白虎湯對膿毒癥患者的免疫調(diào)理作用*

胡星星　劉絳云　劉克琴　俞辰斌　倪海濱（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京210028）

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白虎湯對膿毒癥患者的免疫調(diào)理作用*

胡星星劉絳云劉克琴俞辰斌倪海濱△
（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京210028）

【摘要】目的通過監(jiān)測膿毒癥患者炎癥因子、抑炎因子等免疫指標(biāo)，觀察白虎湯對膿毒癥患者的免疫調(diào)理作用。方法40例患者隨機(jī)分為常規(guī)組和白虎湯組，兩組予無差別常規(guī)治療，白虎湯組入院24 h內(nèi)予白虎湯，常規(guī)組予等量0.9%氯化鈉注射液口服或胃注。檢測并記錄兩組患者入院時及治療3 d后的白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及序貫器官衰竭估計評分（SOFA）。結(jié)果常規(guī)組及白虎湯組治療后IL-6、IL-10，TNF-α水平均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），HLA-DR表達(dá)水平升高（P＜0.05或P＜0.01），且白虎湯組改善優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。常規(guī)組及白虎湯組治療后WBC、CRP均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），且白虎湯組改善優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。白虎湯組治療后SOFA評分改善優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論白虎湯對膿毒癥（熱毒內(nèi)盛證）患者具有免疫調(diào)理、器官功能改善的作用。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥熱毒熾盛證白虎湯免疫狀態(tài)

膿毒癥（Sepsis）是由病原微生物引起的全身炎性反應(yīng)綜合征。其本質(zhì)是機(jī)體過度釋放的炎癥介質(zhì)引起免疫反應(yīng)的失控，導(dǎo)致免疫功能紊亂［1］，因此全身炎癥反應(yīng)與代償性抗炎癥反應(yīng)（SIRS/CARS）的平衡在其發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用［2］。故控制過度炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫平衡狀態(tài)是治療的核心，而患者免疫狀態(tài)的復(fù)雜性與免疫反應(yīng)的易質(zhì)性相關(guān)，所以監(jiān)測并評估免疫功能狀態(tài)是免疫調(diào)節(jié)治療的關(guān)鍵。目前西醫(yī)尚無完整可靠的評估體系，相關(guān)研究仍處于實驗階段。中醫(yī)診療過程中，根據(jù)病程中的證候表現(xiàn)不同，將膿毒癥分為毒熱內(nèi)盛、瘀毒內(nèi)阻、氣陰耗竭及陽氣暴脫證。其中毒熱內(nèi)盛證型表現(xiàn)為高熱、脈數(shù)，整體表現(xiàn)為免疫亢進(jìn)狀態(tài)。白虎湯主治陽明氣分熱盛之證，臨床應(yīng)用過程中療效顯著。本研究通過監(jiān)測膿毒癥患者炎癥因子、抑炎因子等免疫指標(biāo)，觀察白虎湯的免疫調(diào)理作用?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇所有入選病例有感染依據(jù)，具備SIRS的臨床表現(xiàn)及中醫(yī)毒熱內(nèi)盛證侯診斷。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下4種臨床表現(xiàn)中2種或2種以上即可診斷［3］：體溫＞38.0℃或＜36.0℃；心率＞90次/min；呼吸頻率＞20次/ min，或動脈血二氧化碳分壓＜32 mmHg；外周血白細(xì)胞＞12.0×109/L或＜4.0×109/L或未成熟粒細(xì)胞＞10%。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會危重病專家委員會中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救專業(yè)委員會2007年《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點及說明（草案）》進(jìn)行膿毒癥診斷及中醫(yī)證候的分型，以下主證2條加次證1條即可確診。1）主證：起病急驟，高熱持續(xù)不退，兩顴紅斑或手部紅斑，斑色紫紅，神昏。2）次證：煩躁口渴，關(guān)節(jié)疼痛，尿短赤。3）舌脈：舌紅絳苔黃，脈洪數(shù)或弦數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或大于85歲；患有自身免疫系統(tǒng)疾??；人院前3個月內(nèi)使用過激素或免疫抑制劑；胃腸梗阻或功能障礙，不能耐受中藥；惡性腫瘤；連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）。

