藥物治療泌乳素瘤研究進(jìn)展

藍(lán)歡

廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院，南寧市 530001

【提要】 垂體泌乳素瘤是臨床上最常見的神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，臨床上對(duì)泌乳素瘤患者主要給予多巴胺受體激動(dòng)劑治療、化療藥物治療、受體調(diào)節(jié)類藥物治療、生長因子類藥物治療、免疫治療以及放射性核素治療，大部分患者采用多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、卡麥角林等治療能取得良好的臨床效果，但部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥情況。本文就藥物治療泌乳素瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨為臨床治療提供參考。

垂體泌乳素瘤(簡稱泌乳素瘤)是臨床上最常見的神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，約占功能性腺瘤的60%左右[1]。泌乳素瘤可通過分泌過多的泌乳素(prolactin，PRL)引起下丘腦-垂體功能紊亂，導(dǎo)致女性乳房泌乳、月經(jīng)紊亂、性欲減退、停止排卵、不孕、發(fā)生高泌乳素血癥等，導(dǎo)致男性性功能障礙及不育等。如果腫瘤體積較大，可侵犯周圍組織，患者會(huì)出現(xiàn)視力下降、視野缺損及頭痛等顱神經(jīng)功能障礙癥狀，部分患者可伴有多毛和骨質(zhì)疏松等臨床表現(xiàn)[2]。泌乳素瘤的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但是普遍認(rèn)為原癌基因、抑癌基因、細(xì)胞信號(hào)通路、受體及生長因子等均參與了泌乳素瘤的發(fā)生及發(fā)展，腫瘤微環(huán)境變化在其發(fā)生中所起的作用也逐漸受到關(guān)注[3]。大部分泌乳素瘤患者采用多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、卡麥角林等治療的效果較好，治療有效率可達(dá)90%[4]。若泌乳素瘤體積較大，出現(xiàn)了壓迫周圍組織的癥狀時(shí)則應(yīng)盡快進(jìn)行手術(shù)切除。

