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    不同劑量維生素D加鈣防治圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的安全性研究*

    2016-07-01 09:17:59李鴻霞冷思宏張光輝朱翠鳳周見昕陳李桃葉悅坤雷莉
    中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2016年16期
    關(guān)鍵詞:圍絕經(jīng)期維生素D鈣劑

    李鴻霞冷思宏張光輝朱翠鳳周見昕陳李桃葉悅坤雷莉

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    不同劑量維生素D加鈣防治圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的安全性研究*

    李鴻霞①冷思宏②張光輝②朱翠鳳②周見昕②陳李桃②葉悅坤②雷莉②

    【摘要】目的:觀察不同劑量維生素D加鈣防治圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性。方法:選取2015年1月-2016年3月經(jīng)骨密度(BMD)測量診斷為骨量減少或骨質(zhì)疏松的圍絕經(jīng)期婦女91例為觀察對象,隨機(jī)分為3組,低劑量組30例給予維生素D 250國際單位+元素鈣1200 mg,中劑量組31例給予維生素D 450國際單位+元素鈣1281 mg,高劑量組30例給予和維生素D 850國際單位+元素鈣1443 mg,均每天口服,連續(xù)6個(gè)月。觀察患者干預(yù)前后臨床疼痛癥狀改善情況,并測定用藥前后骨密度,骨代謝生化指標(biāo)。結(jié)果:治療6個(gè)月后,高劑量組的總有效率高于低劑量組,中、高劑量組的BMD值分別較治療前增加,骨堿性磷酸酶(B-ALP)較治療前明顯下降,而25-羥基維生素D較治療前明顯上升,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:中、高劑量組的維生素D加鈣對于防治圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥臨床療效好,安全性高,能夠改善骨痛癥狀,增加骨密度和體內(nèi)維生素D水平,對臨床用藥具有指導(dǎo)意義。

    【關(guān)鍵詞】維生素D; 圍絕經(jīng)期; 骨質(zhì)疏松癥; 鈣劑; 安全有效攝入量

    ①廣東省深圳市光明新區(qū)中心醫(yī)院 廣東 深圳 518107

    ②廣東省深圳市恒生醫(yī)院

    Medical Innovation of China,2016,13(16):017-020

    First-author's address:Guangming New District Central Hospital,Shenzhen 518107,China

    圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,是指圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女卵巢功能的衰退,雌激素水平下降,骨量從逐漸丟失到大量丟失,隨著骨量的丟失,骨微結(jié)構(gòu)破壞,骨強(qiáng)度降低,骨脆性和骨折危險(xiǎn)度增加為其特征[1-2]。對于絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防,目前主張多種措施并舉,其中第1步就是要保證足夠的營養(yǎng),尤其要保證鈣劑和維生素D的攝入[3-4]。本研究擬觀察不同劑量維生素D加鈣劑干預(yù)圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的藥效學(xué)及安全性,得出一個(gè)比較合適的用藥劑量,為圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床防治提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取2015年1月-2016年3月在深圳恒生醫(yī)院更年期門診經(jīng)骨密度(BMD)測量診斷為骨量減少或骨質(zhì)疏松的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期婦女91例為觀察對象,年齡45~70歲,伴有腰背或腰膝疼痛,不耐久立和勞作,或全身骨骼疼痛,伴酸軟、乏力等臨床表現(xiàn)。隨機(jī)分為低劑量組30例,中劑量組31例,高劑量組30例,三組患者均由專人進(jìn)行病史詢問、身體檢查和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。剔除條件:(1)近3月內(nèi)服用過可能影響骨代謝的藥物,或長期服用其他有關(guān)治療藥物,不能立即停用者;(2)合并有心血管、肝腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病及精神病患者;(3)未能按規(guī)定服藥或?qū)Χ喾N藥物過敏,或資料不全難以對療效,或安全性進(jìn)行判定者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),觀察對象均自愿參加,并簽署知情同意書,觀察期間膳食結(jié)構(gòu)與生活方式不變。本研究為隨機(jī)、開放、平行對照的臨床試驗(yàn),期限6個(gè)月。治療前為觀察開始時(shí),治療后為服藥3個(gè)月后,6個(gè)月后觀察結(jié)束時(shí)。三組婦女的年齡、身高、體重等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.21~1.07,P>0.05),見表1。

    表1 三組患者的一般資料比較(±s)