1.2臨床資料選取2013年6月至2014年6月筆者所在醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)病房（EICU）的40例膿毒癥患者。按信封法隨機(jī)將患者分為常規(guī)組和白虎湯組，各20例。納入本研究共40例患者，平均年齡（77.52± 14.85）歲；其中肺部感染23例，膽系感染4例，泌尿系感染8例，皮膚軟組織感染2例，其他包括導(dǎo)管相關(guān)性血行感染2例，感染部位不明1例。常規(guī)組20例，男性14例，女性6例；平均年齡（76.37±13.65）歲；肺部感染12例，膽系感染2例，泌尿系感染3例，皮膚軟組織感染2例，其他包括導(dǎo)管相關(guān)性血行感染1例；APACHEⅡ評分（19.38±4.16）分；SOFA評分（7.75±3.94）分；合并肝臟疾病1例，高血壓9例，糖尿病6例，心功能不全6例，腎功能不全2例，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）5例。白虎湯組20例，男性12例，女性8例；平均年齡（76.37±13.65）歲；肺部感染11例，膽系感染2例，泌尿系感染5例，皮膚軟組織感染0例，其他包括導(dǎo)管相關(guān)性血行感染2例；APACHEⅡ評分（21.76±3.57）分；SOFA評分（7.91±3.60）分；合并肝臟疾病1例、高血壓8例，糖尿病7例，心功能不全3例，腎功能不全4例，COPD 6例。兩組患者在年齡、性別、合并疾病，入院時APACHEⅡ、SOFA評分方面，感染部位等基礎(chǔ)情況見表1，各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3治療方法兩組患者均無差別接受液體復(fù)蘇、抗生素治療、器官功能維護(hù)、營養(yǎng)支持以及必要的生命體征及血流動力學(xué)監(jiān)測。白虎湯組在入組24 h內(nèi)予白虎湯口服或胃注。白虎湯方藥：石膏150 g，知母18 g，粳米9 g，炙甘草6 g。水煎去渣，濃縮至100 mL，每日1劑，上下午2次各服50 mL，療程3 d。常規(guī)治療組予等量滅菌注射用水服用口服或胃注。

1.4觀察指標(biāo)入住EICU后每日評估SOFA評分［4］，留取血液標(biāo)本，監(jiān)測血白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。在入EICU第1日、第3日應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），流式細(xì)胞儀檢測CD4+單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）表達(dá)率。記錄入住ICU時間及28 d病死率。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α水平及HLADR表達(dá)水平比較見表1。常規(guī)組及白虎湯組治療后IL-6、IL-10，TNF-α水平均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），HLA-DR表達(dá)水平升高（P＜0.05或P＜0.01），且白虎湯組改善優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。

表1　兩組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α、HLA-DR比較（±s）

表1　兩組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α、HLA-DR比較（±s）

與本組治療前比較，*　P＜0.05，**　P＜0.01；與常規(guī)組治療后比較，△　P＜0.05，△△　P＜0.01。下同。

組別　時間IL-6（ng/L）IL-10（ng/L）TNF-α（ng/L）HLA-DR（%）白虎湯組治療前（n=20）治療后常規(guī)組　治療前32.54±7.39　 33.89±8.67 44.15±17.29　 29.15±5.81 17.15±4.57**△△　21.27±6.91*△　33.88±11.27*△　53.44±10.58**△　31.54±8.15　 34.15±7.18 43.57±16.74　 30.59±5.76 （n=20）　治療后24.78±6.44*　 28.45±9.15*　37.46±13.83*　41.28±8.26*

2.2兩組治療前后WBC、CRP水平比較見表2，圖1，2。常規(guī)組及白虎湯組治療后WBC、CRP均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），且白虎湯組改善優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。

表2　兩組治療前后WBC、CRP水平比較（±s）

表2　兩組治療前后WBC、CRP水平比較（±s）

組　別　時間　WBC（×109　/L）　CRP（mg/L）白虎湯組　入院時13.17±6.17　 153.81±7.19 （n=20）1 d　 11.75±4.47*△　137.12±18.21 2 d　 8.47±4.87*△　80.29±28.36*△　3 d　 8.13±3.59*　 45.68±17.84**△△　常規(guī)組　入院時12.38±5.47　 154.81±5.19 （n=20）1 d　 14.57±14.57?。?60 2 d　 11.81±5.35*　 137.25±22.75*　 3 d　 9.84±4.32*　 103.96±18.61*

