胃鉍鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療近端胃切除術(shù)后胃食管反流的效果

楊鵬

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所，湖北武漢　430022

胃鉍鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療近端胃切除術(shù)后胃食管反流的效果

楊鵬

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所，湖北武漢430022

目的觀察胃鉍鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療食管下段癌或賁門癌行近端胃切除術(shù)后胃食管反流的臨床效果。方法將2014年1月～2015年8月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院94例行近端胃切除術(shù)后出現(xiàn)胃食管反流的患者分為兩組，治療組46例給予胃鉍鎂顆粒及埃索美拉唑口服，對照組48例單用埃索美拉唑口服，療程均為8周。觀察兩組患者的臨床癥狀改善情況及胃鏡下食管黏膜愈合情況。結(jié)果治療組及對照組癥狀改善總有效率分別為84.8%（39/46）、62.5%（30/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組及對照組胃鏡下食管黏膜愈合總有效率分別為87.0%（40/46）、58.3%（28/48），差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 胃鉍鎂顆粒聯(lián)合埃索美拉唑治療近端胃切除術(shù)后胃食管反流，在臨床癥狀改善及食管黏膜愈合方面療效優(yōu)于單用埃索美拉唑。

胃鉍鎂顆粒曰埃索美拉唑曰近端胃切除術(shù)曰胃食管反流

［Abstract］Objective To observe the c1inica1 efficacy of Compound Bismuth and Magnesium Granu1es combined with Esomeprazo1e in the treatment of gastroesophagea1 ref1ux after proxima1 gastrectomy in patients with dista1 esophagea1 carcinoma or gastric cardia cancer.Methods From January 2014 to August 2015，94 patients with gastroesophagea1 ref1ux after proxima1 gastrectomy in Union Hospita1，Tongji Medica1 Co11ege，Huazhong University of Science and Techno1ogy，were divided into two groups，46 patients of treatment group were given Compound Bismuth and Magnesium Granu1es and Esomeprazo1e，48 patients of contro1 group were on1y given Esomeprazo1e for 8 weeks.C1inica1 symptoms and endoscopic esophagea1 mucosa1 hea1ing of the two groups were observed.Results The tota1 effective rate of symptoms improvement in the treatment group and contro1 group was 84.8%（39/46）and 62.5%（30/48）respective1y，with significant difference（P＜0.05）；the tota1 effective rate of esophagea1 mucosa hea1ing under gastroscope in the treatment group and contro1 group was 87.0%（40/46）and 58.3%（28/48）respective1y，with high1y significant difference（P＜0.01）. Conclusion Compound Bismuth and Magnesium Granu1es combined with Esomeprazo1e is more effective than Esomeprazo1e on c1inica1 symptoms improvement and esophagea1 mucosa1 hea1ing in treatment of gastroesophagea1 ref1ux after proxima1 gastrectomy.

［Key words］Compound Bismuth and Magnesium Granu1es；Esomeprazo1e；Proxima1 gastrectomy；Gastroesophagea1 ref1ux

胃食管反流是常見的消化系統(tǒng)疾病，指胃內(nèi)容物反流入食管，引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一種疾?。?］。食管下段癌或賁門癌患者近端胃切除術(shù)后，賁門周圍的正常解剖結(jié)構(gòu)和食管下段的抗反流屏障缺陷，是引起胃食管反流的病因之一。此類因手術(shù)導(dǎo)致的抗反流屏障的缺陷，與反流物胃酸、胃蛋白酶、膽汁等導(dǎo)致的食管下括約?。↙ES）功能障礙有顯著區(qū)別，后者仍存在相應(yīng)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，僅生理功能受到損害，而近端胃切除術(shù)后患者抗反流屏障的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)遭到嚴(yán)重破壞，在給予抑酸治療減少反流物侵襲的同時，還應(yīng)加強(qiáng)對黏膜的保護(hù)，及時減少胃酸等，避兔黏膜完整性持續(xù)被反流物破壞，發(fā)展成難治性胃食管反流。胃鉍鎂顆粒為新型化學(xué)藥+植物藥復(fù)方制劑，具有黏膜保護(hù)、抗酸、改善動力等作用，提示與抑酸劑同用可能給術(shù)后胃食管反流患者帶來更好的療效。本研究應(yīng)用胃鉍鎂顆粒及埃索美拉唑?qū)κ彻芟露伟┗蛸S門癌術(shù)后合并胃食管反流的患者進(jìn)行治療，取得了滿意的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2015年8月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院收治的食管下段癌或賁門癌行近端胃切除術(shù)后并發(fā)胃食管反流患者94例，將其分為治療組與對照組。治療組46例，其中男38例，女8例；平均年齡（59.6±7.6）歲；病程2～24個月，平均（11.2±5.4）個月；內(nèi)鏡下A、B、C級例數(shù)分別為16、30、0例。對照組48例，其中男38例，女10例；平均年齡（58.8±6.7）歲；病程3～22個月，平均（11.7±5.0）個月；內(nèi)鏡下A、B、C級例數(shù)分別為16、31、1例。兩組患者內(nèi)鏡下黏膜損傷程度以輕度居多。兩組患者年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

