率比較（例，%）

表9 兩組髖部骨折患者一般情況簡略比較（例，%）

表10 兩組髖部骨折患者DVT發(fā)生率比較（例，%）

利伐沙班是一種口服抗凝藥物，通過直接抑制凝血因子Xa，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，從而抑制凝血酶產(chǎn)生和血栓形成，在國內(nèi)開始應(yīng)用不久[4]。利伐沙班是全球首個口服制劑（10 mg，1次/d），劑量固定，無需監(jiān)測，與食物和藥物相互作用小，臨床使用相當(dāng)方便[15]。在已經(jīng)完成的用于THA術(shù)后血栓預(yù)防的大型臨床試驗(RECORD 1，2)中，延長療程 (5周)的利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞癥(VTE)的療效顯著優(yōu)于LMWH，且安全性與其相當(dāng)。其中RECORD 2中，中國亞組的數(shù)據(jù)(入選例數(shù)占全球總例數(shù)的13%)表明延長療程的利伐沙班預(yù)防下肢骨折術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于短期療程的LMWH，與RECORD 2總體研究結(jié)果一致。這表明利伐沙班應(yīng)用于國人具有良好的療效和安全性，且行下肢骨折手術(shù)的患者可從延長療程的預(yù)防中顯著受益[16]。《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》中指出，下肢骨折術(shù)后療程最少為10 d，可延長至11～35 d，而本組部分患者因經(jīng)濟(jì)問題，未能堅持延長療程治療。理想的抗凝藥物應(yīng)具備口服、固定劑量、療效滿意、無需監(jiān)測、不受飲食影響等特點[17]。利伐沙班為口服給藥、無需監(jiān)測、患者依從性高；且以雙通道排泄，多次給藥后無蓄積，尤其適合由于各種原因不愿接受或不適宜注射及有肝腎功能損害患者的術(shù)后DVT的預(yù)防[18]。

雖然利伐沙班在抗凝界有著不可動搖的位置，且對血紅蛋白、凝血功能等內(nèi)環(huán)境指標(biāo)影響較小，但是有人指出[19]，與低分子量肝素、阿司匹林等傳統(tǒng)抗凝藥物相比，利伐沙班可能會導(dǎo)致術(shù)后切口愈合時間延長，主要體現(xiàn)在切口濕潤，輕、中度慢性滲液及滲血，而導(dǎo)致切口延期愈合，其中少數(shù)患者需停用利伐沙班后，并通過加強(qiáng)換藥及切口干燥包扎，以逐步使切口干燥，直至臨床愈合并拆線。利伐沙班導(dǎo)致切口濕潤的具體機(jī)制不詳，可能與該藥物誘導(dǎo)并加重切口周緣組織局部細(xì)胞水腫，切口周圍炎癥反應(yīng)加重及微循環(huán)毛細(xì)血管壁通透性增高等因素有關(guān)。

機(jī)械方法可以增加靜脈血流、減少下肢靜脈瘀血和減少患者發(fā)生DVT的危險，但相關(guān)的研究遠(yuǎn)少于抗凝藥物，其療效也差于抗凝藥物[20]。最近的一項前瞻性隨機(jī)對照研究表明，采用一種新型的便攜式間歇充氣加壓裝置預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT可以達(dá)到與LMWH相似的作用。該研究中間歇充氣加壓裝置平均每天使用達(dá)20.9 h，連續(xù)使用10 d或更長時間。這種充氣加壓裝置應(yīng)用時影響下肢的主動活動和下床活動，每天應(yīng)用時間較為局限，難以達(dá)到便攜式間歇充氣加壓裝置的作用時間。目前，機(jī)械預(yù)防常作為藥物預(yù)防的輔助方法，然而機(jī)械預(yù)防最大優(yōu)勢在于沒有出血并發(fā)癥，隨著機(jī)械預(yù)防設(shè)備的不斷更新，在DVT預(yù)防中可否以機(jī)械預(yù)防為主，藥物預(yù)防為輔，這將有待于進(jìn)一步研究[21]。