2.3兩組治療前后SOFA評分比較見表3。結(jié)果示，白虎湯組治療后SOFA評分優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05或P＜0.01）。

圖1　兩組治療前后WBC變化情況比較

圖2　兩組治療前后CRP變化情況比較

表3　兩組治療前后SOFA評分比較（分，±s）

表3　兩組治療前后SOFA評分比較（分，±s）

組別　2 d　3 d白虎湯組　3.4±2.7*△　2.5±1.9**△△　常規(guī)組　6.3±3.5　 5.1±2.8*　 n 20 20入院時1 d 7.91±3.60　 7.8±4.9 7.75±3.94　 8.1±4.2

3　討　論

近年來，膿毒癥發(fā)病率逐漸升高，已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)病房最常見死亡原因之一，同時也成為研究熱點。針對膿毒癥、膿毒癥休克治療的共識、指南不斷推出并更新?？股厥褂貌呗浴⒁后w復(fù)蘇、營養(yǎng)支持、器官功能維護(hù)等治療措施的實施，已取得較好的療效，但目前膿毒癥病死率仍很高。SIRS及CARS是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)之一［5］。當(dāng)機(jī)體發(fā)生膿毒癥時，病原微生物及其釋放的內(nèi)毒素可激活炎癥因子，促發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，通過“瀑布樣”放大效應(yīng)，導(dǎo)致大量如IL-1、TL-6、TNF-α等促炎癥介質(zhì)釋放入血，引起SIRS，造成全身多臟器功能、結(jié)構(gòu)損傷。隨著炎癥介質(zhì)持續(xù)大量的釋放，機(jī)體出于保護(hù)性防御反應(yīng)，代償性的合成和分泌如IL-10等一系列抗炎癥介質(zhì)，一方面以減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)［6］，但同時也成為加重繼發(fā)器官功能損傷的基礎(chǔ)［7］。這些過度釋放的抑炎因子，使機(jī)體處于“免疫麻痹狀態(tài)”，對病原體清除能力下降，造成感染惡化或出現(xiàn)二重感染［8-9］。由此可見，早期抑制過度炎癥反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)形成，是防止膿毒癥惡化、阻止多臟器功能衰竭發(fā)生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、加速病原體清除的關(guān)鍵措施。

在膿毒癥過程中，糖皮質(zhì)激素可以減輕全身炎癥反應(yīng)，但多項大規(guī)模臨床研究均得出陰性結(jié)論，在這些研究中激素不能改善病死率，甚至導(dǎo)致病程延長，增加了真菌感染風(fēng)險［10-12］。這使得激素在膿毒癥患者中的適用爭議頗大。而近期有薈萃分析提出，小劑量激素減輕病情嚴(yán)重者的炎性反應(yīng)，繼而降低病死率；但對病情輕者，激素的抗炎效應(yīng)以及免疫抑制效應(yīng)可能損害宿主的防御反應(yīng)，并進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后惡化。由此可見，激素對膿毒癥預(yù)后的影響，具有一定的病例選擇性［13］。而這種選擇性體現(xiàn)在患者病程中的免疫狀態(tài)。因此，評估患者免疫狀態(tài)，是免疫調(diào)節(jié)治療的關(guān)鍵。但是由于嚴(yán)重膿毒癥患者免疫狀態(tài)受年齡、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、病原體的種類、感染部位及遺傳背景等多種因素影響，其復(fù)雜性導(dǎo)致實時評估免疫狀態(tài)困難重重。

中醫(yī)非常重視人體內(nèi)的陰陽動態(tài)平衡，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中就有論述，如“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”。其正氣、邪氣和陰陽平衡理論包括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能調(diào)節(jié)、促炎與抑炎的平衡?，F(xiàn)在中醫(yī)研究根據(jù)證候不同，將膿毒癥分為毒熱內(nèi)盛、瘀毒內(nèi)阻、氣陰耗竭及陽氣暴脫證4個基本證型。其中毒熱內(nèi)盛證型因外感或內(nèi)生的熱毒之邪侵襲，導(dǎo)致機(jī)體氣血失調(diào)，臟腑功能紊亂，正不敵邪，邪氣盛則實［14］，臨床證候表現(xiàn)為高熱、脈數(shù)，整體表現(xiàn)為免疫功能亢進(jìn)狀態(tài)。有研究表明，毒熱內(nèi)盛證患者血清IL-10、TNF-α水平升高明顯，IL-10/TNF-α與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)［15］，提示毒熱內(nèi)盛證患者全身炎癥反應(yīng)劇烈，同時繼發(fā)性導(dǎo)致抗炎介質(zhì)大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能紊亂。