    表1 三組患者的一般資料比較(±s)

    組別  年齡(歲)身高(cm)體重(kg)體重指數(shù)(kg/m2)低劑量組(n=30)61.36±5.29 156.68±12.63 53.26±9.61 22.59±6.65中劑量組(n=31)59.58±7.35 155.49±14.72 55.13±8.32 20.83±7.29高劑量組(n=30)60.43±8.21 157.37±13.43 54.46±7.45 21.74±4.18

    1.2方法 惠氏制藥有限公司生產(chǎn)的鈣爾奇D和善存片每片分別含有元素鈣600 mg+維生素D 125國際單位,元素鈣162 mg+維生素D 400國際單位。低劑量組口服維生素D 250國際單位+鈣劑1200 mg/d (2片/d鈣爾奇D);中劑量組口服維生素D 450國際單位+鈣劑1281 mg/d(每天2片鈣爾奇D+0.5片善存片);高劑量組口服維生素D 850國際單位+鈣劑1443 mg/d(每天2片鈣爾奇D+1.5片善存片),三組患者均連續(xù)服用6個(gè)月。

    1.3測定指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

    1.3.1骨痛改善評估 臨床主要的癥狀觀察參照中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn),分別于治療前、治療后第3、6個(gè)月記錄如下指標(biāo):顯效:胸腰背疼痛基本消失,功能活動(dòng)正常;有效:胸腰背疼痛減輕,功能活動(dòng)基本正常;無效:胸腰背疼痛未見減輕,功能活動(dòng)未見改善。總有效=顯效+有效。

    1.3.2骨密度(BMD)測定 治療前,治療后第3、6個(gè)月采用雙能X線BMD測量儀(法國MEDILINK公司的產(chǎn)品OSTEOCORE)檢測三組婦女腰椎第1~4節(jié)(L1~4)、和左股骨近端(全髖、股骨頸)骨密度,每天測量前用體模進(jìn)行校準(zhǔn),全部測量均由同1臺(tái)儀器、同1名操作人員進(jìn)行。診斷標(biāo)準(zhǔn):所測值比同性別年輕人平均骨量低2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上為骨質(zhì)疏松癥,低1~2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者為骨量減少[5]。

    1.3.3骨代謝生化指標(biāo)檢測 分別于治療前、治療后第3、6個(gè)月清晨空腹采集靜脈血采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測以下指標(biāo):Ca(鈣)、P(磷)、血清骨形成指標(biāo):骨堿性磷酸酶(B-ALP)、骨吸收指標(biāo):25-羥基維生素D水平[6]。

    1.4安全性評價(jià) 各組患者在用藥期間,檢查受試者的心率、血壓等生命體征,觀察研究期間有無骨折發(fā)生,并觀察受試者有無腹脹、嘔吐、厭食、便秘等胃腸道不適癥狀發(fā)生。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用(±s)表示,比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1各組患者治療后疼痛改善情況比較 治療后6個(gè)月,低劑量組,中劑量組,高劑量的總有效率分別是60.0%(18/30)、80.6%(25/31)和86.6% (26/30),高劑量組總有效率明顯優(yōu)于低劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字2=5.45,P<0.05)。但高劑量組與中劑量組兩組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    2.2各組患者治療前后各部位的BMD變化比較 干預(yù)3個(gè)月后,低劑量組、中劑量組和高劑量組的腰椎、左股骨BMD較干預(yù)前均有所增長,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物干預(yù)6個(gè)月后,低劑量組、中劑量組和高劑量組的腰椎、左股骨MBD均有所增加,但僅中劑量組和高劑量組與干預(yù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    表2 三組患者骨痛療效情況比較 例(%)

    表3 三組患者治療前后的BMD變化(±s) g/cm2

    表3 三組患者治療前后的BMD變化(±s) g/cm2

    *與治療前BMD值比較,P<0.05

    組別  時(shí)間  腰椎1~4  左股骨低劑量組(n=30)治療前 0.706±0.067  0.667±0.064 3個(gè)月 0.766±0.105  0.732±0.106 6個(gè)月 0.731±0.113  0.696±0.124中劑量組(n=31)治療前 0.707±0.078  0.669±0.065 3個(gè)月 0.745±0.109  0.711±0.115 6個(gè)月 0.816±0.104* 0.788±0.116*高劑量組(n=30)治療前 0.704±0.075  0.665±0.063 3個(gè)月 0.759±0.114  0.723±0.117 6個(gè)月 0.837±0.112* 0.801±0.121*