食管下段癌或賁門癌術(shù)后患者，行胃鏡及病理活檢確診為胃食管反流；能正常進(jìn)食；臨床表現(xiàn)為典型癥狀（反酸、胃灼熱）和/或非典型癥狀（胸骨后疼痛、咽部不適、吞咽痛等）；治療前2周未服用過抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑及促進(jìn)胃腸蠕動的藥物。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后吻合口瘺；食管癌、賁門癌術(shù)后復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移；對埃索美拉唑或胃鉍鎂顆粒過敏；肝腎等重要臟器功能不全；合并嚴(yán)重心肺腦疾病或惡病質(zhì)；妊娠期及哺乳期婦女。

1.4治療方法

一般治療：所有患者給予改變生活方式建議，注意減輕體重，抬高床頭，戒煙戒酒，避兔睡前進(jìn)食，避兔食用可能誘發(fā)反流癥狀的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂飲食。藥物治療：治療組給予埃索美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130075）20 mg/次，2次/d，餐前30 min口服；胃鉍鎂顆粒［弘美制藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045610］3 g/次，3次/d，餐后服用。對照組給予埃索美拉唑20 mg/次，2次/d，餐前30 min口服。療程8周。療程結(jié)束后安排專人對所有患者復(fù)查胃鏡及肝腎功能、血常規(guī)。

1.5觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1胃食管反流癥狀改善情況［2］典型癥狀及非典型癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無癥狀；1分：偶有癥狀或癥狀較輕；2分：經(jīng)常發(fā)生，部分影響日常工作及生活；3分：癥狀嚴(yán)重，影響日常工作及生活。療效評定：臨床癥狀治療后積分總和降低≥70%為顯效，積分降低≥30%為有效，積分降低＜30%為無效。總有效=顯效+有效。

1.5.2內(nèi)鏡下療效判斷［3-4］兩組患者治療8周后復(fù)查胃鏡。胃鏡下分為正常及A、B、C、D級（洛杉磯分級法）：正常：食管黏膜沒有破損；A級：1個或1個以上食管黏膜破損，長徑＜5 mm；B級：1個或1個以上黏膜破損，長徑≥5 mm，但沒有融合性病變；C級：黏膜破損有融合，但小于75%的食管周徑；D級：黏膜破損融合，至少達(dá)到75%的食管周徑。內(nèi)鏡下療效評定：顯效：改善2級或炎癥完全消失；有效：改善≥1個級別；無效：改善不明顯或加重?？傆行?顯效+有效。

1.5.3不良反應(yīng) 記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用百分率表示，組間對比采用X2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組癥狀改善情況比較

治療組胃食管反流癥狀改善總有效率為84.8%，優(yōu)于對照組的62.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，兩組癥狀改善顯效率差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組癥狀改善情況比較［n（%）］

2.2兩組內(nèi)鏡下療效比較

治療組與對照組內(nèi)鏡下食管黏膜破損的改善總有效率分別為87.0%、58.3%，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），兩組內(nèi)鏡下療效顯效率比較差異亦有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2　兩組內(nèi)鏡下療效比較［n（%）］

2.3不良反應(yīng)

兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療前后化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能等無明顯異常。