因此，本研究在膿毒癥患者中選取為毒熱內(nèi)盛證為研究對象。白虎湯主陽明氣分熱證，屬辛寒清氣法，清熱保津，方中石膏辛寒大清氣熱，其辛能解肌透邪，寒能制火清熱，火去則津存渴止。知母苦潤，苦能清熱，潤能滋燥。石膏、知母同用既為清熱保津法，配甘草粳米生津養(yǎng)胃，共奏退熱存津，除煩止渴之功效。清代名醫(yī)吳鞠通在《溫病條辨》中繼承并靈活應(yīng)用白虎湯在溫病中，凡具陽明氣分熱盛而見舌黃或老黃，甚者黑有芒刺，渴甚，大汗，面赤，身熱，或語聲重濁，或汗出而喘，大便閉，小便澀等里實熱證者，均以白虎湯主之。

本研究通過中醫(yī)辨證，對膿毒癥患者免疫狀態(tài)進(jìn)行評估，篩選出符合熱毒內(nèi)盛證型的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用白虎湯。與對照組相比，白虎湯能明顯降低膿毒癥患者促炎因子IL-6、TNF-α水平，減輕全身炎癥反應(yīng)，使白細(xì)胞、CRP水平下降幅度更大，速度更快。通過比較兩組患者SOFA評分，白虎湯組器官功能損傷程度更低，器官功能恢復(fù)更快，提示白虎湯對膿毒癥患者器官功能有保護(hù)作用，這可能與其降低炎癥因子水平，減輕全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。同時本研究發(fā)現(xiàn)，白虎湯組抑炎因子IL-10水平更低，并且HLA-DR水平升高更快。這意味著白虎湯降低了患者出現(xiàn)“免疫麻痹”風(fēng)險，增強(qiáng)宿主免疫力，進(jìn)而更有效地清除原發(fā)性感染，防止繼發(fā)性感染，并有可能改善臨床結(jié)局［16］。

本研究證實白虎湯對膿毒癥（熱毒內(nèi)盛證）患者具有免疫調(diào)理、器官功能作用，但因病例數(shù)限制，尚不能觀察其對病死率影響。其對于白虎湯免疫調(diào)理作用的分子生物學(xué)機(jī)制尚有待于進(jìn)一步的研究。

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·思路與方法·

The Effects of Baihu Decoction on Immune Function in Patients with Sepsis

HU Xingxing，Liu Jiangyun，Liu Keqin，et al.
The Affiliated Hospital of integrated traditional Chinese and Western medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210028，China.

【Abstract】Objective：To observe the immune function of the Baihu Decoction on the patients with sepsis by monitoring the immune index of inflammatory factors and anti inflammatory factors. Methods：40 cases were randomly divided into the conventional treatment group and Baihu Decoction group；the two groups were treated with no difference. Within 24 hours of admission，Baihu Decoction group were given the Baihu soup，while the conventional group were given the same amount of normal saline oral or gastric infusion. IL-6，IL-10，TNF-α，HLA-DR，WBC，CRP and SOFA scores of two groups of patients were detected and recorded at admission and three days after treatment. Results：After treatment，IL-6，IL-10 and TNF-α in the conventional group and the Baihu Decoction group decreased（P＜0.05 or P＜0.01）. The expression level of HLA-DR increased（P＜0.05 or P＜0.01），and the improvement of the Baihu Decoction group was superior to that of the conventional group（P＜0.05）. After treatment，CRP and WBC of both group decreased（P＜0.05 or P＜0.01），and Baihu Decoction group was better than the conventional group（P＜0.05）. After treatment，the SOFA score of the Baihu Decoction group was better than that of the conventional group（P＜0.05 or P＜0.01）. Conclusion：Baihu Decoction has immunomodulatory effect on organ function and sepsis syndrome in patients with toxic heat.

【Key words】Sepsis；Heat toxin syndrome；Baihu Decoction；Immune state

中圖分類號：R631

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-745X（2016）02-0251-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.020

*基金項目：中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院課題基金（JSBN1314）

通信作者△（電子郵箱：13951014020@163.com）

收稿日期（2015-10-22）