    表4  三組患者治療前后生化指標(biāo)變化比較(±s)

    表4  三組患者治療前后生化指標(biāo)變化比較(±s)

    *與治療前比較,P<0.05

    組別  時(shí)間 Ca(mmol/L) P(mmol/L) B-ALP(μg/L) 25-羥基維生素D(nmol/L)低劑量組(n=30)治療前 2.23±0.11 1.19±0.18 24.14±5.25 41.90±7.50 3個(gè)月 2.24±0.13 1.25±0.19 23.18±4.63 43.70±6.40 6個(gè)月 2.21±0.17 1.13±0.14 22.11±6.11 44.80±8.30中劑量組(n=31)治療前 2.24±0.16 1.17±0.13 23.87±2.85 42.30±6.20 3個(gè)月 2.25±0.15 1.22±0.12 21.39±6.34 46.20±4.80 6個(gè)月 2.20±0.13 1.14±0.17 20.11±4.66* 49.10±7.70*高劑量組(n=30)治療前 2.26±0.16 1.21±0.13 24.96±5.18 41.60±8.50 3個(gè)月 2.28±0.14 1.26±0.17 22.13±3.92 45.50±8.90 6個(gè)月 2.19±0.18 1.18±0.11 19.21±5.74* 49.50±5.60*

    2.3各組患者治療前、后骨代謝指標(biāo)變化 藥物干預(yù)3、6個(gè)月后,低劑量組、中劑量組和高劑量組的血清Ca、P與干預(yù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療3個(gè)月后,三組血清B-ALP有減少趨勢,血清25(OH)D有增加趨勢,但與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后,三組的血清B-ALP顯著降低,血清25(OH)D顯著提高,與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

    2.4各組的不良反應(yīng)情況 在不同劑量維生素D加鈣干預(yù)6個(gè)月的過程中,低劑量組1例、中劑量組2例、高劑量組1例曾在服藥后產(chǎn)生胃脹現(xiàn)象,其中3例在建議其咀嚼后吞服或隨餐服用后不適癥狀消失;另外1例因反復(fù)出現(xiàn)胃脹現(xiàn)象而自行服用多潘立酮等藥后緩解,并能堅(jiān)持服藥,目前其胃部不適反應(yīng)已完全緩解,未對干預(yù)過程造成影響。本次干預(yù)試驗(yàn)中,未出現(xiàn)補(bǔ)鈣時(shí)最常見的副作用便秘,也未見其他不良反應(yīng),表明安全性好。

    3 討論

    圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松癥為多因素性疾病,遺傳、種族、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等均與發(fā)病有關(guān),但絕經(jīng)后雌激素降低則是發(fā)病的最重要原因[7]。維生素D參與骨代謝,其進(jìn)入人體內(nèi)后需2次羥化為1,25-(OH)2D3才有生物活性,第1次羥化在肝臟,第2次羥化在腎臟[8]。1,25-(OH)2D3參與小腸鈣吸收,雌激素刺激1,25-(OH)2D3的合成,雌激素缺乏被認(rèn)為是1,25-(OH)2D3合成減少的信號。進(jìn)入更年期后,肝、腎功能減退,2次羥化難以完成,而且體內(nèi)雌激素水平下降,血清1,25-(OH)2D3降低,腸道鈣吸收減少,發(fā)生骨丟失。1,25-(OH)2D3在腸道CaBp-D9k合成過程中起著重要作用,文獻(xiàn)[9]報(bào)道CaBp-D9k是一種腸道黏膜中受活性維生素D調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì),是鈣吸收的載體,主要集中于杯狀細(xì)胞與小腸刷狀緣的吸收細(xì)胞上,與腸道中的鈣有高度親合力,在小腸鈣的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),給維生素D缺乏的大鼠和小雞注射1,25-(OH)2D3后,可引起小腸黏膜中CaBp-D9k mRNA的快速合成和翻譯,延長mRNA半衰期,促進(jìn)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子合成增加其表達(dá),從而增加了CaBp-D9k含量,促進(jìn)腸鈣的吸收。刺激骨膠原和骨基質(zhì)蛋白合成,有利于血鈣在骨骼中的沉積,加速骨形成,減少骨吸收,從而促進(jìn)骨礦化,達(dá)到預(yù)防、治療骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的作用[9-10]。