1 多巴胺受體激動(dòng)劑治療

多巴胺(DA)是大腦中自然分泌且含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可幫助細(xì)胞傳送脈沖，同時(shí)也是機(jī)體合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物質(zhì)。多巴胺受體激動(dòng)劑是一類在分子結(jié)構(gòu)上與多巴胺相似，能選擇性激動(dòng)多巴胺受體的藥物。根據(jù)生物化學(xué)和藥理學(xué)特性的不同，多巴胺受體分可為D1樣受體和D2樣受體兩個(gè)家族。D1樣受體主要通過興奮性腺苷酸G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸(cAMP)水平升高；D2樣受體主要通過抑制性腺苷酸G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低。Molitch 等[5]報(bào)道，使用D2受體激動(dòng)劑治療后，超過80%的泌乳素微腺瘤女性患者和將近60%的大泌乳素瘤患者血清PRL水平能恢復(fù)正常，超過30%的大泌乳素瘤患者瘤體體積可縮小≥50%，MRI檢查顯示微腺瘤患者病灶消失。臨床中用于治療泌乳素瘤的多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物主要有溴隱亭、卡麥角林、培高利特、哇高利等。自1975年開始，溴隱亭即被用于治療垂體瘤患者并得到了普遍認(rèn)可，被認(rèn)為是治療垂體瘤患者的首選藥物，目前在我國也是最常用的藥物[6]。溴隱亭是一種半合成的生物堿溴化物，可持久刺激多巴胺受體，主要通過選擇性激活腫瘤細(xì)胞表面的多巴胺2受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶等途徑；同時(shí)還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬性死亡，抑制血管生長，從而減小腫瘤體積以及抑制PRL的合成和分泌，降低PRL水平，恢復(fù)泌乳素瘤患者的性腺功能。垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子1(Pit-1)能通過影響下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)PRL基因的表達(dá)[7]。溴隱亭能抑制Pit-L基因的表達(dá)，這可能是溴隱亭能降低PRL水平的重要原因之一；溴隱亭還能改變腫瘤細(xì)胞的形狀、大小和超微結(jié)構(gòu)，縮小腫瘤體積[8]。溴隱亭治療泌乳素瘤患者縮小腫瘤的過程具有一定的規(guī)律性，通常是鞍區(qū)腫瘤先縮小，然后是蝶骨、蝶竇腫瘤縮小，最后是海綿竇腫瘤縮小。腫瘤體積縮小后，患者的大多數(shù)癥狀如視覺癥狀和頭痛等會(huì)很快消失。Ciccarelli等[9]報(bào)道，應(yīng)用一種長效可重復(fù)注射的溴隱亭針劑Parlodel LAR治療大泌乳素瘤患者13例，治療24～50個(gè)月后，61%的瘤體體積縮小超過50%，69%的患者的血清PRL水平可維持在正常范圍?？溄橇质且环N人工合成麥角林衍生物，屬于D2受體選擇性激動(dòng)劑，能夠競爭性抑制垂體功能，減少PRL的釋放；同時(shí)還可以激動(dòng)D5受體，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，特別是在D2受體缺乏的時(shí)候，其多巴胺5型受體(DRD5)靶點(diǎn)作用更為明顯[10]?？溄橇志哂邪胨テ陂L、服用方便、患者耐受性好、副作用小、停藥后復(fù)發(fā)率低、腫瘤體積控制率高等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為歐美國家治療高泌乳素血癥、催乳素腺瘤患者的首選藥物[11]。培高利特為一種國產(chǎn)藥物，同時(shí)具有D1和D2受體激動(dòng)劑活性，其活性是溴隱亭的100倍左右，是一種中樞神經(jīng)突觸后多巴胺受體激動(dòng)劑，可顯著抑制垂體前葉釋放PRL，從而縮小垂體腺瘤體積、降低腦內(nèi)3，4-二羥基苯乙酸含量，減弱腦內(nèi)多巴胺的代謝轉(zhuǎn)化。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，使用藥物激活DRD5可誘導(dǎo)垂體瘤細(xì)胞的自噬性死亡，抑制腫瘤增殖，從而達(dá)到治療垂體瘤的目的。劉衍挺等[12]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了33例垂體瘤組織標(biāo)本中的DRD5、DRD2表達(dá)情況，他們將垂體瘤細(xì)胞分離后，使用卡麥角林、DRD5激動(dòng)劑、DRD2激動(dòng)劑作用于原代細(xì)胞，分析了DRD5、DRD2的表達(dá)情況及其與藥物療效的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)垂體瘤組織中DRD2和DRD5的表達(dá)均較豐富，卡麥角林、SKF38393、Quinypirol 這3種藥物均能效抑制腫瘤的生長，以卡麥角林的抑制效果最好。

2 化療藥物治療

90%以上的泌乳素瘤患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物治療有效，10%～15%的泌乳素瘤患者對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物耐藥，后者可考慮使用化學(xué)藥物治療[13]。替莫唑胺(TMZ)是治療腦膠質(zhì)瘤患者的口服烷化劑，近年來嘗試用于治療垂體瘤發(fā)現(xiàn)能取得較好的效果。Almalki等[14]報(bào)道，42例垂體腫瘤患者(其中包括23例垂體腺瘤)接受TMZ治療后，其中76%的患者腫瘤體積明顯縮小，75%的患者激素水平能控制在正常范圍；少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、脫發(fā)等不良反應(yīng)， 3例患者出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少。目前，TMZ是治療耐藥性泌乳素瘤患者使用最多的化療藥物，2018年版歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南中已經(jīng)將其作為治療侵襲性垂體瘤患者的一線化療藥物[15]。TMZ具有療效好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但仍有部分患者對(duì)其耐藥[16]，其治療起始劑量、維持劑量及療程也尚有待研究規(guī)范。Kaltsas等[17]將洛莫司汀和5-氟尿嘧啶聯(lián)合用于4例泌乳素瘤患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅1例患者治療有效，其余3例患者均無反應(yīng)。