3　討論

胃食管反流的發(fā)病機(jī)制主要為防御機(jī)制削弱、攻擊因子刺激、胃排空延遲、食管感覺異常，防御機(jī)制削弱表現(xiàn)為抗反流屏障障礙（食管下括約肌壓力降低、一過性食管下括約肌松弛、解剖結(jié)構(gòu)缺陷、食管裂孔疝、賁門失弛緩癥術(shù)后等）、食管酸清除能力降低（動力減弱、唾液分泌減少）、組織抵抗力降低（上皮前的黏液層和上皮細(xì)胞間的緊密連接削弱、上皮后豐富的血供減少）；直接損傷因素包括胃酸、胃蛋白酶及膽汁（非結(jié)合膽鹽和胰酶）等［5］。

對于食管下段癌或賁門癌患者所采取的根治手術(shù)絕大多數(shù)采用食管-胃吻合術(shù)，易引發(fā)胃食管反流的具體原因和機(jī)制為：術(shù)中切除了食管下段、賁門、胃底等組織，帶來解剖學(xué)的重大改變，使正常的食管下括約肌功能、膈食管韌帶和膈肌及His角的調(diào)節(jié)作用遭到嚴(yán)重破壞，失去“彈簧夾”的機(jī)械性抗反流作用，即殘余食管與胃之間形成共通腔，導(dǎo)致抗反流屏障作用消失；手術(shù)切斷了迷走神經(jīng)主干，使食管胸胃的張力降低，失去有規(guī)律的節(jié)奏蠕動，出現(xiàn)術(shù)后胃排空功能障礙；手術(shù)還使胃失去周圍組織的支持，腹內(nèi)正壓的胃內(nèi)壓傳導(dǎo)至胸腔負(fù)壓下的胸胃內(nèi)，胃擴(kuò)張容積增大，在胸腹腔壓力差下，隨著體位、呼吸、咳嗽、活動等影響胃食管壓力梯度的因素，使胃內(nèi)容物自由流入食管腔內(nèi)；最后食管-胃部分切除術(shù)后殘余食管的蠕動能力減弱，食管對胃反流物的廓清能力降低，也是導(dǎo)致胃食管反流的另一重要原因［6-8］。

目前對胃食管反流的治療主要藥物為質(zhì)子泵抑制劑（PPI），其治療胃食管反流主要是治“表”（減輕反流物刺激）而不是治“本”（防止反流）［9］，因此治療目的應(yīng)該包括要減少反流、緩解癥狀、降低反流物質(zhì)對黏膜損害、增強(qiáng)食管黏膜抗反流防御功能，達(dá)到防治作用［3］，即在治療過程中既要抑酸，也要兼顧改善胃腸動力及黏膜保護(hù)，從而更為有效地達(dá)到治療作用。因胃食管反流一般需長期治療，故選用藥效穩(wěn)定確切、不良反應(yīng)少的藥物一直是臨床上關(guān)注的問題。埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的左旋異構(gòu)體，優(yōu)勢在于肝臟首過效應(yīng)較低，生物利用度高，起效快，抑酸效果更好，是第一個被證實(shí)比其他PPI更有效的藥物，尤其適合于老年、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者。亦有研究表明，埃索美拉唑40 mg對食管炎的愈合率，優(yōu)于蘭索拉唑30 mg、奧美拉唑20 mg、泮托拉唑40 mg及雷貝拉唑20 mg［10-12］。