    疼痛是骨質(zhì)疏松癥最常見、最主要的癥狀,其原因主要是由于骨轉(zhuǎn)換過快、骨吸收增加。在吸收過程中,骨小梁的破壞、消失,骨膜下皮質(zhì)骨的破壞均會(huì)引起全身骨痛,以腰背痛最為多見。另一個(gè)引起疼痛的重要原因是骨折,即在受外力壓迫或非外傷性脊椎椎體壓縮性骨折、楔形改變而引起的腰背痛[11-12]。在骨質(zhì)疏松癥患者中,常存在維生素D和鈣缺乏現(xiàn)象,維生素D缺乏可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,增加跌倒及骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此,為了保持更低的轉(zhuǎn)換率和更高的骨量,必須保持維生素D和鈣的合適的攝入量。

    本干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),各組干預(yù)前腰背疼痛癥狀嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)用藥后6個(gè)月復(fù)查,高劑量組患者的疼痛緩解有效率明顯優(yōu)于低劑量組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B-ALP是成骨細(xì)胞的一種外酶,主要集中在骨化部位,是骨形成的特異性指標(biāo)。研究結(jié)果顯示,中劑量組和高劑量組患者的B-ALP在3、6個(gè)月后持續(xù)下降,而代表骨量的BMD明顯上升,骨吸收指標(biāo)血清25-羥維生素D濃度明顯提高,與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示鈣和維生素D可降低破骨細(xì)胞活性,增強(qiáng)造成骨吸收、骨形成的高轉(zhuǎn)換狀態(tài),增加骨鈣沉著,減少骨量丟失,恢復(fù)骨骼密度,研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)[13]一致。

    對于骨質(zhì)疏松癥的患者,盡管最佳的血清25-羥維生素D濃度還不是很清楚,但是每天800國際單位維生素D的補(bǔ)充卻可以使血清25-羥維生素D濃度>50 nmol/L,而高濃度的血清25-羥維生素D水平對于骨骼健康,尤其是對高風(fēng)險(xiǎn)的老年人是相當(dāng)重要的[14]。對于骨質(zhì)疏松癥患者,中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦攝入鈣1200~1500 mg/d,維生素D 800國際單位/d,本研究結(jié)果也可以看出,這個(gè)攝入量是有效安全的[15]。

    綜上所述,補(bǔ)充合適的鈣和維生素D是防治骨質(zhì)疏松癥最基本的方法之一,對改善骨量、緩解骨痛、降低骨代謝及維持BMD均有顯著療效,副反應(yīng)發(fā)生率低且程度輕,患者耐受性好,值得臨床推廣。

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    Clinical Efficacy and Safety of Different Doses of Vitamin D with Calcium Used in Treatment of Female Perimenopausal Osteoporosis

    LI Hong-xia,LENG Si-hong,ZHANG Guang-hui,et al

    【Key words】Vitamin D; Perimenopause; Osteoporosis; Calcium; Safe and effective intake

    【Abstract】Objective:To compare the clinical efficacy and safety of different doses of vitamin D with calcium used in treatment of female perimenopausal osteoporosis.Method:91 perimenopausal women who were diagnosed as osteopenia or osteoporosis by bone mineral density(BMD) test were selected from January 2015 to March 2016,they were randomly divided into 3 groups, low dose group of 30 cases were given vitamin D 250 IU+calcium 1200 mg,medium dose group of 31 cases were given vitamin D 450 IU+calcium 1281 mg, high dose group of 30 cases were given vitamin D 850 IU+calcium 1443 mg,they were orally taken respectively daily for 6 months.The pain changes,BMD and bone biochemical determinations before and after each intervention were observed and measured.Result:After 6 months treatment,the total efficiency in high dose group was higher than that in the low dose group,BMD and the level of 25(OH)D in high and medium dose group were increased compared with before treatment,whereas the level of B-ALP decrease significantly,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion:Vitamin D supplementation with calcium in medium dose group and high dose group have better efficacy and high safety in treatment of female perimenopausal osteoporosis, which can improve the bone symptoms,increase the BMD and the level of vitamin D in the body,it gives a guidance for clinical treatment.

    doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.005

    *基金項(xiàng)目:廣東省深圳市寶安區(qū)2015年科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015342)

    通信作者:李鴻霞

    收稿日期:(2016-03-18) (本文編輯:周亞杰)

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