3 受體調(diào)節(jié)類藥物治療

3.1 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective estrin receptor modulator，SERM) 雌激素能促進(jìn)泌乳素瘤細(xì)胞的增殖，刺激合成和分泌PRL，因此阻斷雌激素受體可在一定程度上抑制泌乳素瘤細(xì)胞的增殖，減少PRL的分泌。氟維司群是一種新的雌激素受體拮抗劑，具有拮抗雌激素受體作用而無類雌激素作用。何樂等[18]報(bào)道，在體外培養(yǎng)泌乳素瘤MMQ細(xì)胞系，在實(shí)驗(yàn)組加入氟維司群，在對(duì)照組加入等量二甲基亞砜(DMSO)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟維司群能夠抑制MMQ細(xì)胞系增殖并減少PRL的分泌，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，認(rèn)為這可能與抑制ERα的表達(dá)和抑制Wnt-β-catenin通路的激活有關(guān)。雷洛昔芬是第二代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，臨床上多用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女因雌激素水平低下而引起的骨質(zhì)疏松癥。Choudhary等[19]報(bào)道，14例耐藥性泌乳素瘤患者口服雷洛昔芬治療后，10例患者的PRL水平下降25.9%，2例患者的PRL水平降至正常。

3.2 生長抑素類似物(Somatostatin Analogue，SSA) 研究發(fā)現(xiàn)，SSA具有直接和間接的抗腫瘤增殖作用，直接作用表現(xiàn)為其可與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體結(jié)合，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制生長因子發(fā)揮作用并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；間接作用主要表現(xiàn)為抑制生長因子及血管生成。Souteiro等[20]報(bào)道，泌乳素瘤細(xì)胞可表達(dá)生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)中的Rl、R2和RS等多個(gè)亞型，SSA可通過與泌乳素瘤細(xì)胞膜上的SSTR結(jié)合，抑制PRL分泌，從而達(dá)到治療泌乳素瘤的目的。臨床上使用較多的生長抑素類似物有奧曲肽和帕瑞肽等，奧曲肽是天然生長抑素的八肽衍生物，可通過抑制多種激素如生長激素、促甲狀腺素、胰高血糖素、胰島素的分泌而發(fā)揮生物活性作用。Sosa-Eroza等[21]采用奧曲膚聯(lián)合卡麥角林治療5例耐藥性泌乳素瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例患者的PRL水平降低80%以上，腫瘤體積縮小93%左右。帕瑞肽與生長抑素受體1、受體2、受體3和受體5具有較高的結(jié)合力，能夠抑制人生長激素(GH)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)的分泌。Lasolle等[22]采用卡麥角林聯(lián)合帕瑞肽治療1例難治性耐藥泌乳素大腺瘤患者，治療1個(gè)月后，患者的PRL恢復(fù)到正常水平；治療3個(gè)月后，患者月經(jīng)不調(diào)、溢乳等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

4 生長因子類藥物治療

4.1 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 表皮生長因子受體是受體酪氨酸激酶家族的成員之一，可通過抑制酪氨酸激酶(TK)活性抑制腫瘤生長。拉帕替尼是一種口服的針對(duì)人表皮生長因子受體2(Her2)和表皮生長因子受體(EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制表皮生長因子酪氨酸激酶。Cooper等[23]報(bào)道，采用卡麥角林和拉帕替尼聯(lián)合治療2例耐藥性泌乳素瘤患者6個(gè)月后，其中1例患者的PRL水平降低接近80%，腫瘤體積顯著縮??；另外1例患者的PRL水平亦降低了42%，腫瘤體積無進(jìn)展。Liu等[24]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼可使泌乳素瘤小鼠模型的腫瘤體積明顯縮小。