血管造影被譽(yù)為DVT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在本研究中，我們采用彩色多普勒超聲檢查確診下肢DVT。原因在于血管造影對血管產(chǎn)生的損傷較大[23]，且可能增加下肢DVT的發(fā)生率，不易重復(fù)檢查，檢查費(fèi)用也相對較高。事實上，美國多數(shù)醫(yī)院目前正逐步采用彩色多普勒超聲檢查取代靜脈造影作為DVT的確診方法。而且也有數(shù)據(jù)表明，彩色多普勒超聲檢查診斷近端DVT的準(zhǔn)確性、靈敏度和特異性與血管造影相當(dāng)。需要說明的是，彩色多普勒超聲檢查對醫(yī)生的要求較高，需有經(jīng)驗的醫(yī)生進(jìn)行此項操作[23]。此外，不少學(xué)者認(rèn)為對下肢骨折圍手術(shù)期患者均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查用以排除隱匿性血栓。如果考慮列為常規(guī)排查，術(shù)后多長時間檢查和檢查次數(shù)都有待考慮，因為術(shù)后3個月內(nèi)均有發(fā)生DVT的可能[24]。如果我們僅對懷疑有DVT的患者進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，如下肢腫脹等，這樣有可能失去對一些隱匿性DVT的早期診斷。我們認(rèn)為在DVT防治中應(yīng)側(cè)重于早期預(yù)防，在充分預(yù)防的基礎(chǔ)上，僅對懷疑有DVT的患者進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查是相對安全的[25]。

出血是抗血栓治療的常見并發(fā)癥。有文獻(xiàn)報道，應(yīng)用傳統(tǒng)藥物進(jìn)行DVT預(yù)防治療后，出血的發(fā)生率為1%。致命性出血發(fā)生率雖低，但可直接威脅患者的生命，這是抗凝治療面臨的一個嚴(yán)峻問題。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的《中國骨科大手術(shù)血栓栓塞癥預(yù)防指南》[4]中指出，應(yīng)權(quán)衡預(yù)防下肢DVT與增加出血風(fēng)險的利弊。本研究提示利伐沙班用于國人下肢創(chuàng)傷患者術(shù)后下肢DVT預(yù)防時，出血風(fēng)險低，安全有效。

本研究顯示，在DVT發(fā)生幾率上，口服利伐沙班10 mg，1次/d，優(yōu)于皮下注射LMWH注射液4 100 IU，1次/d。兩組患者均未發(fā)生大出血事件，且對血小板及血紅蛋白無明顯影響，說明利伐沙班的安全性與LMWH相當(dāng)。LMWH組DVT發(fā)生率為7.2%，高于利伐沙班組的1.9%。且髖部骨折是導(dǎo)致DVT的最高危因素之一，而利伐沙班組患者髖部骨折比例明顯高于LMWH組，而該組DVT發(fā)生率尚低于LMWH組，更能說明利伐沙班的療效優(yōu)勢。同時，本研究中還比較了兩組中髖部骨折患者中發(fā)生DVT的比率，利伐沙班組仍低于LMWH組，這也能進(jìn)一步說明利伐沙班在預(yù)防下肢骨折圍手術(shù)期DVT形成（尤其是髖部骨折）中的優(yōu)勢。上述結(jié)果也可能與利伐沙班組觀察樣本量不足有關(guān)，也可能與我們對DVT的診斷方式有關(guān)。我們僅對懷疑有DVT患者進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，而臨床多數(shù)DVT為隱匿性血栓。

利伐沙班預(yù)防下肢骨折圍手術(shù)期DVT的療效及安全性方面較低分子量肝素具有優(yōu)越性。因此，利伐沙班是一種能有效抗栓、且出血風(fēng)險低、治療窗寬且無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能的新型抗凝藥物，在下肢骨折圍手術(shù)期預(yù)防DVT的治療中值得推廣。我們在工作中需要進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并研究其在微觀方面的作用機(jī)制，制定出新型抗凝藥物利伐沙班的最佳適應(yīng)證及禁忌證，以優(yōu)化該藥物的臨床應(yīng)用范圍。

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