鉍制劑為臨床上常用黏膜保護(hù)劑，因20世紀(jì)70年代國外陸續(xù)報道服用鉍劑后引發(fā)鉍性腦病引起恐慌和重視而逐漸淡出臨床。自Marsha11報道鉍劑可殺滅Hp之后，鉍劑的應(yīng)用卷土重來，同時其引發(fā)的相關(guān)不良反應(yīng)也有許多報道［13-14］。通常認(rèn)為鉍的不良反應(yīng)的發(fā)生與溶解性質(zhì)相關(guān)，不同劑型的鉍劑溶解度、藥物代謝動力學(xué)、藥效等均不同。可溶性的鉍劑比不溶性鉍的化合物更易被吸收。膠體次枸櫞酸鉍及膠體果膠鉍等有機(jī)鉍劑具有水溶性，服用后形成不溶性保護(hù)膜，被上消化道吸收的鉍＜5%，并通過與胃黏膜的鐵傳輸?shù)鞍准叭殍F蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)分布于全身，以腎臟分布最多，并可能運(yùn)送至腦部引起腦中毒［15-16］。不易溶解的無機(jī)鉍鹽全身吸收很少（＜1%），最常見的不良反應(yīng)是黑便［17］。Dresow等［18-19］的研究表明，鋁酸鉍的鉍吸收量最低，膠體次枸櫞酸鉍的鉍吸收量是其8～21倍；另外，膠體次枸櫞酸鉍、膠體果膠鉍在腎臟鉍蓄積量相當(dāng)［20-21］。說明無機(jī)鉍鹽的鉍吸收量遠(yuǎn)低于有機(jī)鉍鹽，這可能也是目前使用的鉍劑是無機(jī)鉍鹽［22］的原因。胃鉍鎂顆粒含有鋁酸鉍，提示其相較于膠體次枸櫞酸鉍（枸櫞酸鉍鉀）［23］、膠體果膠鉍等具有更高安全性，同時從療程上看，胃鉍鎂顆粒可以應(yīng)用1～3個月為1個療程，病愈后為避兔復(fù)發(fā)還可減量維持給藥，適于胃食管反流等需長期用藥的上消化道疾病。因此，本研究治療藥物應(yīng)用胃鉍鎂顆粒聯(lián)合埃索美拉唑，與單用埃索鎂拉唑治療對比，同時給予患者改變生活方式建議，研究黏膜保護(hù)劑與抑酸藥物聯(lián)合用藥對胃食管反流的療效。另外，相關(guān)Meta分析表明，給予PPI治療8周的食管炎愈合率高于治療4周［10］。因此本研究采用8周療程。本研究結(jié)果提示，治療組中胃食管反流臨床癥狀改善總有效率為84.8%，顯著高于對照組（62.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間癥狀改善顯效率對比，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療組及對照組胃鏡下食管黏膜愈合評價總有效率分別為87.0%和58.3%，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常。

胃鉍鎂顆粒在埃索美拉唑基礎(chǔ)上，顯著增加了近端胃切除術(shù)后胃食管反流癥狀改善效果及胃鏡下療效，作用機(jī)制可能涉及：胃鉍鎂屬化學(xué)藥及植物藥復(fù)方制劑，藥物組成包括鋁酸鉍、重質(zhì)碳酸鎂、碳酸氫鈉、甘草浸膏粉、弗郎鼠李皮、茴香粉、蘆薈、石菖蒲，具有黏膜保護(hù)［24-25］、抗酸、動力改善等多重作用，其中黏膜保護(hù)作用可加強(qiáng)胃、食管的防御能力，抗酸作用可配合PPI抑酸作用共同減少酸反流刺激，改善胃腸動力作用可加速胃的排空，減少反流物對黏膜損害。

綜上所述，胃鉍鎂顆粒能夠增強(qiáng)防御機(jī)制，減弱攻擊因子，并有效改善胃腸動力，可通過多重藥理作用達(dá)到有效治療胃食管反流的目的。本研究胃鉍鎂用藥8周對血常規(guī)、肝腎功能無不良影響，提示胃鉍鎂長期應(yīng)用并未造成肝腎功能損害，與所含鋁酸鉍在鉍化合物中鉍吸收量較低相關(guān)，亦未增加其他抗酸劑、黏膜保護(hù)劑可能出現(xiàn)的便秘等不良反應(yīng)，即胃鉍鎂長期應(yīng)用有較高安全性。

本研究結(jié)果提示在埃索美拉唑基礎(chǔ)上聯(lián)用胃鉍鎂顆粒對近端胃切除術(shù)后胃食管反流療效顯著優(yōu)于單用埃索美拉唑，更能有效改善臨床癥狀，促進(jìn)食管黏膜愈合，有較好的安全性，能滿足胃食管反流治療周期較長的用藥需求，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Efficacy of Compound Bismuth and Magnesium Granules combined with Esomeprazole in the treatment of gastroesophageal reflux after proximal gastrectomy

YANG Peng
Department of Geriatrics，Union Hospita1，Tongji Medica1 Co11ege，Huazhong University of Science and Techno1ogy Institute of Geriatrics，Union Hospita1，Tongji Medica1 Co11ege，Huazhong University of Science and Techno1ogy，Hubei Province，Wuhan430022，China

R735

A

1673-7210（2016）04（c）-0169-04

2015-12-31本文編輯：張瑜杰）