4.2 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是神經(jīng)系統(tǒng)最主要的生物活性分子之一，能促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，加快神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)，是最早發(fā)現(xiàn)和最典型的神經(jīng)營養(yǎng)因子[25]。Fiorentini等[26]報(bào)道，神經(jīng)生長因子可通過其受體介導(dǎo)激活NF-κB，而NF-κB可以調(diào)控泌乳素瘤細(xì)胞表面多巴胺D2受體的表達(dá)。Patterson等[27]報(bào)道，采用免疫組織化學(xué)的方法可發(fā)現(xiàn)大約30%的垂體前葉細(xì)胞含有NGF，同時(shí)有NGF受體表達(dá)。Missale等[28]報(bào)道，泌乳素瘤模型在注射了NGF后，泌乳素瘤細(xì)胞D2受體的密度顯著增加，NGF能抑制腫瘤細(xì)胞的增生而控制腫瘤的體積。

4.3 血管內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，是一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，能促進(jìn)新生血管生成，增加血管通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖；抑制VEGF可抑制各種腫瘤新生血管的生成并促使已生成的血管退化。Chauvet等[29]報(bào)道，使用貝伐單抗聯(lián)合多巴胺治療小鼠泌乳素瘤模型，腫瘤體積明顯縮小，腫瘤新生血管亦明顯減少。

5 其他治療

5.1 免疫治療 免疫治療(immunotherapy)是指根據(jù)機(jī)體的狀況，人為地增強(qiáng)或抑制機(jī)體的免疫功能以達(dá)到治療疾病的目的。腫瘤的免疫治療主要是指通過激活人體免疫系統(tǒng)，依靠人體自身免疫力殺滅腫瘤細(xì)胞。Hazrati等[30]使用免疫治療方法治療1例耐藥性泌乳素瘤患者，治療后患者的PRL水平下降，癥狀明顯緩解，堅(jiān)持多個(gè)療程的治療后腫瘤體積明顯縮小，患者未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。

5.2 放射性核素治療 一些放射性核素在衰變過程中可以釋放出α或β等射線，具有較強(qiáng)的電離輻射效應(yīng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺滅作用。Giuffrida等[31]報(bào)道，3例難治性泌乳素瘤患者在行肽受體放射性核素治療(PRRT)后， 1例患者臨床癥狀明顯改善，腫瘤體積無進(jìn)展；2例患者無明顯治療效果，也不出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

5.3 其他治療 中醫(yī)認(rèn)為泌乳素瘤患者肝郁 、腎虛 、脾虛并存，病機(jī)為腎精虧虛、腦髓失養(yǎng)為本，痰瘀互結(jié)、邪毒積聚為標(biāo)。周印廷等[32]報(bào)道，采用垂寧方治療垂體泌乳素型垂體瘤患者30例，治療有效率為100%。徐春等[33]報(bào)道，使用中藥降乳散治療已烯雌酚誘發(fā)的泌乳素瘤大鼠，可顯著降低大鼠血清PRL水平和垂體質(zhì)量，還可顯著降低癌基因PTTG的表達(dá)水平。陳春華等[34]報(bào)道，中藥青蒿素的衍生物青蒿琥酯能有效抑制泌乳素瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)泌乳素細(xì)胞凋亡，下調(diào)泌乳素蛋白及其mRNA的表達(dá)水平。湯忠華[35]報(bào)道，降乳顆粒(生麥芽、生白芍、仙靈脾)治療垂體泌乳素瘤大鼠，對(duì)大鼠血清PRL、T、LH、FSH等指標(biāo)的改變與使用溴隱亭治療的效果相似。

6 小 結(jié)

泌乳素瘤是臨床較常見的垂體腺瘤，目前治療方法較多，但仍以使用溴隱亭治療最為常見。隨著對(duì)泌乳素瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，可從分子機(jī)制上充分了解泌乳素瘤形成的因素，為治療提供新的方法手段，讓更多的泌乳素瘤患者獲益。